HER2阳性乳腺癌靶向治疗研究进展

1、HER2阳性乳腺癌靶向治疗研究进展乳腺癌是女性最常见的肿瘤相矢性死亡原因之一，全世界每年约有135万妇女发生乳腺癌，约33万妇女死于乳腺癌1，近年来我国城市乳腺癌的发病率与死亡率上升明 显。约20%-25% epidermal growth factor receptor 2，HER2 )阳性。HER2+ 乳 腺癌患者预后差，术后复发风险高、生存期短23 OHER2是表皮 生长因子受体家族(EGFR/HER1，HER2，HER3，HER4)中 4成员之一，具有酪氨酸激酶活性，通过激活下游PI3K/Akt和的乳腺癌患者人表皮生长因子受体2(HumanRas/Raf/Mek/MAPK信号通路，参与

2、细胞的生长、活化和增殖过 程。针对乳腺癌以HER2为靶点的分子靶向治疗是近 年来出现的 有效的治疗途径，本文予以综述如下。1单克隆抗体 1-1曲妥珠单抗曲妥珠单克隆抗体(Trastuzumab)是人源化的重组抗HER-2单克隆抗体，95%来自人和5%来自鼠的IgG抗体。曲妥珠单 克隆抗体能够选择性作用于HER2的细胞外受体，通过降低细胞 膜HER-2蛋白浓度、阻断HER-2介导的信号 转导通路、加速HER-2受体蛋白降解、参与抗血管生成作用 而导致细胞生长受抑 制和诱导细胞凋亡，以及通过ADCC诱导机体杀死肿瘤细胞。曲妥珠单克隆抗体是作为针对HEFr2靶点设计的首个分子靶向药 物，明显提高了

3、HEFr2阳性乳腺癌的治疗效果，乳腺癌分子靶向 治疗的新时代由此展幵。目前曲妥珠单抗已被美国食品药品监督管 理局(Food and Drug Administration，FDA )批准用于 HER-2 阳性乳腺癌的辅助治 疗以及晚期解救治疗4。对于HER2阳性的晚期乳腺癌患者，曲妥珠单抗从单 药治疗到联合化疗均显示良好疗效。单一药物曲妥珠单抗对HEFr2过度表 达的晚期转移性乳腺癌安全有效，其作为一线药物的有效率为26% > HER-2 (3+)患者有效率为35%4;作为二、三线药物总有效率为15%，其中HER2 ( 3+)患者有效率为18%，且曲妥珠单抗能显著改善生活质量5。曲妥 珠

4、单抗联合应用化疗药物治疗HEFr2过度表达的乳腺癌也 可明显 提高疗效，体外实验显示曲妥珠单抗与多种化疗药有相加或协同作 用。曲妥珠单抗与长春瑞滨、吉西他滨、卡培他滨、脂质体阿霉素联用的有效率为24%86%6。紫杉类中加入曲妥珠单抗能够显著提高晚期乳腺癌患者的有效率和生存期 7，相矢实验证实联合治疗与单药化疗相比，有效率明显提高， 更为重要的是患者的总生存期得以延长。临床常将曲妥珠单抗与 种化疗药联用，有矢两种化疗药联合曲妥珠单抗的疗效的实验表明 含曲妥珠单抗的三药联合较两药联合方案略有优势 。对于激素 受体阳性的患者，也可以采用曲妥珠单抗联合内分泌药物治疗策略四项曲妥珠单抗术后辅助治疗 HE

5、R2+早期乳腺癌的大型临床研究结果显示：曲妥珠单抗使患者的复发风险和死亡风险显 著降低。HERA研究中结果显示：1年治疗组的疾病复发风险降 低36%，死亡风险降低34%7。亚组分析显示无论腋淋巴结是 否转移、激素受体情况以及肿瘤大小，各亚组的复发风险均同等程度降低，4年的更新随访结果显示1年的曲妥珠单抗辅助治疗极大的改善了 HER2阳性乳腺癌患者的预后，部分对照组患者交叉接受了曲妥珠单抗治疗的预后也得到了提高8-9。B-31和N-9831研究比较了多柔比星+环磷酰胺(AC方案)化疗后再接受紫杉醇化疗，加或不加曲妥珠单抗治疗1年的疗 效。这两项研究的共同分析结果显示，3年复发风险下降52%，死亡

6、风险下降33%10 O曲妥珠单抗与紫杉醇同时应用较序贯应用的复发风险还能降低23%。因此，建议曲妥珠单抗与紫杉醇同时使用11。BCIRG906研究将患者分为两个试验组，一组为AC-TH方案治疗，另一组为TCH方案化疗，曲妥珠单抗使用1年。对照组 用不含曲妥珠单抗的AC-T方案化疗。随访 结果显示结果：两个试 验组的5年DFS率分别为84%和81%，均显著高于对照组(75%) ;5年OS率分别为92%和91% 均显著高于对照组(87%)。两试验组之间DFS和OS无显著 差异。不含蔥环类的TCH方案的心脏安全性优于AC-TH方案12。新辅助治疗达到病理学完全缓解(Pathologic Comple

