不含ATRA和或化疗的三氧化二砷方案治疗急性早幼粒细胞白血病

1、不含ATRA和/或化疗的三氧化二砷方案治疗急性早幼粒细胞白血病A. Ghavamzadeh1, K. Alimoghaddam1*, S. H. Ghaffari1, S. Rostami1, M. Jahani1,R. Hosseini2, A. Mossavi1, E. Baybordi1, A. Khodabadeh1, M. Iravani1, B. Bahar1,Y. Mortazavi3, M. Totonchi1 & N. Aghdami介绍：三氧化二砷对全反式维甲酸（ATRA）耐药的急性早幼粒细胞白血病（APL）有效，已被批准用于治疗ATRA耐药的APL，但是对于新诊断APL疗

2、效尚不确定。材料和方法：我们研究了111例APL患者，三氧化二砷的剂量为0.15mg/kg/d直至完全缓解。间隔28天，再每天予三氧化二砷共28天作为巩固治疗。通过逆转录多聚链反应（RT-PCR）检测外周血微小残留病变（MRD）。结果：95例患者完全缓解（85.6）。中位随访时间16.5（157）个月，1年和2年的无病生存率分别为88.3和63.7。24例患者复发，其中19例经三氧化二砷治疗获得第2次完全缓解，一些复发患者经三氧化二砷治疗获得第3次或第4次完全缓解。完全缓解患者的1年和3年生存率分别为95.5和87.6。48例患者中4例（8.3%）CR后1年内检测出MRD阳性，其中3例临床复发

3、。结论：三氧化二砷是治疗APL有效的一线药物。三氧化二砷联合化疗/ATRA的治疗的结果需进一步研究。介绍：急性早幼粒细胞白血病（APL）是一种定义明确的白血病亚型。其最重要的特征是白血病细胞15和17号染色体易位，受累细胞出现PML/RARA融合基因产物1。目前，公认的APL治疗措施包括全反式维甲酸（ATRA），或联合蒽环类药物治疗。APL的总生存率(OS)和2-4年无事件生存率(EFS)分别为70-80%和55-85%2-10。ATRA联合或不联合低剂量化疗维持治疗可改善预后并降低复发率6，8，11。最近一些研究小组观察到一种古老的药物，三氧化二砷，对经ATRA治疗后耐药或复发的APL有效1

4、2-15。三氧化二砷是抗APL细胞最有效的单一药物，可诱导APL细胞分化和凋亡1并降低骨髓微血管密度。Soignet等16 的研究证实在复发性APL患者中,三氧化二砷可诱导较高的分子生物学缓解率。三氧化二砷可改善APL的疗效，获得与干细胞移植相当的效果,因此已公认用于复发难治性APL的治疗17。但该药在新诊断APL的诱导缓解和巩固治疗中的作用尚不清楚。我们的研究目的是明确三氧化二砷在新诊断APL中的有效性和安全性，并随访疗效。材料和方法：2000年5月至2005年1月间，根据临床表现FAB形态学标准、细胞遗传学或荧光原位杂交检测t（15，17）和/或RT-PCR检测PML-RARA 转录物确诊

5、的。111例APL入组。除孕妇、严重的肾脏、肝脏或心脏功能不全（肌酐2 mg/dl，胆红素5 mg/dl和射血分数1500/mm3，血小板计数100 000/mm3和未成熟细胞（早幼粒细胞和原粒细胞）10 000/mm3。治疗中有65例(58.6%)出现白细胞增多症（白细胞计数10 000/mm3），至治疗起发生白细胞增多症的中位时间为10天（2-22天），中位的白细胞计数为49 500/mm3 (10 200167 700)。伴或不伴白细胞增多症的患者发病时白细胞计数无显著差异，且早期死亡率未见增多。我们没有发现白细胞增多症与APL分化综合征、缓解率、复发率无相关性。有无发生白细胞增多症患者

