乳腺癌预后分子标记物研究进展

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6、03212210修回日期:2004203209基金项目:国家科技攻关计划课题(2001BA703BO5作者单位:510060广州,中山大学附属肿瘤医院胸科乳腺癌预后分子标记物研究进展李宝江综述杨名添戎铁华审校摘要乳腺癌患者预后受诸多因素的影响。正确选择乳腺癌预后标记物对研究乳腺癌的生物学行为、指导系统综合治疗具有重要意义。现综述乳腺癌预后相关分子标记物的研究进展,评价其在乳腺癌治疗、预后等方面中的潜在应用。关键词乳腺肿瘤;肿瘤标记,生物学;预后中图分类号R737.9文献标识码A 文章编号100028225(20040620440205临床发现同一分期、同一病理类型、同一治疗方案的乳腺癌患者,其

7、预后有明显差异,具体表现在肿瘤的分子生物学特征不同。已证明沿用至今的乳腺癌TNM 分期在预后评价上有重要价值,同时也直接影响肿瘤治疗方案,但这些尚不能满足临床个体化治疗需要。因此寻找更准确的预后判断指标,对高危患者进行综合辅助治疗十分重要。现综述乳腺癌复发转移相关分子标记物的研究进展。1激素受体1.1雌激素受体和孕激素受体雌激素受体(ER 和孕激素受体(PR 可特异性地与雌孕激素及其类似物结合而发挥生物学作用。研究表明,ER 和PR 的表达情况与肿瘤患者预后明显相关,并且指导内分泌治疗。激素受体阳性的肿瘤分化较好,多呈整倍体,增生分数较低,且发生转移和复发的概率较低,对内分泌治疗敏感。乳腺癌E

8、R 阳性表达率为50%60%,PR 阳性表达率为40%50%。高分化与低分化乳腺癌ER 阳性率分别为96.6%和17.7%。有远处器官和腋淋巴结转移以及绝经前的乳腺癌其ER 阳性率较低。腋淋巴结有或无转移者ER 阳性占46.6%和66.7%(P <0.05。临床期乳腺癌淋巴结转移4枚者,其ER 和PR 阳性率低于期及期伴淋巴结转移<3枚者(P <0.01。研究表明ER 、PR 阳性者复发率低,生存率高,预后较好;阴性者则反之1。ER 与PR 是选择治疗方案的重要标志物。ER和PR 阳性者内分泌治疗敏感性高于阴性者,乳腺癌一线内分泌治疗ER (+PR (+的有效率可达60%,E

9、R (+PR (-或ER (-PR (+的有效率为20%30%;ER 和PR 阴性者,化疗敏感性高于阳性者,而一线内分泌治疗有效率仅5%左右。临床上内分泌治疗和化疗同时应用可提高有效率,但生存率和生存期并无提高。肿瘤发展较快的病例应选择化疗,不适合内分泌治疗。晚期乳腺癌患者且ER、PR均阳性者,内分泌治疗有效率为77%,而两者均阴性者有效率仅11%。Salami等2用三苯氧胺对ER(+MCF27和ER(-MDA2MB468乳腺癌细胞株进行诱导凋亡研究发现,前者较后者更敏感。Zellars等3对1271例乳腺癌术后未放疗患者的研究发现,ER阴性者局部复发率比ER阳性者高(两者累计率分别为16.4

10、%和12.0%,P<0.05,但PR与局部复发率无明显差异。对淋巴结阳性未做辅助内分泌治疗者的研究发现,ER阳性患者5年无病生存率比ER阴性者高20%;淋巴结阴性的患者,其ER阳性和阴性的无病生存率和总生存率无明显关系。1.2pS2pS2是Masialowski于1982年从激素依赖性乳腺癌MCF27细胞株中提取出来的雌激素诱导蛋白之一,其结构与胰岛素样生长因子(IGF相似,与细胞分化有关。pS2在乳腺癌中表达率约为43% 58%。pS2主要在分化好的肿瘤(组织学评分为、级中表达,与组织学类型、淋巴结状态和年龄无关,与ER、PR表达呈正相关;ER阳性者中59%、PR阳性者中60%pS2呈

