新版GMP验证主计划

1、验证主计划一. 项目简介本公司主要从事动物细胞高密度无血清连续培养和分离纯化等工作，目前公司研制的新药注射用rhTNK-tPA已在USDA审查中，预计明年6月 可取得新药证书，进入规模生产。本项目位于开发区科学城生物园区内，占地35837 itf,建筑面积22269.7 m2，一期工程建成后将形成年产2万支溶血栓新药冻干粉针的生产 能力，同期工程设计能力为10万支/年。本项目委托中国石化集团上海医药工业设计院（甲级），依据国家药品 监督管理局药物临床研究批件“注射用重组人组织型纤溶酶原激活剂TNK突变体”批件号、新版GMP与国家相关法律法规要求组织设计。总体工程 包括工厂用地的规划、厂区道路、

2、园林绿化、生产大楼、办公综合楼、危 险品库和公用工程，所涉及的专业包括土建装饰、工艺、采暖通风、净化 空调、冷冻、电力、给排水、热力、外管与通讯自控等，其中：1.厂区总平面布置组成:序号名称指标1厂区总用地面积35837 m22建构筑物占地9163.5 m23建筑卸积22269.7 m24道路广场占地12597 m25绿化占地15581 m26建筑密度25.3 m27绿化率43.5 m28容积率0.62 m2备注2.厂房的组成:序号建筑物名称主要内容1生产大楼细胞生产、纯化生产、冻干生产、研 发中试、质量检测、制剂仓库、总更 衣、动力供应等2办公综合楼全厂行政办公3锅炉房天燃气锅炉4污水处理站

3、污水处理5危险品库危险品、试剂、酸碱存放6门卫主门卫、火灾报警中心备注3.主要设施与关键生产设备的组成:序号设施与设备名称主要内容1纯化水、注射用水、和 纯蒸汽系统纯化水、注射用水、纯蒸汽的生产及 分配管道系统2工业气体系统（氮气、 氧气、二氧化碳和压缩 空气）供细胞生产、冻干生产用3净化空调系统微生物检测室（C+100级） 细胞培养、纯化分离系统（C级） 洗瓶、火菌烘干系统（D级） 药液配制系统（C级）药液无菌过滤系统（C+100级） 药液灌装、冻干系统（B + A级） 扎盖工序（C级）仓库取样间（C级）4电力供应系统需二级负荷的用电部位：细胞培养、控制工序；隧道烘箱； 原辅料、中间产品和成

4、品冷库质量检测的冰箱、培养箱；无菌生产净化空调系统；冻干机；消 防系统5原辅料、中间产品、成 品冷库成品冷库：2-8 C;中间产品冷库：2-8 C原辅料冷库：2-8 C6计算机控制系统7细胞反应器及CIP系统细胞反应器及控制系统CIP及SIP清洁系统8层析纯化分离系统9药液配制系统10药液除菌过滤系统11洗烘灌自动生产线12冻干机13扎盖机15干热火菌柜16湿热火菌柜17贴签机备注具体技术规格见“设备一览表”4.主要原辅料的标准和储存条件:序号名称质量标准储存条件1细胞培养用培养基（进口）符合中国生物 制品规程2-8 C2精氨酸符合中国药典常温3吐温-80符合中国药典常温4磷酸符合中国药典常温

5、5直管玻璃瓶10ml符合药用包装 材料标准常温6.基胶塞（免洗）符合药用包装 材料标准常温7铝盖（免洗）符合药用包装 材料标准常温8标签厂订标准常温9小盒厂订标准常温10中盒厂订标准常温5 .生产方法与包装的方式：5.1 细胞的生产方法生产种子 一一复苏一一扩增一一细胞培养 一一收获液一一低温层 析一一洗脱一一原液收获一一冷冻保存一一至冻干生产工序5.2 冻干制剂的生产：原液收获一一称量一一配料一一无菌过滤一一灌装、半加塞一一冻干、 压塞一一扎盖一一灯检一一贴签一一装盒、装箱一一成品入库5.3 包装方式：西林瓶10ml,加丁基内塞，铝盖封口，密封。外包装形式为小盒装，1瓶/盒。6 .总图布置的

