急性缺血性卒中的治疗进展

1、急性缺血性卒中的治疗进展         11-06-04 11:34:00     作者：王运良 谢鹏    编辑：studa20【关键词】  急性缺血性卒中;治疗进展卒中是引起死亡的第三大原因和导致残疾的主要原因，给社会带来极大的经济负担。大多数为缺血性卒中，颅内出血和蛛网膜下腔出血占15%。美国FDA批准用于治疗发病3 h以内的急性缺血性卒中的唯一药物是组织纤溶酶原激活物(tPA)，但多数病人没能接受tPA治疗，最常见的

2、原因是超过3 h的时间窗。最近提出的治疗策略为发病3 h以上病人治疗的安全性和有效性提出新的希望。本文就急性缺血性卒中治疗的新进展以及从症状发作1 h到数天常见问题的处理做一综述。1 早期治疗缺血性卒中的早期治疗包括稳定生命体征、保护通气道、供氧、血液动力学支持，以及神经学评估、脑影像学检查和溶栓适应证的评估等。1.1 气道保护和供氧 急性卒中病人由于吸入和肺炎有呼吸衰竭的危险，面部和延髓无力或者意识水平改变，对气道保护和分泌物清除面临很大困难。缺氧可加重脑缺血性损害，需密切监测病人，目的是使氧饱和度>95%。如果病人需要气管插管，应给予短效的镇静剂，尽量减少与插管有关的血液动力学的改变

3、。对需要气管插管的卒中病人，还没有前瞻性实验研究建立理想的通气模式。清醒病人常需要压力通气，而颅内压(ICP)增高或昏迷病人推荐同步间歇正压通气或辅助控制通气，对ICP升高的病人，呼吸末端正压>10 cmH2O的通气可能有害1。机械通气的病人常需要给予镇静剂，但镇静剂可引起低血压和脑灌注压降低导致额外的脑损伤。异丙酚活性期短，但长期大量使用可产生异丙酚灌注综合征，多见于儿童患者，成人也可发生，并有代谢性酸中毒、横纹肌溶解、低血压、心动过缓性心律失常和死亡的报道，提示非连续性长期使用镇静剂应严密监测病人的神经功能变化。1.2 血压和液体治疗 急性缺血性卒中病人在发病最初几天常有血压升高，有

4、多种原因，包括脑缺血的生理性代偿、ICP升高、疼痛或发病前的高血压。治疗高血压的优点包括防止缺血性梗死的出血转化和脑水肿加重，但血压过低能减少梗死周围部位的脑血流，使卒中加重。对血压正常的个体，维持平均动脉压于50150 mmHg，长期高血压病人需要更高的平均动脉压以维持正常脑血流。由于多数卒中病人长期患有高血压，血压降低可引起脑低灌注和加重缺血。除非病人接受溶栓治疗，有急性高血压如主动脉夹层、高血压脑病、急性肾衰、急性肺水肿或急性心梗或者有其他升高血压的禁忌证如近期手术外，一般应升高血压而不是使血压降低。美国卒中协会指南推荐，除非收缩压超过200 mmHg或舒张压>120 mmHg，一

5、般不给予降压治疗。如果病人接受溶栓治疗，提倡维持收缩压180 mmHg或舒张压105 mmHg。如果有血压降低的指征，应提醒避免低血压。多种降低血压的药物，如和肾上腺素能阻滞剂(拉贝洛尔)、钙通道阻滞剂(尼卡地平)和血管紧张素转化酶抑制剂(依那普利)允许用于卒中病人，因为这些药物与硝普钠和肼苯哒嗪相似，扩张脑血管或增高ICP的可能性小2。某些颅外或颅内血管严重狭窄的脑缺血病人可能从升高血压中获得益处，尤其是使用等渗液、新福林、多巴胺或去甲肾上腺素将平均动脉压升高20%25%者，但应密切监测病人的神经功能和血液动力学，对这种治疗结果的影响正在评估之中。对缺血性脑损伤病人，治疗的目的是达到最大脑灌

6、注压和平衡损伤区脑血流，重要的是评估病人的体液状态和纠正脱水，由于卒中病人入院时可能存在脱水，而且多数不能耐受口服液体摄入，应立即给予输注生理盐水，应避免给予低渗液，因为它们可加重脑水肿和升高ICP3。2 诊断2.1 神经学检查 应用国立研究院健康和卒中分级(NIHSS)对卒中病人进行有效和重复的神经缺失评估，设计系列的神经病学检查以评估病人的警觉水平、理解力、运动、感觉、视觉和语言功能。2.2 影像学检查 CT和MRI能对卒中类型(出血或缺血)或脑血管疾病做出快速诊断，先进的CT和MRI脑灌注技术能帮助发病3 h以外病人的血管再通治疗提供益处。CT是最广泛应用的脑成像技术，CT扫描能排除颅内