11、阳性。pS2阳性者ER也呈高表达,且生存率高。pS2可作为独立预后指标并可指导内分泌治疗,但其价值不及ER、PR;如果pS2配合ER、PR判断乳腺癌预后并指导治疗,则准确性提高4。2型酪氨酸激酶受体2.1c2erbB22c2erbB22是表皮生长因子受体(EGFR家族成员之一,是细胞生长、分化和存活的重要调节因子,又称HER22或neu基因,具有酪氨酸激酶活性,可以促进细胞分裂和蛋白水解酶的分泌,使DNA合成增加,癌细胞生长加快,并增强细胞的运动能力,从而促进肿瘤侵袭和转移。c2erbB22高表达提示细胞增殖旺盛,侵袭力强。在正常乳腺组织中c2erbB22呈低表达,c2erbB22激活仅是数量

12、上增加,并无基因突变,在乳腺癌中的高表达率约为20%40%5。c2erbB22高表达与瘤组织分级高、有淋巴结转移、分期晚呈正相关,与ER、PR表达呈负相关,且表达越高,预后越差6。c2erbB22过高表达,乳腺癌的复发率升高7。临床资料分析表明,对于腋窝淋巴结阴性的低危乳腺癌术后患者,其10年生存率c2erbB22过表达组明显低于表达正常组;而腋淋巴结阳性组,c2erbB22过表达则预后更差。在复发转移乳腺癌中,c2erbB22阴性的中位生存期为67年,而c2erbB22过表达者的中位生存期仅为3年。故c2erbB22过表达是判断乳腺癌预后差的指标之一8,也是抗癌药物作用的分子靶点。c2erb

13、B22表达情况还可预测对化疗和内分泌治疗的疗效。高表达预示着对化疗尤其是CMF方案的抵抗,而对蒽环类为基础药物的化疗方案敏感,且呈量效关系。ER阳性患者c2erbB22(-和c2erbB22 (+时服用三苯氧胺,有效率分别为48%和20%9。2.2EGFREGFR是170kD的膜蛋白,为癌基因c2erbB21的表达产物,与相应配体结合后可引起细胞过分裂与增殖。EGFR在超过35%50%的乳腺癌组织中表达,且表达与乳腺癌患者预后有关。腋淋巴结阴性者EGFR过表达提示内分泌治疗效果差,且预后不良。EGFR家族的其他成员(HER3、HER4、Heregulin对乳腺癌的预后意义尚不清楚10。2.3I

14、GFIGF有潜在的促肿瘤生长作用。通过对IGF 与肿瘤发生发展关系及作用机制的进一步研究,也会对一部分肿瘤发病原因有新的认识,为肿瘤的预防和治疗提供新的方法。IGF与乳腺癌有密切关系,高浓度IGF促进乳腺癌细胞增殖和转移,抑制细胞凋亡,因此血浆高浓度IGF是乳腺癌的高危预后因素。3细胞增殖标记物肿瘤细胞增殖率是判断肿瘤患者预后的重要指标之一。由流式细胞分析获得的S期细胞比例(S2 phase fraction,SPF可反映肿瘤的增殖活性,其数值与肿瘤细胞的倍体相关,即二倍体较异倍体的SPF 低。许多研究表明,SPF低者无病生存期延长,而高者复发率和死亡率增加。Lackowska等11对677例

