弥漫大B细胞淋巴瘤治疗策略

1、弥漫大 B 细胞淋巴瘤治疗策略作为非霍奇金淋巴瘤最常见类型，弥漫大 B细胞淋巴瘤（DLBCL受到广泛关注。经常有患者提问：用什么方案治疗、有效率多少？为什 么有些人治疗效果好、 有些人不好， 如何预测？化疗结束并且达到完 全缓解，今后还会复发吗？一旦复发该如何治疗？DLBCL的初治治疗近 20 年来，利妥昔单抗（ CD20 单抗）的免疫治疗联合传统的 CHOP方案（ R-CHOP 可以显著改善患者预后。2002 年 NEJM 报道，利妥昔单抗联合化疗可以明显提升治疗有效率， 随访2年，完全缓解率（CR从63%提升到76%; 2005年JCO报道，利妥昔单抗的加入预测可以使患者 2年的无进展生存

2、（PFS从 51%提升到69%, 2年的总生存（OS从52%提升到78%。从而奠定了 R-CHOP 方案作为大部分 DLBCL 患者一线治疗方案的地位。由于DLBCL疾病本身的异质性，约30%50%患者出现难治或复发,其中 15%25% 的患者在治疗期间即不可控制,20%30% 的患者在 达到完全缓解后复发。双打击淋巴瘤或者双蛋白表型淋巴瘤的治疗：值得探索双 打 击 （ double-hit淋 巴 瘤 或 者 双 蛋 白 表 型double-protein-expression 淋巴瘤常常初治就表现为难治。针对这部分患 者, 有中心建议采用更强的 初 始治疗方 案, 推荐DA-R-EPOCH方

3、案、R-ACVBP方案，但随后的临床研究发现这些方案与传统的 R-CHOP 比较 CR 率无明显差别， PFS 和 OS 延长有限。除 此之外，尚有加大 CD20 单抗剂量来提升疗效，但总体而言，这些方 案疗效提升空间不大，值得进一步探索新的靶向药物联合的治疗之 路。从发病机制分析， 有理由首先选择 MYC、BCL2 抑制剂与化疗的联合， 这些药物目前均处于临床试验阶段， 部分药物发现虽然有疗效， 但是 同时伴随严重的血液系统不良事件。小结初治治疗总体而言需要结合危险度和年龄的分层治疗；R-CHOP或类似方案是大部分DLBCL患者的一线治疗方案;50%-60%的患者通过R-CHOP治疗可以达到

4、临床治愈;双打击或双表型淋巴瘤常常初始就表现为难治，R-CHOP方案治疗是不够的，年轻患者可以尝试高强度化疗。DLBCL患者的预后1. 与 DLBCL 预后相关的参数 除了传统的 IPI 和 NCCN-IPI 预后评分系统，近年来，还有许多研 究分析各种影响 DLBCL 预后的参数。临床相关参数有：中间 PET-CT 评估阳性、骨髓早期侵犯、低白蛋白血症、瘤体>5 cm外周血淋巴细胞比例升高,诊断时的贫血和高 CRP等这些都可能与难治相关。CD59 高表达， CD20 低咼P 2微球蛋白，循环检测相关参数有： CD30 阳性， Ki-67%>80%，表达，血清高表达 sIL-2R

5、、sCD27、 IL-18 ， 肿瘤 DNA 检测， HLA-G 多态性以及多种基因突变和原癌蛋白高表达 等等。但这些参数需要进一步扩大样本量分析并明确。2. CR 后的复发率 最近来自丹麦奥尔堡大学一组大样本的临床数据，随访了 1621 例DLBCL初始治疗后达到完全缓解（CR或CRu的患者，初始化疗均为一线R-CH0P或者R-CH0P样方案，中位随访时间85个月，以配 对的普通人群作为对照。 分析比较了初始治疗后长期缓解患者与配对 普通人群的生存差异。 从临床角度分析， 患者达到完全缓解后复发的 概率有 2 个独立因素：缓解的时间和年龄。统计方式采用了末次治疗后生存期（pOS，末次治疗后无

