他汀类药物与心肌缺血再灌注损伤

1、他汀类药物与心肌缺血再灌注损伤        【关键词】 心肌缺血；他汀类药物；缺血再灌注损伤 一些大的临床试验已证实他汀类药物可以降低心血管疾病的发病率和死亡率，而且对血脂正常的心血管病患的心脏也有保护作用，在冠心病的一级和二级预防中发挥着非常重要的作用。随着更进一步的研究发现，临床            【关键词】  心肌缺血；他汀类药物；缺血再灌注损伤 一些大的临床试验已证实他汀类

2、药物可以降低心血管疾病的发病率和死亡率，而且对血脂正常的心血管病患的心脏也有保护作用，在冠心病的一级和二级预防中发挥着非常重要的作用。随着更进一步的研究发现，临床获益于其对内皮细胞功能、斑块稳定性、炎症反应以及血栓形成等的影响。近几年来，随着冠状动脉溶栓术、冠状动脉旁路搭桥术（CABG）、冠状动脉介入治疗（PCI）等技术在临床上的广泛应用，使心肌梗死的治疗进入了再灌注时期。然而再灌注对拯救心肌的同时，还可以引起心肌缺血再灌注损伤（myocardial ischemia reperfusion injury）。该现象已越来越引起人们的重视，相应地探索防治再灌注损伤的药物也成为研究的热点。鉴于他汀

3、类药物的多种治疗机制，使其在心肌缺血再灌注损伤防治中的作用渐受关注。本文就此内容作如下综述。 1  对内皮功能的影响 近十几年来，心血管领域的最大进展之一是证明了血管内皮在调节心脏循环功能中所起的重要作用，提示内皮功能异常与心肌缺血再灌注的发生发展有着密切关系。造成内皮功能失调的主要因素为内皮细胞产生的内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase,eNOS）的稳定性下降。新近的一些实验性的研究证明，他汀类药物能迅速（几小时内）上调eNOS的活性，改善eNOS表达的稳定性，使内皮细胞产生的NO增多，并通过增加NO的生物利用度来改善内皮功能。NO

4、在血管中以微量而持续的形式从内皮细胞中释放，对维持心血管系统恒定的舒张状态、调节冠状动脉基础张力及维持心肌血流灌注等有重要的意义。同时，NO还是内源性黏附分子表达的抑制剂，从而也可以影响活化的中性粒细胞的渗出与黏附。因此，由eNOS催化的NO合成途径是一条高度潜在的抗炎途径。他汀类药物能上调eNOS的表达，可能是通过对Geranylgeranyl磷酸酶抑制的继发作用。Geranylgeranyl磷酸酶允许另一个小型的G蛋白Rho结合到细胞膜上，后者激活后发出信号，使eNOS的mRNA的稳定性降低，导致eNOS的产生减少。Bulhak等1在大鼠缺血再灌注模型中证实单独应用罗伐他汀能有效缩小心肌梗

5、死的面积，当与GGPP（geranylgeranyl pyrophosphate）合用时可抵消该保护作用。另外，Jones等2研究在缺血再灌注18 h前分别给予小鼠不同剂量的罗伐他汀，结果表面短期应用可以增加心肌eNOS mRNA的表达和NO的合成，并可缩小大约40%的心肌梗死面积。但罗伐他汀对eNOS缺失小鼠的心肌梗死面积却没有影响。Di Napoli等3在应用3周罗伐他汀预处理后建立的离体大鼠心肌缺血再灌注模型中，检测冠脉流出液中肌酸磷酸激酶和亚硝酸盐的含量及eNOS、诱导型NOS（iNOS）的表达。结果同样表明罗伐他汀可增加eNOS mRNA的表达及蛋白质的含量而相应地减少iNOS mR

6、NA的表达及蛋白质的含量，明显减轻心脏的损伤。当加用NOS抑制剂N硝基L精氨酸（LNAME）时则可降低对心脏的保护作用。Bulhak等4还发现一定剂量的罗伐他汀可在不影响NOS表达的情况下，通过对NO活性的影响对猪的缺血再灌注心肌起到保护作用。随着更深入的研究，Wolfrum等5对大鼠在体心脏进行缺血再灌注处理，发现辛伐他汀可通过增强心肌PI3激酶/Akt途径的活性和AktSer473、eNOS Ser1177的磷酸化在eNOS活化的初期发挥作用，能较迅速地减轻缺血再灌注损伤。Di Napoli等6在离体大鼠心肌缺血再灌注模型中应用辛伐他汀进行预处理，发现其可通过转录后机制诱导eNOS mRN

7、A的表达、抑制iNOS在缺血后的过度表达并减少心肌细胞的凋亡对缺血再灌注心肌起保护作用。通过综上多项研究表明，他汀类药物对NO、NOS系统的影响在其对心肌缺血再灌注损伤的保护作用中占据着主要地位，其它保护作用主要也依赖于该作用的存在。 2  对中性粒细胞介导的心肌损伤的影响 中性粒细胞（PMNs）在心肌缺血再灌注后的炎症反应中扮演着重要的角色。随着再灌注进行，大量活化的PMNs聚集在心肌微血管内并浸润到心肌组织中，通过释放炎性细胞因子、氧自由基等物质引起心肌损伤。实验证实去除PMNs和抑制PMNs的活性可缩小缺血再灌注模型的梗死面积。大量的研究也证明缺血再灌注损伤时，他汀类药物可通过