15、乳腺癌患者预后研究发现,SPF可作为淋巴结阴性乳腺癌的独立预后指标。K i267是一种定位于细胞核、半衰期短、与增殖相关的大分子核蛋白。存在于细胞增殖周期的G1、S、G2和M期,而在G0期缺如,故被视为评估肿瘤细胞增殖活性的一个标志物。K i267表达与肿瘤分化程度、浸润和转移等有关。Elkhuizen等12研究表明,K i267的过表达是乳腺癌局部复发的一个重要危险因素,58%的局部复发者K i267呈阳性表达,而未复发者K i267阳性表达仅41%(P<0.05。4凋亡相关基因4.1p53野生型p53是一种抑癌基因,具有诱导细胞凋亡的功能,从而控制细胞的分化与增殖,发挥抑癌作用。野生

16、型p53细胞内含量少且半衰期短。突变型p53不仅失去正常野生型p53的抑癌功能,且具有促进恶性转化的活性即显性负突变,使细胞无限增生。突变型p53蛋白由p53基因突变产生,半衰期延长,被认为是p53基因突变的标志。50%70%的乳腺癌患者有p53基因突变,在分化差和有淋巴结转移的患者p53蛋白表达明显增多。最近研究表明,c2erbB22表达阳性的乳腺癌患者,p53突变基因表达与肿瘤复发、患者死亡率呈正相关;而在c2 erbB22阴性患者,p53不能作为独立的肿瘤预后标记物13。4.2bcl22bcl22是一种凋亡抑制基因。研究发现高分化乳腺癌的bcl22表达高于低分化乳腺癌。bcl22的表达与

17、肿瘤恶性程度呈负相关。bcl22表达阳性的乳腺癌85%ER阳性,bcl22表达阴性者28%ER阳性;80%乳腺癌组织中可见bcl22表达且ER阳性者,其预后较ER阴性者佳。bax表达与远处转移呈负相关,bcl22bax比值决定了细胞接受刺激信号后是否存活。bcl22失活、凋亡上调、bcl22过表达时细胞周期(细胞倍增时间延长。bcl22表达阳性的乳腺癌预后好,但易产生对化疗的耐药性。5侵袭转移标志物5.1尿激酶型纤溶酶原激活物尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂,能将纤溶酶原活化,从而降解细胞外基质蛋白,并激活部分基质金属蛋白酶(MMP,为肿瘤细胞的侵袭和转移打下基础。uPA

18、活性受到两种纤溶酶原抑制物(PA I21和PA I22的调控,两者可调控纤溶酶的产生。uPA可独立作为乳腺癌预后的有效指标,可用于不同亚群乳腺癌患者的预后判断,包括腋窝淋巴结阴性、淋巴结阳性、ER阳性以及绝经前和绝经后患者等。患者uPA水平越高,预后越差。Janicke等14将淋巴结阴性乳腺癌患者分组,一组为低水平的uPA和PA I21术后未行辅助治疗,另一组为高水平的uPA和PA I21术后给予CMF方案辅助化疗。研究结果显示,前组3年复发率(6.7%比后组(14.7%低(P<0.05。研究还表明,高水平uPA和PA I21的患者应给予蒽环类和紫杉醇为主的化疗,在ER、PR阳性时同时服

19、用三苯氧胺,预后效果好15。PA I21联合组织蛋白酶D 对判断乳腺癌预后更有价值16。5.2血管内皮细胞生长因子血管内皮细胞生长因子(V EGF是促进血管形成活性最强的因子之一。血管形成在肿瘤生长、浸润、转移中起关键作用。V EGF特异性与受体结合后,可刺激血管内皮细胞增殖,促进血管形成,并增加血管通透性,使肿瘤细胞一方面可以获得充分的营养而迅速增殖,另一方面也容易通过血管内皮细胞进入血流从而发生远处转移。在乳腺癌中V EGF 表达与年龄、绝经状态无关,与ER、PR水平呈负相关,高表达者易转移复发,预后不良17,且内分泌治疗和化疗效果差。但尚无确凿证据表明血浆中V EGF水平可用于乳腺癌患者

