双氯芬酸赖氨酸盐缓释片制备工艺的研究

1、    双氯芬酸赖氨酸盐缓释片制备工艺的研究        摘要：目的：以HPMC为主要材料，制备水溶性骨架片。 方法：经单因素考察，通过正交设计优化出双氯芬酸赖氨酸盐缓释 片处方，按中国药典1995年版所载，溶出方法的第二法测其释放度。结果：所制备的缓释片在12h内呈现良好的零级释放特征。结论： 经正交设计优化的双氯芬酸赖氨酸盐缓释片处方为最优处方，体外释放与进口双氯芬酸钠缓 释片相比无显著性差异。关键词：双氯芬酸赖氨酸盐；缓释；正交设计；释放度中分类号：TQ460.6文献

2、标识码：A文章编号:1008-9926(2000)06-303-04The Preparation of Diclofenac Acid Lysinel Slow Release TabletsGAO Sheng-Chuan,GUO Tao,CHEN Ji-Min,JIANG Tie-Fu( Department of Pharmacy,General Hospital of Shenyang Command of PLA,Shenyan g110015,Liaoning)( Department of Pharmacy,Shenyang Pharmaceutical University,S

3、henyang110015 ,Liaoning)ABSTRACT：Aim The water-soluble matrix tablets were prepared b y using of HPMC (K4M).Methods After the single-factor was che cked,the optimal formulation of Diclofenac acid lysinel(DAL) slow release tablet s were obtained by employing orthogonal design.The degree of drug relea

4、se was de termined according to the method given in Chinese Pharmacopoeia (1995). Result The release profile of the DAL slow release tablets in vitro was governed well by zero-order mechanism in 12h.Conclusion The formulation of DAL slow release tablet is optimal.The release in vitro showed no obvio

5、us difference between DAL and the controlled tablets.KEY WORDS:Diclofenac lysine;Slow release;Orthogonal design;Dru g release双氯灭痛（Diclofenac Sodium，DS）是一种新型强解热镇痛非甾 体抗炎药物。临床用于风湿和类风湿性关节炎及各种原因所致的疼痛、发烧等。该药剂型开 发非常迅速，特别是缓释制剂的发展13。但口服给药对胃副作用较多，导致恶 心、呕吐、胃刺激及腹痛。为减少其刺激性，合成了双氯芬酸赖氨酸盐(Diclofenac acid l ysinel,DA

6、L)4。药理实验结果表明，其刺激性明显低于双氯灭痛5。D AL的T1/2 为1.21.8h在水中难溶，胃液(pH1.0盐酸溶液)中不溶，易溶于甲 醇、肠液(pH6.8磷酸盐缓冲液)中，并随pH值增加溶解度增大。在大量预实验的基础上，以H PMC(K4M)为骨架材料，经过单因素考察后，筛选出主要影响因素，采用正交设计优化制备DA L缓释片的最优处方。结果本优化制备的DAL缓释片处方为最优处方。体外释放为零级释放。 1材料1.1材料ZRD6-A型药物溶出度仪（上海黄海药检仪器厂）；UV- 9100可见-紫外检测仪（北京瑞利分析仪器公司）；单冲式压片机（上海第一制药机械厂东 海分厂）；78X-2型片

7、剂四用测定仪（上海黄海药检仪器厂）。双氯芬酸赖氨酸盐（沈阳军 区总医院合成）；羟丙基甲基纤维素（HPMC Colorcon公司）；淀粉（沈阳市南塔淀粉厂） ；聚维酮K30（PVP,广州市化学试剂玻璃仪器批发部）；对照品:双氯芬酸钠缓释片（加拿大 奥贝泰克制药有限公司APO-DICLO SR，批号 AL611）。2方法与结果2.1体外溶出度测定2.1.1波长选择以DAL和辅料适量，分别用人工胃（肠）液溶解，滤过，滤 液进行紫外扫描，得DAL单峰，在人工胃（肠）液的max 为275±1nm（276±1nm）。 各辅料在此处均无吸收峰。2.1.2标准曲线的测定精密称取干燥至恒重的

8、DAL 75mg，用HCl（ 0.1molL-1）+磷酸钠0.2molL-1溶液(31)配成的pH6.8缓冲液溶解并稀释 至100ml，然后分别取0.5、1.0、1.5、2.0、2.5ml，用上述缓冲液稀释至50ml，以磷酸缓冲 液为空白，在276nm处测吸收度。以浓度C对吸收度A进行线性回归，回归方程：C=44.436A+0.424 8 (n=5)，r=0.999 92.1.3回收率称取一定量的干燥至恒重的DAL，溶于pH6.8的磷酸 缓冲液中，按处方加入辅料，测定DAL的回收率为(98.57±0.025)%(n=3）,表明辅料不 干扰DAL测定。2.2不同因素对释药速度的影响2.