7、出血，血管腔内新鲜血块有时在阻塞动脉表现为高密度。CT扫描也能显示梗死的早期迹象，包括脑实质肿胀(沟回消失)、脑组织(低密度)或灰白质分界不清。脑梗死3 h以内使用tPA治疗的早期征象是出血转化的危险轻度增加，但不认为是tPA治疗的禁忌证，很少见有发病3 h内CT扫描表现大面积低密度区，证实症状发作时间的准确性非常重要。近10%蛛网膜下腔出血非增强CT表现阴性，对突然严重头痛而CT扫描正常的病人必须腰穿检查以排除蛛网膜下腔出血4。应用CT血管造影评价颅内和颈部血管狭窄与血管阻塞，需要从周围血管注射适当的碘对比剂(150170 ml)，尽管CT血管造影增加肾功能障碍的发生，但这种危险相对少。在脑

8、CT血管造影和CT灌注的研究中，同等剂量下，1 075例病人仅4例(0.37%)肌酐增高或>0.5 mg/dL，CT血管造影尤其用于治疗时间窗以外血管内溶栓的病人，能对血块的部位和扩散提供有价值的信息，也是动脉血块溶解的指征。CT血管造影也可用于带有起搏器或体内有其他金属异物不能进行MRI扫描病人的头颈血管评估，以及幽闭症或严重疾病不能耐受MRI扫描的病人。灌注CT扫描评估脑灌注能检测绝对脑血流，有助于证实脑损伤的可逆程度，缺点是不能在所有血管区域完全显像而受到一定限制5。某些研究发现，灌注CT可以将脑梗死和缺血半暗带之间区别开来。所有CT检查包括非增强CT、CT血管造影和灌注CT可以在

9、10 min内完成。MRI对脑实质有较好的分辨率，尤其对小脑和脑干比CT的分辨率高，MRI弥散加权成像(DWI)检测水分子的随机弥散可发现早期细胞中毒性水肿，由于依赖能量的钠离子和水的交换失败，缺血性脑损伤极早期水分子运动受限。在缺血发生后数分钟DWI显示异常信号，而非增强CT需在梗死后数小时才出现异常信号。并非所有脑损伤的扩散受限都是由于脑梗死引起，脑瘤、癫、脑部感染、疯牛病和中毒代谢性疾病有时也引起脑损伤部位DWI的扩散受限。磁共振血管造影(MRA)对脑和颈部血管评估，采用的是磁场内血液运动引起的流动空隙，MRA的缺点之一是可能过高估计动脉狭窄的程度或在没有完全阻塞时得出动脉阻塞的印象。M

10、RI灌注加权磁共振血管造影(PWI)检测脑组织的相对脑血流，注射顺磁性增强剂追踪检查最先通过脑实质的物质，用于检测各种参数，包括注射剂到达时间、平均循环时间和相对脑血流容积。灌注图后处理时间花费540 min，应用PWI和DWI可以识别36 h时间窗以外再通治疗的益处，大的灌注缺失和小的弥散异常与血管阻塞时间窗不匹配。症状发作后36 h接受tPA治疗的病人，引起血管再通和PWI缺失消失，病人的神经状态改善。如仍有血管阻塞，DWI损伤可能增加到PWI损害相应的程度，临床改善机会减小6。2.3 急诊实验室评估和其他检查 除脑成像外，需快速完成某些实验检查以评估病人是否是tPA治疗的指征，包括全血细

11、胞数、凝血参数和血糖。所有急性卒中病人应完善心电图检查，是否存在心肌缺血和心律失常如房颤。应检查血尿素氮和肌酐浓度，尤其对暴露于碘增强剂的病人。在选择性病人，应考虑以下检查：(1)动脉血气分析;(2)心脏标志物包括肌钙蛋白和脑钠尿肽;(3)肝功能和血氨浓度(对意识水平障碍不能解释其原因者);(4)胸部X线(对呼吸困难和缺氧病人);(5)血培养(发热病人考虑脓毒性栓塞);(6)尿液毒理学筛查(对可能有药物滥用病人);(7)脑电图(怀疑有癫者);(8)腰穿(对可疑脑膜炎和蛛网膜下腔出血者);(9)如果颈部受伤或可疑者，颈部CT。3 急性缺血性卒中的治疗3.1 抗血小板治疗 对不适宜tPA治疗的病人