6、的总生存期和无病生存期无显著差异。APL分化综合征 APL分化综合征表现为体重增加、发热、呼吸窘迫，可迅速出现肺出血和呼吸衰竭而死亡。共有23例(20.7%)并发APL分化综合症，死亡10例（8例死于呼吸衰竭，1例在APL分化综合征好转后死于脑和肺曲霉菌病，1例因颅内出血死亡）。 在新诊断和复发的患者中APL分化综合症的发生率无统计学差异。但出现该并发症患者的死亡率显著增高(P 0.006)。 无病生存期和总生存期分析中位随访时间为16.5个月 (157),复发24例(25.3%)，第1次CR后复发的中位时间为17个月。CR患者1年和2年无病生存率分别为88.3%和63.7%。接受三氧化二砷治

7、疗的初治和复发患者(ATRA或化疗后复发)的无病生存期相同.三氧化二砷治疗后复发的患者，按原方案治疗。其中19例(79.2%)再次获得CR，中位复发时间为18个月。CR者1年和3年生存率分别为94.5% and 87.6%（图1）。接受三氧化二砷治疗的初治和复发者(ATRA、化疗后复发)的生存期相同。除巩固治疗或随访中MRD阳性(分别为P = 0.01和0.0001)外,CR患者中未发现任何与复发或生存期有关的独立预后因素.分子水平的随访在完全缓解后1年,48例患者用RTPCR检测了PML-RARA融合基因转录本,此时所有患者仍处于血液学CR。结果发现4例(8.3%)RTPCR阳性，其中3例临

8、床复发。复发后治疗24例复发患者以同样方案（三氧化二砷）重新治疗。19例获得完全缓解(79.2%)，5例在诱导治疗中死亡。讨论对于新诊断的APL患者,三氧化二砷与ATRA化疗方案治疗的CR率相当。欧洲APL研究组的资料表明，ATRA联合化疗的无事件生存率为84%，序贯治疗则为77%18。虽然我们建议间断给予三氧化二砷口服化疗药物进行维持治疗，或在诱导或巩固阶段联合化疗可能APL患者的预后，但三氧化二砷单药治疗获得的总生存期和CR率已与欧洲研究组结果相同。最近我们将巩固阶段的三氧化二砷治疗增加至4个疗程（完全缓解后2个疗程，完全缓解后1年1个疗程，完全缓解后2年1个疗程）,以期降低复发率。单用A

9、TRA不能诱导持续缓解19-22，但在新诊断的患者中,三氧化二砷能诱导持续缓解并获得较长的无病生存期。另外，长期使用可诱发ATRA在肝脏代谢加快，从而降低疗效。因此，在将来的一线治疗方案中可能联合三氧化二砷。三氧化二砷治疗APL，最大的限制是可能致命的APL分化综合征，治疗措施包括:皮质激素、支持治疗、活化的因子肺出血.如早期化疗、ATRA联合三氧化二砷治疗及改善支持治疗,以控制该并发症值得研究。通过检测MRD指导早期应用三氧化二砷从而改善预后是另一个值得关注的课题。若完全缓解后MRD两次阴性，复发的危险很小5，23，24。在诱导治疗后使用更敏感的RTPCR（敏感性为10-4），Soignet

10、等16发现85%的患者MRD阴性。在我们的研究中，完全缓解后1年有91.7%的患者MRD阴性。对MRD阳性患者进行早期治疗可能改善三氧化二砷的疗效，同时降低临床复发治疗的死亡率25-27。最近，我们完成了使用敏感的实时定量PCR每3个月检测1次MRD的研究，可定义复发的阈值（数据尚未发表），定量PCR比常规PCR更精确，更具预测性，所有患者均应定期检测（在缓解后2-3年内至少每3月检测1次）这有助于早期检测复发并指导治疗，以改善预后。表1 患者一般资料性别女性男性6051疾病类型复发新诊断1794中位年龄（岁）27 (679)发病时中位白细胞计数2050中位住院天数（天）32白细胞增多症患者中

11、位白细胞计数（/mm3）49500 (10200167700) 表2 诊断及随访中巢式RT-PCR检测微小残留病变引物序列引物 序列 (53)M2AGTGTACGCCTTCTCCATCAM4AGCTGCTGGAGGCTGTGGACGCGCGGTACCR5CCACTAGTGGTAGCCTGAGGACTR8CAGAACTGCTGCTCTGGGTCTCAAT 图1 完全缓解患者的总生存期references1. Tallman MS, Andersen JW, Schiffer CA et al. All-trans retinoic acid in acute promyelocytic leuk

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