对于内脏伤害性疼痛传导通路调节的进展

1、对于内脏伤害性疼痛传导通路调节的进展         【摘要】  对于内脏伤害性疼痛传导通路的调节可以发生在外周神经、脊髓及脊髓以上的部位，且传导通路上存在一系列的药物治疗靶点。然而，目前只有三环类抗抑郁药（TCAs）及最新的选择性5羟色胺再吸收抑制剂（SSRIs）被证实有抗内脏伤害性疼痛的特性，且只对一部分内脏高敏感的患者有效。因此靶点特异的内脏镇痛治疗亟待发展，本文旨在对内脏痛潜在治疗靶点及其最新进展和将来可能出现的治疗前景进行综述。 【关键词】  内脏；疼痛；靶点疼痛尤其是内脏痛的治疗仍然

2、是临床一大难题，目前对其治疗仍是建立在经验而非机制研究上。对于神经性疼痛及肠易激综合征（IBS），三环类抗抑郁药（TCAs）及抗惊厥药已证实有效，并在一定程度上和选择性5羟色胺再吸收抑制剂（SSRIs）作用相似。然而，这些药物的作用机制及位点仍不明确。因此，多目标作用于多位点的药物可能是在短期内治疗内脏痛的最好选择。尽管如此，仍有证据使我们相信会出现更好的治疗方案。1  瞬时型感受器电位离子通道(TRPV)与蛋白激酶受体(PAR)   TRPV1是一个颇为有趣的内脏痛治疗靶点。Hammer 等1的最新研究显示受试者肠内给予辣椒碱（外源性配体及TRPV1显效剂）表现

3、出多种症状，这反映了脊髓与迷走传入神经都表达TRPV1；辣椒碱诱导内脏高敏感呈剂量依赖性，其诱导的灼烧及痉挛高敏感模拟了典型的内脏痛及恶心症状。   食管炎、非糜烂反流疾病、IBS患者黏膜活检表达TRPV1的神经纤维增多，且严重排便急切直肠高敏感患者直肠的全层组织切片中也有类似结果。但并没有文献明确表明TRPV1拮抗剂临床上治疗内脏痛有效。   最近一系列研究表明PAR2的激活致敏伤害性神经元上的TRPV1及TRPV4受体，致敏受体反作用于伤害性神经元，使其释放P物质、降钙素相关肽等伤害性肽从而导致痛觉高敏23。   Barbara等

4、的研究证明IBS患者结肠活检黏膜内含高水平的丝氨酸蛋白酶，丝氨酸蛋白酶与组胺主要位于黏膜肥大细胞。将IBS黏膜介质在体外应用于大鼠终末空肠，丝氨酸蛋白酶的失活抑制了74%肠系膜传入神经纤维放电。这些研究初步证明了通过PAR2拮抗剂抑制TRPV1与TRPV4的敏感性较TRP通道拮抗作用治疗安全性好，因为离子通道除了在伤害感觉中的作用外还有许多其他重要的生理功能。   TRPV4是内脏伤害性疼痛调节中极具前景的治疗靶点。最近研究工作表明，与对照组相比，在TRPV4-/-的大鼠体内结直肠扩张范围内（2060 mmHg）的基本内脏启动应答（VMR）减弱70%80%。另一项相关研究表

5、明脊髓背根神经节内支配结肠的神经细胞表达TRPV4最多，这与邻近胃肠器官相反。因此，TRPV4的拮抗作用在IBS样疾患中可能优先起效。2  2配体   研究表明加巴喷丁及普加巴林等药物作为抗惊厥药治疗神经痛与焦虑症是有效的。最新的数据证明这两种药提高了IBS患者直肠扩张的痛阈及感知阈78。加巴喷丁与普加巴林的药物机制是通过与电压门控的钙离子通道的2亚基相结合，减少神经末梢去极化所致的钙内流及兴奋性神经递质的释放，从而发挥药效。尽管不是完全清楚2配体确切的作用机制，但调节功能性胃肠紊乱内脏痛与焦虑的药物促进了进一步的研究，大量临床试验正在进行中。3  钠通

6、道   钠通道的门控是伤害性痛信号转导通路的组成部分。有研究支持痛觉传导中钠通道的中枢作用有助于调节内脏伤害性痛靶点。有文献表明IBS患者直肠内给予利多卡因，不但可降低直肠对实验性刺激的敏感性而且可减轻患者腹痛症状10。钠通道阻滞部分解释了TCAs的抗伤害性疼痛的作用。   此外，有充分证据支持在TRPV1上激活钠通道可诱发内脏痛相关的临床症状，例如卡马西平、利多卡因等药物通过作用于非选择性钠通道缓解临床患者相关症状。因此， 越来越多的选择性钠通道因子展现出令人兴奋的治疗靶点。4  酸敏感离子通道（ASICs)   目前，已

7、确定四种ASIC通道亚型，均属于电压不敏感，阿米洛利敏感的上皮钠离子通道和（或）退化蛋白家族。除了作为分子酸传感器，ASICs在机械性高敏感形成中发挥了作用。Page等11证明相比对照动物和ASIC1-/-/ASIC2-/-小鼠，ASIC3-/-小鼠显着降低了机械敏感性。一项研究进一步说明ASIC3调节内脏痛的重要性，其显示ASIC3-/-小鼠胃酸高反应性缺失，但在ASIC2-/-小鼠胃酸高反应性被完全保留12。虽然该研究表明了ASIC3化学敏感的重要性，但ASIC3在上消化道机械感觉传导的重要性还不清楚。与有效地减少结肠传入纤维的机械敏感性相比，非选择性Deg/ENaC阻滞剂苯羟甲胺只是部分