6、事件生存 期（PEFS和标准化死亡率（SMR,即卩DLBCL患者的死亡风险。分 别评估了患者在 pEFS 不同时段（ 6 月， 24 月， 36 月， 48 月和 60月）的 SMR。结果发现：DLBCL患者5年pOS明显低于对照组（78%比87%）。基线（治疗结束）SMR为1.75，随后SMR明显降低,pEFS24 降低至 1.27 ， pEFS48 为 1.32 。进一步年龄分层分析，年龄50 岁的患者在 pEFS24 时预期生存与对照组没有明显统计学差别（5 年 pOS，99%比99%; SMR为1.11 ）。在所有222例年龄50岁的患者中，只有8例患者（4%在随访期间死亡。相比之下，

7、在年龄 50岁患者组，即使达到 pEFS60 仍然提示死亡风险增加（ SMR， 1.36; P =0.001 ）。1621 例患者在治疗后的前 10 年与对照组相比，剩余寿命降低平均为 1.07 月 / 年。达到pEFS24， pEFS36 和 pEFS48 的患者中，剩余寿命降低分别为 0.31月 / 年， 0.29 月 / 年和 0.29 月 / 年。总体 5 年疾病复发率为18%，在 pEFS24 组则降低至 8%，在 pEFS48组别，5年疾病复发率在50岁，5060岁和 60岁年龄组分别为 4%、7% 和 10%。死亡风险主要来源于早期和晚期复发， 占了所有死亡的 40%，其次是并发

8、二次肿瘤和心血管疾病。 随着观察时间的延长， 淋巴瘤复发概率下降而其它并发症风险增高， 超过 pEFS48 个月后， 患者患其它癌症的死亡风险与淋巴瘤复发的风险相似。总共有 83 例患者在随访中患其它肿瘤，其中死亡 13 例（16%），分别为 5 例骨髓增生异常综合征和 8 例急性骨髓性白血病。小结初治患者达到 CR 或 CRu 后，随着缓解时间的延长， 复发风险降低；年龄是独立预后因素， <50 岁患者预后好，没有性别差异；初始治疗后疾病控制良好并无事件生存期超过 24 个月后，患者生存 期接近普通对照人群；随着患者生存期的延长， 需要关注后续二次肿瘤的发生和心血管不良 事件。复发 D

9、LBCL的挽救性治疗目前，还没有标准的治疗复发DLBCL 方案。一个理想的挽救性治疗策略是：诱导治疗期达到>60%的CR,可以顺利进行自体造血干细胞移植，随后进行维持治疗在这种策略下，60% 晚期复发患者生存期可以超过 5 年。然而，一旦患者不适合进 行自体造血干细胞移植，治疗会非常棘手。传统的挽救性化疗方案 R-ICE、R-DHAP R-ESHAP R-GEM-P方案仍然被推荐。目前正在尝试新靶向药物的联合化疗，如 HDAC 抑制剂 Valproicacid 和 Belinostat ， Bromodomain 和 extraterminal 的抑制剂OTX015 VEGFR及其激酶抑

10、制剂 Vatalanib 和 Sunitinib, BCL-2抑制剂， Ibrutinib 以及针对 CD30、CD19 和 CD40 的各种单抗等等。这些新药联合化疗的总体有效率约为 50%，CR 率约为 30%，但是从目前获得临床数据分析，这些药物并不优于传统联合化疗方案。不适合移植的患者可以采用维持治疗来预防疾病再次进展和复发， 可 能有效的维持治疗药物有下列 6 种： rituximab 、 enzastaurin 、lenalidomide （来那度胺）、 everolimus 、 radioimmunotherapy 和PD-1 抗体。部分药物的临床试验结果并未显示患者获益，其中，lenalidomide 和 PD-1 抗体最有希望，小样本数据显示可以提升患 者有效率并延长生存。CAR-T 治疗同样引人瞩目，研究最多的是抗 CD19 的 CAR-T 疗法。由美国国立卫生研究院（NIH）引导的CAR