7、teResponse pCR)与单纯化疗相比，曲妥珠单抗联合化疗新辅助治疗HER2+乳腺癌能显著提高pCR。相矢实验表明T-FEC方案化疗或 化疗联合曲妥珠单抗治疗，结果显示曲妥珠单抗 组的pCR( 60% vs 26% )和 3 年 DFS 率(100% VS 85.3%)显著提高13。NOAH研究所示235例局部晚期乳腺癌和炎 性乳癌患者采用曲妥珠 单抗联合化疗或单纯化疗，主要研究终点是无事件生存期(event- free survival，EFS)。研究结果 显示在化疗基础上加用曲妥珠单抗能显著提高PCR(385% vs19.5%)和 3 年 EFS 率(71%vs56%) 14。Met

8、a 分析的 结果也显示在HER2阳性乳腺癌的新辅助化疗中，联合曲妥珠单抗的化疗方案明显优于单纯化疗方案19。12帕妥珠单抗帕妥珠单抗是一种新的HER2重组单克隆抗体，可与HER2ECD亚结构域的二聚化臂结合，阻止HER2与Her家 族其他成员形成异二聚体，阻止之后的信号转导通路。其既对HER-2高表达的乳腺癌有效，也对HER2低表达的乳腺癌有效。I/II期临床试验显示曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗，具有明显的协同 效应，两药联用可进一步改善晚期乳腺癌疗效。相尖研究报告指出联合帕妥珠单克隆抗体可以增加曲妥珠单克隆抗体的疗效，这项临床研究纳入曲妥珠单克隆抗体联合常规化 疗失败、HER-2阳性的转移性乳腺

9、癌患者，采用帕妥珠单克隆抗 体和曲妥珠单克隆抗体联合治疗，客观反应率为24.2%，临床反应率为50%，不良反应轻到中度，患者可以耐受。II期随机、双 盲多中心临床研究CLEOPATRA表明，HER2阳性转移性乳腺癌15-16。患者不良反应两组未见明显 差异，帕妥珠单抗未增加曲妥珠单抗心 脏毒性反应2.1拉帕替尼拉帕替尼是同时抑制HER2和HER1的小分子酪氨酸 激酶抑制剂，作用于HER2受体的细胞内ATP结合位点。临床前实验显示其与曲妥珠单抗具有协同抑制HER2+乳腺癌细胞生长的作用。2007年美国FDA批准拉帕替尼市，用于治疗HEFr2阳性的晚期乳腺癌，是继曲妥珠单克隆抗体后第二个乳腺癌分子

10、靶 向治疗药物。EGF100151临床研究结果表明，拉帕替尼联合卡培他 滨治疗含有曲妥珠单克隆抗体联合治疗失败的乳腺癌患者优于单用卡培他滨，联合组无进展生存和总生存期均明显延长，脑转移发生率明显降低。显示拉帕替尼是对HER-2+ 乳腺癌治疗有效的靶向药物，并且为乳腺癌脑转移患者提供了新的治 疗途径。拉帕替尼联合卡培他滨与单药卡培他滨比较的山期临床 研究证实17，对于HER2+、既往曾接受过蔥 环类药物、紫杉 类药物和曲妥珠单抗治疗的晚期乳腺癌患 者，拉帕替尼联合卡培他 滨与单药卡培他滨比较，明显延长 无进展生存期。在ASCO2012年会的乳腺癌口头报告专场中示，对于HER2+转移性乳腺癌患者，

11、在紫杉类为基础的一线治疗 中添加曲妥珠单抗相比于拉帕替尼，可明显延长PFS O两组的人群基本特征进行了平衡。每组约40%的女性 在初始诊断时就为转移八生乳腺癌，在辅助或新辅助治疗中，18%接受了曲妥珠单抗治疗,约20%接受了紫杉类治疗。46%的女性有肝转移。口服拉帕替尼 剂量是紫杉类治疗期间为1250mg/，随后是1500mg/天直到疾病 进展。曲妥珠单抗的剂量是紫杉类治疗期间2mg/kg （每周）或 6mg/kg （每三周），随后是6mg/kg （每三周）直到疾病进展。有一个潜在的随访偏倚，因为曲妥珠单抗组每三周就诊一次，而拉帕替尼组为4周一次。在意向性治疗分析中，拉帕替尼和曲妥珠单抗组的中