9、2.1HPMC粘度的影响以3种粘度规格的HPMC（K4M,K15M,K100M）在相同粒 度和相同压力下压片，测定并比较其DAL的释药速度，结果见1。1HPMC粘度对DAL释放的影响2.2.2片剂硬度对DAL释放的影响压力是压片工艺过程 中的一个重要的因素，它直接影响片剂中药物的释放。一般通过控制片剂硬度而控制其压力 的大小。以HPMC为骨架材料，以淀粉和蔗糖为填充剂，按前述方法制成颗粒，然后压片，硬 度为5、7、10kg，然后测定释放度。结果见2。2片剂硬度对DAL释放的影响2.2.3粘合剂DAL对片剂释药的影响以HPMC为骨架材料 ，淀粉、蔗糖为填充剂，分别加入3% PVP水溶液和20%

10、PVP醇溶液制软材，过20目筛制湿颗 粒，然后按前述方法干燥，压片后测释放度，结果见3。3粘合剂对DAL释放的影响2.2.4不溶性填充剂的加入量对药物释放的影响文献 报道，对于水溶性药物而言，在HPMC骨架型缓释片中，不溶性的填充剂如淀粉、乙基纤维素 的加入，能增强HPMC的缓释作用。但与加入量不成线性关系。然而对于水不溶性药物，还未 见这方面的报道。因此以淀粉蔗糖的比率定为11、12和13 3个比率，然后按前述方 法压片，测定释放度。结果见4。4不溶性填充的加入量对DAL释放量的影响2.3处方筛选在预实验和总结大量文献资料的基础上 ，确定影响DAL缓释片的主要因素为(A)HPMC的种类，(B

11、)粘合剂，（C）淀粉蔗糖的比例和 (D)片子的硬度。因此，选用四因素三水平正交设计L9（34）制备缓释片，测定各处方 的体外释放度，用12h内药物释放度与进口双氯芬酸钠缓释片的释放度相比作为评价指标， 对实验结果进行直观分析，实验因素水平的划分见表1，正交设计安排与结果见表2。由k 可知各因素影响顺序为B>A>D>C，由k值可知A因素应为2水平，B因素应为1水平，C因素应为3 水平，D因素应为2水平。故选定A2B1C3D2为最优处方。表1DAL因素水平表水平因素ABCD(kg)1HPMCK15PVP 3%水液1152HPMCK4MPVP 20%醇液1273HPMC K15+H

12、PMC K4M(11)95%乙醇139表2DAL正交设计安排与结果表ABCDS111111.1212221.1313331.26421230.18522311.35623121.01731320.39832132.45933211.81K13.461.674.564.26K22.544.903.092.50K34.654.083.003.89k11.150.561.521.42k20.851.631.030.83k31.551.361.001.30k0.71.070.520.59注：S为各处方各点体外释放度与进口对照片相比的绝对值之和 2.4释放机理的考察双氯芬酸在胃液中难溶，在pH6.8 肠

13、液中易溶，当HPMC骨架片与水接触后，水分通过骨架的微孔进入骨架内部，骨架内的HPMC 水化形成凝胶，即骨架表现为吸水膨胀过程；湿片的重量不断增大，这是由于高粘度（K4M ）的HPMC具有较大吸水性，而且形成的凝胶强度大，溶蚀较慢，药物通过扩散和骨架溶蚀双 重作用释放。为考察本制剂的释药机理，以不同pH值的磷酸盐缓冲液为释放介质，照释放度测定法，测定 DAL缓释片在各种释放介质中的释放曲线，考察DAL随溶解度增大对释药过程的影响。释药曲 线见5。5不同pH值的溶出介质对DAL释放的影响结果表明，本制剂的释药速度随介质的pH值增加而增大，药物扩散是该制剂的主 要释放动力。在0.1molL-1的盐