6、人流与物流走向（详见“厂区生产工艺总平面布置”）7 .检验方法：7.1 原辅料的检验方法主要依据中国药典与中国生物制品检定规程。7.2 中间产品的检验方法主要依据厂订的内控标准。7.3 包装材料的检验方法主要依据国家标准。7.4 成品的检验方法主要依据TPA制造及检定草案及起草说明。二.验证的原则与目标1 .符合新版GMP的要求2 .符合中国药典相关项目项下的规定要求3 .符合药品注册相关项目项下的规定要求4 .符合本公司药品生产工艺方法的特殊要求三验证的内容与合格标准总述：1. 验证内容1.1 厂房及设施1.1.1 厂房及生产工艺设备平面的确认1.1.2 净化空调系统1.1.3 纯化水、注射

7、用水和纯蒸汽系统1.1.4 工业用气系统（氮气、氧气、二氧化碳和压缩空气）1.1.5 备用电源1.1.6 计算机系统1.2 关键生产设备1.2.1 细胞反应器1.2.2 层析、纯化设备1.2.3 配制除菌过滤系统1.2.4 洗烘灌生产线1.2.5 扎盖机1.2.6 冻干机1.2.7 贴签机1.2.8 干热、湿热灭菌设备1.2.9 低温冷库1.3 关键的生产工艺方法1.3.1 细胞培养的生产方法1.3.2 层析、纯化的生产方法1.3.3 配制、除菌过滤生产方法1.3.4 玻璃瓶洗、烘除热原生产方法1.3.5 药液灌装生产方法1.3.6 药液冻干、扎盖生产方法1.3.7 培养基无菌灌装试验1.3.

8、8 湿热、干热灭菌方法1.3.9 无菌操作人员的确认1.3.10 胶塞、铝盖灭菌除热原方法的确认1.4 清洁灭菌方法1.4.1 生产工艺设备清洗、灭菌方法，包括：细胞反应器系统（CIP）层析、纯化系统配制、灌装和冻干等1.4.2 生产环境清洁、灭菌方法1.4.3 生产、容器和工具清洗、灭菌方法1.5 检验方法1.5.1 原辅料的检验方法1.5.2 中间产品的检验方法1.5.3 成品的检验方法1.5.4 其他验证项目所需的检测方法1.6 物料1.6.1 主要原辅料、包装材料供应商的确认，包括各种培养基、精氨酸、磷酸、吐温80、层析缓冲液、内塞、铝盖、玻璃瓶等1.6.2 中间产品储存、生产时间的确

9、认，包括细胞收获液、层析纯化液、配制液。1.7 其他1.7.1 无菌药品药用容器密封性能的确认1.7.2 内包装容器与药品相容性的确认1.7.3 容器、工具灭菌后存放时间的确认分述：1. 厂房与设施1.1 厂房及生产工艺平面的设计确认1.1.1 概述：详见“项目简介、厂区总平面布置图、生产车间工艺布置图”。1.1.2 确认的项目： 工厂的选址，厂区的总体布局、分区，风像，绿化率（大于35%） ，人流、物流的走向均应符合GMP 的要求。 危险品库、污水处理站和锅炉房均应符合国家相关法规的要求。 仓库均应有相应的措施（洁净度、温度、湿度、密闭性和安全性）满足物料储存的要求，如：取样、配料间、阴凉库

10、、冷库、低温冷库。严格分区管理的物料（说明书、标签、不合格品、退货、易挥发的物料等）特殊管理的化学品、药品。生产车间的总体布置应符合生产工艺的要求，合适的洁净分区。生产车间应有相应的辅助设施，如：原辅料、中间产品的储存间；中间产品的检测间；容器、工具清洗、储存间；清洁工具的清洁、储存间。生产车间的人流、物料的走向应合理，并有相应的人净、物净的措施。厂房、仓库、车间均应有相应的防虫、鼠的措施。其他相关的安全、消防和职业卫生的要求。纯化水、 注射用水、纯蒸汽的制造流程、储存、 分配系统应符合GMP、中国药典的要求。（详见该项验证的DQ 确认）工业气体的处理流程应符合GMP 和生产工艺的要求。（详见