8、减弱了胃食管传入纤维的机械敏感性13。与TRPV4相似，ASIC3是支配结肠的神经元中最丰富的ASIC亚型14。ASIC3在上下消化道的不同作用是有意义的，同时也突显这个通道是调节内脏痛的一个关键靶点。5  生长抑素   生长抑素类似物奥曲肽，通过其对生长抑素2（SST2）受体的拮抗作用调节内脏伤害性痛。实验医学研究已证明奥曲肽的抗痛性能。Grundy等15的研究结果显示，SST2受体抑制传入敏感性，在没有活化SST2受体的小鼠体内，肠系膜传入纤维形成高敏感。有趣的是，该作者在讨论SST2活化的镇痛作用可能的分子机制时提出一个假说，认为SST受体活化可能是局部加强

9、的抑制trpv1离子通道15。   最近有研究强调3肾上腺素受体（3AR）和生长抑素在内脏痛调节中的作用16。这项研究表明，3AR表达于肠肌层和黏膜下层神经丛的胆碱能神经元，3激动剂激活这些受体诱导人结肠组织释放生长抑素。在啮齿动物模型的内脏痛作用中，3的激动诱导生长抑素依赖性内脏镇痛作用具有剂量依赖性。目前3激动剂已被用于临床治疗内脏感觉过敏症，其降低内脏感觉过敏的疗效可能很快会被确认。         6  益生菌   肠道菌群和胃肠黏膜、免疫系统和大脑-肠轴之

10、间相互作用作为一个整体日益受到科研人员的重视。Gareau等17研究表明新生小鼠母婴分离后，小鼠肠道内所有细菌黏附和（或）渗透力增加且乳酸杆菌物种大大减少。与对照组动物相比，预先给予两类乳杆菌可以减少新生小鼠母婴分离诱发的小鼠胃肠功能异常及细菌黏附和（或）渗透力增加的发生，且干预后可降低兴奋皮质酮的水平。临床上已经有若干控制良好的试验证明了益生菌对IBS患者的疗效。在我们开始探索肠道菌群有助于内脏敏感性和脑-肠互动的机制时，这个领域可能会产生新的发现及调节内脏伤害性通路的治疗靶点。          总之，内脏伤害

11、性疼痛传导通路敏感性增加，致使一系列胃肠疾病产生临床症状。虽然尚未研制出治疗这些疾病持续有效的药物，但新的实验医学技术允许仔细评估内脏敏感性，并可鉴别在一部分患者胃肠道症状中异常疼痛信号转导的作用。它们的到来，将为我们详细检测这些新药的效能提供机会。【参考文献】  1 Hammer J, Vogelsang H.Characterization of sensations induced by capsaicin in the upper gastrointestinal tractJ.Neurogastroenterol Motil,2007,19:279-287. 2 Amade

12、si S, Cottrell GS, Divino L,et al.Proteaseactivated receptor 2 sensitizes TRPV1 by protein kinase Cepsilonand Adependent mechanisms in rats and miceJ.J Physiol,2006,575:555-571. 3 Grant AD, Cottrell GS, Amadesi S, et al.Proteaseactivated receptor 2 sensitizes the transient receptor potential vanillo

13、id 4 ion channel to cause mechanical hyperalgesia in miceJ.J Physiol,2007, 578:715-733. 4 Barbara G, Wang B, Stanghellini V,et al.Mast celldependent excitation of visceralnociceptive sensory neurons in irritable bowel syndromeJ.Gastroenterology,2007,132:26-37. 5 Sipe WE, Vergnolle N, Phillis BD,et a

14、l. Transient receptor potential vanilloid 4 (TRPV4) mediates inflammationinduced sensitization of colonic afferent nerves and mechanical hyperalgesiaJ.Gastroenterology,2007,132, (Suppl 2):599. 6 Brierley SM,Hughes PA,Page AJ,et al.Mice lacking the TRPV4 ion channel display major deficits in spinal c

15、olonic but not vagal gastroesophageal mechanosensory functionJ.Gastroenterology,2007,132, (Suppl 2):156. 7 Houghton LA,Fell C, Whorwell PJ,et al.Effect of a secondgeneration Alpha2Delta ligand, pregabalin on visceral sensation in hypersensitive patients with irritable bowel syndromeJ.GUT,2007, 56:12

16、18-1225. 8 Lee KJ, Kim JH, Cho SW. Gabapentin reduces rectal mechanosensitivity and increases rectal compliance in patients with diarrhoeapredominant irritable bowel syndromeJ.Aliment Pharmacol Ther,2005, 22:981-988. 9 Maneuf YP, Luo ZD, Lee K.alpha2delta and the mechanism of action of gabapentin in

17、 the treatment of painJ.Semin Cell Dev Biol,2006, 17:565-570.10 Verne GN, Sen A, Price DD.Intrarectal lidocaine is an effective treatment for abdominal pain associated with diarrheapredominant irritable bowel syndromeJ.J Pain,2005,6:493-496.11 Page AJ, Brierley SM, Martin CM,et al.Different contribu

18、tions of ASIC channels 1a,2,and 3 in gastrointestinal mechanosensory functionJ.GUT,2005, 54:1408-1415.12 Wultsch T, Painsipp E, Shahbazian A,et al.Deletion of the acidsensing ion channel ASIC3 prevents gastritisinduced acid hyperresponsiveness of the stomachbrainstem axisJ.Pain,2008,134:245-253.13 Page AJ, Brierley SM, Martin CM,et al.Acid sensing ion channels 2 and 3 are required for inhibition of visceral nociceptors by benzamilJ.Pain,2007,133:150-160.14 Hughes PA, Brierley SM, Young RL, et al.Localization and comparative analysis of acidsensing ion channel(ASIC1,2,and3)mRNA expres