8、减少细胞因子、趋化因子的释放、细胞黏附分子的表达及PMNs的聚集发挥其抗炎作用7。Lefer等8通过研究辛伐他汀在PMNs灌注的大鼠缺血再灌注心脏损伤模型中的作用，发现辛伐他汀组的冠脉流量、左室发展压（LVDP）、左室内压最大升降速度率（±dp/dtmax）等均显著提高。进一步研究发现辛伐他汀还可明显减少黏附分子P选择素的表达和抑制CD18的上调，对其参与的再灌注炎症反应的相关环节进行干预，不同程度地减轻缺血再灌注对冠脉及心肌的损害。另有研究表明9，心肌缺血再灌注损伤后ICAM1基因缺陷鼠心肌细胞的损伤程度和梗死面积显著小于野生鼠。应用ICAM1单克隆抗体输注可以减少再灌注后的心肌损

9、伤和心肌梗死面积10，也间接证明黏附分子参与了再灌注时的损伤过程。国内陈莉等11在兔心肌缺血再灌注前短时间内一次性应用氟伐他汀，证实其保护作用机制与抑制ICAM1的释放及相应的炎症反应有关。秦晋梅等12也得出同样结论。另外Scalia等13发现短期内应用辛伐他汀并不能降低喂食高脂饲料的Apo E基因敲除小鼠的血高胆固醇水平，但能减轻白细胞的滚动、黏附等从而减少缺血再灌注损伤引起的心肌细胞的坏死。Tiefenbacher等14研究报道，在大鼠缺血再灌注前20 min经静脉注入氟伐他汀可减少再灌注后期收缩期室壁增厚率的下降和心肌血流灌注的下降，同时还可减少心肌梗死的面积。此外，氟伐他汀还可明显降低

10、由PMNs释放的髓过氧化物酶（MPO）的活性并增加作为NO第二信使的cGMP的水平。而当氟伐他汀与NOS抑制剂LMAME合用时，这些作用可以被完全取消。因此他们推测，氟伐他汀的保护作用至少部分与抑制PMNs的活化和渗出有关，从而可减轻炎症反应和内皮细胞的损伤。 3  对前列腺素系统的影响 已知前列环素（PGI2）和血栓素（TXA2）是参与心肌缺血再灌注损伤的一对重要的化合物。TXA2参与心肌的损伤过程，而PGI2则对心肌缺血再灌注损伤有较好的保护作用。PGI2能降低血小板的聚集，增加冠脉血流量，改善心肌供氧。另外，PGI2还可以抑制PMNs的激活，减少氧自由基的生成15。有实验证实，

11、在心肌缺氧期间PGI2的产生明显增多，但复氧后不再增加。另有研究表明16，PGE1能抑制PMNs的活性而增加超氧化物歧化酶的活性，减轻过氧化反应，保护内皮细胞的完整性，减少内皮素的生存，保持PGI2TXA2的平衡。Birnbaum等17预先分别给予4组SD大鼠阿托伐他汀、伐地考昔（选择性环氧化酶2抑制剂）、阿托伐他汀合用伐地考昔及生理盐水，3 d后建立心肌缺血再灌注模型。研究发现阿托伐他汀的预处理可显著缩小大鼠心肌梗死的面积并可增加缺血再灌注后心肌细胞中环氧化酶2（COX2）、PGE2、6酮PGF1a、胞液型磷酯酶A2（cPLA2）、PGI2合成酶等的含量。当与伐地考昔合用时则可抑制这些作用。

12、已知COX2是一种限速酶，属于前列腺素合成酶类，能催化花生四烯酸转化为PGH2。PGH2进一步生成PGE2、PGI2等，而6酮PGF1a又为PGE2、PGI2的较稳定的代谢产物，进而由这些因子发挥抗顿抑、缩小心肌梗死面积等作用。可见前列腺素系统也可介导他汀类药物对心肌缺血再灌注损伤的保护作用。     4 对心律失常及钾通道的影响 心律失常在心肌缺血再灌注时较为常见，并能加重缺血再灌注对心肌的损伤，其中以再灌注心律失常尤为显著。心肌缺血再灌注后室性快速性心律失常的发生与损伤后的死亡率密切相关。Chen等    &#

13、160;       4  对心律失常及钾通道的影响 心律失常在心肌缺血再灌注时较为常见，并能加重缺血再灌注对心肌的损伤，其中以再灌注心律失常尤为显著。心肌缺血再灌注后室性快速性心律失常的发生与损伤后的死亡率密切相关。Chen等18在大鼠缺血再灌注心律失常的模型中分别应用普伐他汀和氟伐他汀预处理22 d，发现在服用22 d普伐他汀后可显著减少缺血导致的室性心动过速和再灌注导致的致命性室颤的发生率，而服用22 d氟伐他汀和仅于建模前服用一次普伐他汀则对这些心律失常没有显著的影响。实验各组之间在血压、心率、QT间期和血