11、该项验证的 DQ 确认）净化空调系统的处理流程、相应的技术参数应符合GMP 的要求。 （ 详见该项验证的DQ 确认）需二级负荷的用电部位须有相应的供电措施与手段。1.2 厂房施工的确认1.2.1 确认的项目：设备定位、管道安装（包括材质、阀门、焊接等）是否满足生产工艺与图纸的要求，符合GMP 的要求。顶面、墙面、地面应平整，无开裂、剥落的现象。有特殊要求的地面（如防潮、防静电、洁净区）均应符合GMP 的要求。门窗、地漏的安装均应符合GMP 的要求。排水管道应有防倒灌、水封和预留的维修口。管道穿墙、楼板应有可靠的密封或其他措施。顶面、地面、墙面、门窗、地漏、管道、设备、电器等相互的结合处不应有死

12、角或不易清洁的部位。洁净厂房的安装（包括洁净装饰、给排水、设备、管道、电器、地漏）应符合GMP、国家相关法规的要求或药品无菌生产的要求。生产区域、工序或房间、库位、楼层的标识明显、清晰，符合规定的要求。消防、安全及其他警示的标识明显、清晰，符合规定的要求。各类型工程管道的标识符合相关的要求。1.3 厂房运行的确认1.3.1 确认的项目：厂房的梁、柱、板不应有变形、开裂与渗漏的现象。厂房的墙面、地面、顶面不应有开裂、剥落的现象。厂房的各类门窗完好、密闭。厂房、仓库的各类防虫、防鼠措施完好，使用正常。给排水管道不应有跑、冒、滴、漏的现象。厂房的供电、供水、供汽符合设计、满足生产的要求。洁净区的运行

13、与检测，符合国家和GMP 的要求。制药用水系统的运行，满足生产工艺的要求，符合中国药典的要求。工业气体系统的运行，满足生产工艺的要求。生产设备的运行须正常、可靠，无异常的震动、噪声、跑、冒、滴、漏的现象。生产车间、洁净车间、锅炉房、空调机房、泵房、空压机房噪声检测符合相关规定的要求。污水处理符合国家相关法规的要求，与验收相关的文件、记录须完备、齐全。消防设施符合国家相关法规的要求，与验收相关的文件、记录须完备、齐全。劳动安全卫生措施应符合国家相关法规的要求，与验收相关的文件记录须完备、齐全。厂房的总体验收须符合国家相关法规的要求，相关的文件、记录须完备、齐全。1.4 相关文件1.4.1 初步设

14、计说明书1.4.2 厂区总平面布置图1.4.3 仓库平面布置图1.4.4 各剂型或生产车间的工艺平面布置图1.4.5 制药用水生产、分配的系统布置图1.4.6 工业气体处理、输送的系统布置图1.4.7 净化空调系统空气及配管流程图1.4.8 净化空调系统风口及设备平面布置图1.4.9 净化空调系统送风、回风和排风管平面布置图1.4.10 厂房施工组织方案及相关专业施工的技术方案1.4.11 相关专业施工的原始记录与隐蔽工程的检查、验收记录1.4.12 厂房竣工验收的证明文件1.4.13 消防验收的证明文件1.4.14 污水处理站及污水处理检测合格的证明文件1.4.15 劳动卫生安全验收的证明文

15、件1.4.16 厂房总体验收的证明文件2. 净化空调系统2 1 概述生产厂房依据取样、微生物检测、生产工艺的要求划分为以下不同洁净度要求的生产区域，其中：一层仓储取样间，洁净度C 级，总送风量，换气次数次 /小时，新风比。一层冻干车间洗瓶、烘干工序，洁净度D 级，总送风量，换气次数 次 /小时，新风比。一层冻干车间配液系统，洁净度C 级，总送风量，换气次数次 /小时，新风比。 其中， 除菌过滤、工作服的整理工序洁净度为C+100级。一层冻干车间药液罐装、冻干系统，洁净度 B+A 级， 总送风量，换气次数次 /小时，新风比。一层冻干车间扎盖工序，洁净度为C 级。一层冻干车间灯检、包装工序为舒适性