12、，阿司匹林是治疗急性卒中唯一被评估的药物。中国急性卒中试验入选卒中发作48 h内21 106例病人，每日接受阿司匹林160 mg或者安慰剂连续4周，阿司匹林组病死率复发率明显降低。国际卒中试验表明，随机单独使用阿司匹林(300 mg/d)、单独皮下注射肝素、阿司匹林与肝素合用或卒中发作时二者均不用，在阿司匹林组，最初2周卒中复发明显减少，6个月时死亡和残疾有减少趋势。根据实验结果，多数专家同意缺血性卒中48 h内使用阿司匹林治疗，对接受tPA的病人，应在溶栓治疗后24 h开始抗血小板治疗7。3.2 静脉溶栓治疗 tPA是一种特异的纤维蛋白溶解剂，激活纤溶酶原为纤溶酶，纤溶酶是裂解纤维蛋白的蛋白

13、酶。神经疾病和卒中国立研究院(NINDS)急性卒中研究组入选624例病人，于症状发作3 h内给予随机、双盲、安慰剂对照研究，对所有卒中类型，分两部分研究平评估静脉tPA作用(75%的推荐剂量为心肌梗死的剂量)，第1部分研究tPA的早期疗效，并显示在治疗后24 h NIHSS评分改善4分或以上，3个月时功能结果评估也显示tPA组结果改善。这为第2部分研究对结果的证实铺平了道路，第2部分的主要终结点是3个月时应用某些指标对结果进行评估故：NIHSS、巴塞指数、改良的Rankin分级、格拉斯哥分级。所有结果显示tPA组有一定益处。tPA治疗组神经学评分有11%13%的改善，但颅内出血比例(6.4%)

14、高于安慰剂组(0.6%)，而病死率类似8。根据这些结果，FDA批准在卒中发作3 h内应用tPA治疗，剂量为0.9 mg/kg，最大剂量90 mg，具体情况参见中国卒中治疗指南。3.3 超过3 h时间窗的静脉溶栓治疗 欧洲合作组急性卒中研究(ECASS)完成2项试验评估，症状发作6 h以内的中度-严重半球卒中病人接受静脉tPA治疗，ECASS使用心肌梗死剂量的85%(1.1 mg/kg，最大剂量100 mg)，ECASS使用心肌梗死剂量的75%(0.9 mg/kg，最大剂量90 mg)。ECASS入选620例病人，17%终止协议，主要原因是入院时CT扫描没有证实梗死，排除这部分病人后，tPA组与

15、安慰剂组相比改良的Rankin评分明显好转。在ECASS的所有入选病人中，治疗组症状性颅内出血的发生率为20%，安慰剂组7%，出血比例增加可能与tPA的剂量有关(1.1 mg/kg，最大剂量100 mg)，高于NINDS对tPA的研究。ECASS入选800例病人，3个月时主要终结点显示结果良好，解释为改良的Rankin评分01。对缺血性卒中阿替普酶急性溶栓是一项随机安慰剂对照试验，在35 h时间窗内静脉应用阿替普酶，期中分析显示治疗组益处的可能性较低，该研究被极早终止。欧洲和澳大利亚的某些临床试验对尿激酶治疗急性卒中进行评估，意大利和欧洲的多中心急性卒中试验用6 h时间窗静脉注射尿激酶150万

16、U(100%的心肌梗死剂量)，澳大利亚使用相同剂量，但时间窗为4 h，由于治疗组出血以及不能被接受的高病死率以及症状性颅内出血的高发生率，所有这些试验被早期终止9。3.4 溶栓和抗血小板的新制剂 最近对溶栓药物进行选择性评估，如蝮蛇抗栓酶，是一种来源于毒蛇的酶，裂解纤维蛋白原并促进血管壁释放内源性纤溶酶原激活物。期蝮蛇抗栓酶研究比较了卒中症状发作6 h内使用蝮蛇抗栓酶与安慰剂的疗效，发现3个月时功能没有明显不同，存活组巴塞指数95(或回归到卒中前水平)。去氨普酶是在吸血蝙蝠唾液中发现的一种蛋白酶，与人类纤溶酶原激活物类似，与tPA比较，前者起效快并引起持续血管再通作用，根据期实验结果(DEDAS和DIAS试验)，对急性卒中伴有MRI或CT半暗带，时间窗为39 h，结果显示3个月时与安慰剂相比没有明显不同。单独应用糖蛋白b/a拮抗剂及与小剂量的tPA合