12、位PFS分别为88和114个月（HRT33;95%CI : 1.06-1,67;p=0,01 ）。对于HER2+乳腺癌，这种差异更为明显，拉帕替尼和曲妥珠单抗组的中位PFS分别为9.0和13.7个月(HR=1.48;95%CI : 1J5-1.92;p=0.003 )。总体生存期无明显 差异。拉帕替尼组出线更多的不良反应事件，17.8%的女性 因为毒性终止治疗，曲妥珠单抗组为10.6%。服用拉帕替尼 更常见腹泻、皮疹和厌食也有研究发现，对于曲妥珠单克隆抗体治疗失败的晚期乳腺癌患者，继续曲妥珠单克隆抗体联合拉帕替尼治疗，与单用拉帕替 尼比较，能明显延长患者的无进展生存期18。因此在NCCN 指南

13、推荐中，对于曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性晚期乳癌， 推荐可选择的方案是继续曲妥珠单抗，联合其他化疗药物，或拉帕 替尼联合卡培他滨，也可以选择 双靶向药物曲妥珠单抗和拉帕替尼 的联合使用。3抗体-药物共轨物Trastuzumab emtansine ( T-DM1 )为新型抗体、药物共觇物，由直接作用于HER2的抗体曲妥珠单抗与抗有丝分裂 药物 maytansine的衍生物emtansine ( DM1 )通过硫醸以共 价键结 合而成。II期临床研究显示：本品用于经曲妥珠单抗 治疗无效的 转移性乳腺癌(mBC)患者的应答率达25%35%。T-DM1可 使HER2-HER3复合物裂解，从而抑制

14、磷脂 酰肌醇45二磷酸& 激酶(PI3K)信号通路，并阻止HER2的胞外域脱落，进而阻止截 短型HER2 ( p95) -HER2的形 成，激活ADCC作用。体外研 究显示，与曲妥珠单抗相比，T-DM1对HER2阳性、曲妥珠单抗 敏感的乳腺癌细胞株的抗肿瘤活T生更强，但对无HER2过度表达 的细胞株的抗增殖 作用下降，表明其可选择性靶向作用于HEFT?阳性细胞。T-DM1对耐曲妥珠单抗或拉帕替尼的HER2阳性乳腺 癌细胞株及其肿瘤移植动物模型也均有显著的抗肿瘤活性。在荷有中进HER2阳性、曲妥珠单抗敏感的乳腺癌细胞株KPL-4的小鼠 行的体内研究发现，T-DM1可使肿瘤完全消退，而曲妥

15、 珠单抗 仅能使肿瘤暂时消退，停止治疗后肿瘤即又生长。此外，T-DM1 还可使化疗药物阿霉素、紫杉醇和多西他赛的抗增殖作用增强；而 a，其与帕妥珠单抗或PI3K抑制剂GCD-0941联用时有协同增效最新完成的首个随机、开放III期临床试验（EMILIA研究）比较了 T-DM1与拉帕替尼联合卡培他滨联用治疗HERZ阳性转移 性乳腺癌（mBC ）的疗效。结果显示与拉帕替尼联合卡培他滨组相 比，T-DM1治疗组患者的PFS显著延 长（9.6VS6.4个 月)；HR=065; (95% Cl : 0.55 to 0.77;P<0.001 )，第二次中期 分析结果显示总生存期分别为30.9

16、月VS 25.1月；HR=068（95%Cl，0,55 - 0.85; P<0.001 ).T-DM1 组客观缓解率更高(43.6%VS 30.8%; P<0.001 ）;所 有次要研究指标均显示T-DM1组优于拉 帕替尼联合卡培他滨组，3级以上不良反应发生率拉帕替尼联合k培他滨组高 于DM1组57% VS41% ）。T-DM1的血小板减少 症的发生率和血清转氨酶水平增加较高，而腹泻，恶心，呕吐，掌 跖红肿的发生率拉帕替尼联合卡培他滨组更高。结果显示 DM1显著提高了 PFS和OS，并且毒性反应更小19-20。基 于该研究结果，2013年2月22日美国食品药品监督管

17、理局（FDA ）批准T-DM1作为HERZ阳丿性、晚期（转移）孚L癌患者4总结和展望综上所述，针对HER2新的靶向治疗药物越来越多地 进入临床中，在应用这些药物的同时也要看到这类药物价格 昂贵，严格 把握用药指征，合理选择用药时机和适当配合传统的手术及放化疗，才能达到个体化的最佳治疗效果。目前，仍有许多问题尚需 解决，如HER2靶向治疗与放疗、化疗及内分泌治疗的相矢性， 靶向药物的耐药性、心脏毒性等。随 着生物工程及基因技术的发展 未来将会促进新的抗HER2药 物的出现，将为孚腺癌的治疗提供 进一步的选择和前景。参考文献:1 Breast cancer in developing countr

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