20、生存期的判断18。5.3MMPMMP是一组肽链内切酶,主要参与结缔组织的降解,进而影响肿瘤的浸润和转移。MMP是由病变周围的基质细胞而非肿瘤细胞所产生,但在肿瘤细胞中可有表达。与乳腺癌相关的MMP主要有MMP21、MMP22、MMP23、MMP29、MMP211以及MMP213。MMP29与淋巴结转移相关,可作为乳腺癌患者随访和预后的观察指标19。MMP211被认为是乳腺癌较晚分期的标志。MMP22在乳腺癌的很早期即可在乳腺癌细胞中表达,被认为是导致肿瘤形成的早期因素。5.4组织蛋白酶D组织蛋白酶D(cathepsin2D,CD是一种含天冬氨酸的蛋白酶,正常情况下存在于细胞溶酶体内,是由雌激素

21、诱导的蛋白酶,以多种形式存在,分泌时为52kD酶原。CD在癌细胞中常分泌增加,在酸性环境下可降解细胞基底膜和细胞间质而促进肿瘤浸润,对肿瘤侵袭和转移起一定作用。有研究发现,无论淋巴结转移与否,CD含量高的乳腺癌预后差,是乳腺癌独立的预后因素。Foekens等20测定2810例乳腺癌肿瘤细胞提取液的CD含量,分析其与患者预后的关系。经多因素变量分析发现,CD增高的患者复发率明显升高,总生存率降低。5.5钙结合蛋白S100A4钙结合蛋白S100A4是从转移性小鼠乳腺癌细胞中克隆出的一种重要的转移相关基因,过去称为P9KA,是钙结合蛋白S100家族成员之一,其编码基因位于1号染色体上。当S100A4

22、基因转染到大鼠良性乳腺上皮细胞系后,该细胞系获得转移表型;当S100A4基因转染到侵袭能力低的人乳腺癌细胞系中后,其侵袭力显著增强;而反义S100A4RNA 可明显抑制小鼠肿瘤细胞的转移能力。S100A4的表达与肿瘤的侵袭和转移密切相关21,在乳腺癌患者中S100A4阳性者预后不良。Rudland等22报道S100A4阳性乳腺癌患者中位生存期为47个月,而阴性者为228个月,有显著差异。6多药耐药基因及其表达产物多药耐药(MDR是限制化疗疗效提高的主要因素之一。在乳腺癌中,年轻患者的MDR阳性率明显高于年龄较大者,这与年轻患者预后较差密切相关。MDR阳性者往往病期较晚,对化疗有耐药性,预后明显

23、差于MDR阴性者,且MDR表达越高预后越差。通过检测MDR表达可以评估预后,预测化疗效果,从而制定有效的治疗方案。目前发现一些钙离子通道拮抗剂可与P170蛋白结合,终止或减少抗癌药从胞内泵出胞外,从而克服MDR,但更多更安全的逆转MDR的药物正在研究中。研究结果提示乳腺癌组织中P2糖蛋白(P2gp阳性表达可用作化疗敏感性预测,指导临床避免使用MDR型药物;MDR表型是多因素共同作用的结果,P2gp阳性并不能用作判断乳腺癌患者预后和生物学行为的独立指标。7结语除了对乳腺癌已确立的预后指标(如ER、PR 和c2erbB22等以及公认的预后因素外,上述其他的预后指标的研究也取得一定进展,虽显示有临床

24、应用价值,但其应用前景尚有争议。目前面临的问题就是如何进一步证实和筛选这些指标,评价其作为乳腺癌预后指标的价值,正确组合应用有效的预后标记物。这一问题的解决将有助于乳腺癌术后综合治疗及个体化治疗,提高乳腺癌患者生存率。参考文献1Speirs V,K erin MJ.Prognostic significance of oestrogen receptor beta in breast cancer.Br J Surg,2000,87(4:4052409.2Salami S,K arami Tehrani F.Biochemical studies of apoptosis in2 duced

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