16、空调系统。二层细胞培养、层析分离系统，洁净度C 级，总送风量，换气次数次 /小时，新风比。三层微生物检测系统，洁净度C+100 级。本空调净化系统，主要采用全空气风道式的中央空调系统，空气经过粗效、中效、高效空气过滤器三级过滤后送入室内，高效过滤器设在系统末端，新风及排风均采取防倒灌措施。换气次数：D 级大于 15 次 /小时，C 级大于 25 次 /小时气流组织：主要生产区均为上送下侧回。压差：净化区与室外大气之间的空气静压差大于10Pa,不同级别净化区之间和净化区与非净化区之间的空气静压差大于5Pa。风机连锁关系：先开送风，后开排风；先关排风，后关送风。系统风量控制：在送风管上设有风量传感

17、器，控制、调节风机的转数，使系统风量保持设计要求。温湿度的控制：在送、回风总管上设有温湿度传感器，控制表冷器冷量和加热器的加热量，从而达到控制室内温湿度的要求。消毒灭菌方式：采用化学气体熏蒸和设置臭氧发生装置。组合空调器：采用双层金属保温壁板组装式空调机组，内壁板采用不锈钢板，外壁板采用彩钢板。它包括送、回风机，加热与冷却盘管，加湿器，多级过滤器以及控制仪器仪表。2.2验证内容1.1 厂房及设施1.1.1 厂房及生产工艺设备平面的确认1.1.2 净化空调系统1.1.3 纯化水、注射用水和纯蒸汽系统1.1.4 工业用气系统（氮气、氧气、二氧化碳和压缩空气）1.1.5 备用电源1.1.6 计算机系

18、统1.2 关键生产设备1.2.1 细胞反应器1.2.2 层析、纯化设备1.2.3 配制除菌过滤系统1.2.4 洗烘灌生产线1.2.5 扎盖机1.2.6 冻干机1.2.7 贴签机1.2.8 干热、湿热灭菌设备1.2.9 低温冷库1.3 关键的生产工艺方法1.3.1 细胞培养的生产方法1.3.2 层析、纯化的生产方法1.3.3 配制、除菌过滤生产方法1.3.4 玻璃瓶洗、烘除热原生产方法1.3.5 药液灌装生产方法1.3.6 药液冻干、扎盖生产方法1.3.7 培养基无菌灌装试验1.3.8 湿热、干热灭菌方法1.3.9 无菌操作人员的确认1.3.10 胶塞、铝盖灭菌除热原方法的确认1.4 清洁灭菌方

19、法1.4.1 生产工艺设备清洗、灭菌方法，包括：细胞反应器系统（CIP）层析、纯化系统配制、灌装和冻干等1.4.2 生产环境清洁、灭菌方法1.4.3 生产、容器和工具清洗、灭菌方法1.5 检验方法1.5.1 原辅料的检验方法1.5.2 中间产品的检验方法1.5.3 成品的检验方法1.5.4 其他验证项目所需的检测方法1.6 物料1.6.1 主要原辅料、包装材料供应商的确认，包括各种培养基、精氨酸、磷酸、吐温80、层析缓冲液、内塞、铝盖、玻璃瓶等1.6.2 中间产品储存、生产时间的确认，包括细胞收获液、层析纯化液、配制液。1.7 其他1.7.1 无菌药品药用容器密封性能的确认1.7.2 内包装容

20、器与药品相容性的确认1.7.3 容器、工具灭菌后存放时间的确认 三验证的目标与合格标准3.1 符合药品注册项下规定的相关要求3.2 符合 GMP 要求3.3 符合本司生产工艺方法的特殊要求 四验证的组织机构及职责4.1 机构验证委员会厂房设施和设备验证小组小组组长：工程设备经理组员： 设备工程师制药工程师设备操作人员计量专业人员化验人员QA生产工艺、清洁灭菌验证小组生产经理制药工程师生产操作人员设备工程师计量专业人员化验人员QA检验方法、物料质量经理分析工程师化验人员计量专业人员4.2 职责验证委员会：由公司领导组成，主要职责如下：批准验证总计划领导、协助项目实施批准验证文件为验证提供必要的资源对验证结果负责厂房设施和设备验证小组：由工程资源部门领导任组长，组员包括设备、计量、制药、化验工程师组成，主要职责：负责厂房设施、设备范围内项目的验证起草验证方案编制验证进度计划实施验证活动收集验证数据、资料及文件编制验证报告生产工艺、清洁灭菌验证小组：由生产部门领导任组长，组员包括制药、生产