14、酸液中，药物难溶，而高粘度的HPMC形成的凝胶强度大，溶蚀较 慢，所以测不到药物。而pH6.8的磷酸盐缓冲液中，药物主要以扩散为主，同时有骨架溶蚀 作用。以DAL从缓释片中的累积释放量对时间作，可得到近似直线累积释放曲线，结果见 6。6DAL缓释片与进口双氯芬酸钠缓释片的体外释放曲线拟合得如下方程：mt/m=0.061 3X-0.002 5，r=0.999 7药物释放系数为0.061 3mt为在时间t时得累积药物释放量，m为片剂药物含量，k 为，X=1时mt/m为起始药物释放量（使药物进入体内后迅速达到有效血药浓度）。缓 释片每小时约释放6mg药物。2.5DAL缓释片的制备取适量DAL、HPM

15、C（K4M）、淀粉及蔗糖。上 述原料过80目筛，混合均匀，加入3% PVP水溶液制软材，用20目筛制粒，于60干燥1h，18 目筛整粒后，加入适量硬脂酸镁，充分混匀后，用10mm平冲压片，片重为300±15mg，每片 含100mg DAL。2.6体外释放试验按中国药典1995年版规定释放度测定法中的第 二法，量取0.1molL-1盐酸溶液750ml，注入容器中，加温使溶液温度保持在(37±0 .5)，调整转速50r/min，投入药片，在1h后加入0.2molL-1磷酸钠溶液250ml，使 成pH 6.8±0.05，分别在2、3、4、6、8、10和12h取样5ml（

16、及时补充同温同体积的新鲜介 质），滤过，取续滤液，以磷酸缓冲液为空白，在276nm处测吸收度，按上述回归方程计算 累积释放量。以时间为横坐标累积释放百分率为纵坐标作，得释放曲线，结果见6。第1h用0.1molL-1盐酸为溶出介质，均应无药物释放。第2h起用pH6.8的磷酸盐缓冲 液DAL缓释片与进口双氯芬酸钠缓释片的体外释放相比较，结果如下。表3DAL缓释片与进口DS缓释片的体外释入度参数药品f1f2DAL缓释片3.3485.29DS缓释片0100f1为差异因子，其值越大，表明两制剂的体外释放相差越大。f2为相似因子 ，其值越大，表明两制剂的体外释放越相似，一般认为，f2值在50100之间，两

17、制剂相 似。可见，DAL缓释片与进口DS缓释片的体外释放度数据经用拟合因子处理表明无显著性差异。 2.7含量测定取本品10片，研细，精称适量（相当于DAL 100mg ），置于容量瓶中，用pH6.8磷酸缓冲液稀释至刻度，摇匀，滤过。取续滤液1ml置50ml量瓶 中，加pH6.8磷酸缓冲液至刻度，摇匀，测光吸收度A，代入标准曲线方程，经计算得含量。 含量测定结果为：(102.1±0.2164)% (n=6),RSD=0.36%。 3讨论HPMC为水溶性骨架材料，在高粘度范围内，粘度对难溶性药物的释放有显著的影响，而对水 溶性药物的释放则影响不大6。实验结果表明，DAL的体外释放随HPM

18、C的粘度的增 加而减慢，本研究发现使用不同的HPMC时，它们表现出不同的释药特性，与文献报道相符。 由2可见，随着压力的增大，释放呈由规律的加快。这主要是由于在高压力下，填充剂结 合紧密，溶解较慢。HPMC分子受束缚而无法伸展形成凝胶层，所以释放较快。由3可见， 以3%PVP水溶液为粘合剂制成的缓释片，其释药速度慢于以20%PVP醇溶液为粘合剂制成的缓 释片。这主要是由于用水溶液作粘合剂，HPMC水化的程度大，软材粘度大，因此制得的颗粒 硬。而用醇溶液作粘合剂，HPMC水化程度小，因此制成的颗粒比较疏松，压制成片后药物释 放相对较快。由4可见，随着淀粉量的加入，对药物的释放存在较大的影响，淀粉量大药 物溶出慢。随着淀粉量的减少，释药速度并不是按比例增加，而以淀粉蔗糖的比13时， 药物释放符合零级过程。作者简介：高声传(196