14、胆固醇含量等方面无明显差异。心肌缺血再灌注损伤可通过多种机制引发心律失常，目前认为与细胞膜的损伤、细胞膜上离子通道性质的改变及细胞内钙超载等有关，而K+ATP通道被认为与再灌注心律失常密切相关19。早期再灌注阶段K+ATP通道的持续开放激活对心功能的持续完全恢复和心电的稳定起着至关重要的作用。通道的持续开放能通过增加钾外流动作电位时程缩短以降低心律失常的发生率；并能作用于L型钙通道，减少钙内流而减轻心肌细胞内的钙超负荷，保护线粒体的功能，加速呼吸链的电子传递及氧化磷酸化的形成，有利于ATP的生成，进而减轻心肌缺血再灌注损伤20。Tavackoli等21对大鼠的心脏进行缺血再灌注处理，应用辛伐他

15、汀后心肌梗死的面积可明显减小，而静脉加用优降糖（非选择性ATP敏感性钾通道阻滞剂）后则消除了辛伐他汀的保护作用。这表明辛伐他汀对心脏的保护作用部分是通过ATP敏感性钾通道介导的。   5  结语 目前对他汀类药物防治心肌缺血再灌注损伤的研究已取得了一定的进展，证实其具有不同时段、不同机制的不依赖于降脂作用的保护作用，这些保护作用都不是孤立的，它们之间互为因果关系，与整个缺血再灌注损伤的过程相对应。尽管确切机制还有待于进一步阐明，但随着对他汀类药物研究的不断深入，其作为抗心肌缺血再灌注损伤的药物必将具有更为广阔的应用前景。 【参考文献】   1Bulhak A,Sj

16、oquist PO,Pernow J.Rosuvastatin protects the myocardium against ischemiareperfusion injury via inhibition of GGPP synthesisJ.Cardiovasc J S Afr,2004,15(4 Suppl 1):S11. 2Jones SP,Gibson MF,Rimmer DM 3rd,et al.Direct vascular and cardioprotective effects of rosuvastatin,a new HMGCoA reductase inhibito

17、rJ.Jam Coll Cardiol,2002,40(6):1172. 3Di Napoli P,Taccadi AA,Grilli A,et al.Chronic treatment with rosuvastatin modulates nitric oxide synthase expression and reduces ischemiareperfusion injury in rat heartsJ.Cardiovasc Res,2005,66(3):462. 4Bulhak AA,Gourine AV,Gonon AT,et al.Oral pretreatment with

18、rosuvastatin protects porcine myocardium from ischemia/reperfusion injury via a mechanism related to nitric oxide but not to serum cholesterol levelJ.Acta Physiol Scand,2005,183(2):151. 5Wolfrum S,Dendorfer A,Schutt M,et al.Simvastatin acutely reduces myocardial reperfusion injury in vivo by activat

19、ing the phosphatidylinositide 3Kinase/Akt pathwayJ.J Cardiovasc Pharmacol,2004,44(3):348. 6Di Napoli P,Maggi A,Spina R,et al.Simvastatin and ischemiareperfusion damage:its effects on apoptotic myocyte death and on the endothelial expression of nitricoxide synthetase in an experimental model of the i

20、solated rat heartJ.Cardiologia,1999,44(1):69. 7Scalia R.Statins and the response to myocardial injuryJ.Cardiovascular Drugs,2005,5(3):163. 8Lefer AM,Campbell B,Shin YK,et al.Simvastatin preserves the ischemicreperfused myocardium in normocholesterolemic rat heartsJ.Circulation,1999,100(2):178. 9Metz

21、ler B,Mair J,Lercher A,et al.Mouse model of myocardial remodelling after ischemia:role of intercellular adhesion molecule1J.Cardiovasc Res,2001,49(2):399. 10Hartman JC,Anderson DC,Wiltse AL,et al.Protection of ischemic/reperfused canine myocardium by CL18/6,a monoclonal antibody to adhesion molecule

22、 ICAM1J.Cardiovasc Res,1995,30(1):47. 11陈莉，杨波，李建军，等.氟伐他汀对缺血再灌注损伤兔心肌细胞间黏附分子的影响J.微循环学杂志，2005，15（2）:18. 12秦晋梅，杨波，李建军，等.氟伐他汀对高脂血症兔缺血再灌注损伤心肌局部细胞间粘附分子1的影响J.中国临床药理学与治疗学，2004，9（11）：1281. 13Scalia R,Gooszen ME,Jones SP,et al.Simvastatin exerts both antiinflammatory and cardioprotective effects in apolipoprotein Edeficient miceJ.Circulation,2001,103(21):2598. 14Tiefenbacher CP,Kapitza J,Dietaz V,et al.R