氨基吡啶的合成研究 - 李晓娟-

1、第40卷第7期2006年7月浙 江 大 学 学 报(工学版Journal o f Zhejiang U niv ersity (Engineer ing ScienceVol.40No.7Ju l.2006收稿日期:20050625.浙江大学学报(工学版网址:w w w.journals.z 作者简介:李晓娟(1981-,女,浙江嘉兴人,硕士生,主要从事药物中间体有机合成的研究.通讯联系人:戴立言,男,副教授.E -mail:dailiyan氨基吡啶的合成研究李晓娟,戴立言,陈英奇(浙江大学材料与化学工程学院,浙江杭州310027摘 要:研究了重要的有机中间体氨基吡啶的合成工艺.分别以2-、3

2、-、4-氰基吡啶为起始原料,以水和丙酮为混合溶剂,在稀碱(NaO H溶液中,以过氧化氢为催化剂,水解得到相应的甲酰胺基吡啶,然后用新制备的次溴酸钠进行霍夫曼降解反应,制得相应的2-、3-、4-氨基吡啶.以4-氨基吡啶的合成为例,对两步反应的反应条件进行了优化,得出适宜的条件为:氰基水解反应中,氢氧化钠溶液最佳质量分数为1.0%;霍夫曼降解反应中,氢氧化钠溶液最佳质量分数为12.5%,反应适宜温度为75e .关键词:氨基吡啶;2-氨基吡啶;3-氨基吡啶;4-氨基吡啶;合成中图分类号:T Q253.2 文献标识码:A 文章编号:1008973X(200607127204Study on synth

3、esis of aminopyridineLI Xiao -juan,DAI L-i yan,CH EN Ying -qi(College o f M ater ials and Chemical Engineer ing ,Zhej iang Univ er sity ,H angz hou 310027,ChinaAbstract:A g eneral synthetic ro ute of aminopyridines w hich are useful org anic interm ediates w as investig a -ted.T he targ et compounds

4、 w ere sy nthesized starting from co rresponding cy anopyridines,via inco mplete hy dro lysis in the presence of hydr ogen perox ide using mixture of acetone -w ater and dilute base as solvent,and H offm an deg radation reaction w ith freshly m ade N aBrO.T he feasible conditions of the abov e synth

5、etic pro cess w ere discussed taking the preparation of 4-am ino pyr idine as ex ample.The optimum concentration of sodium hydroxide solution in the transformation of cyanopyridine to pyridinecarboxamide w as 1.0%.And the Hoffman degradation would be efficiently carried out at 75e in 12.5%sodium hyd

6、roxide solution.Key words:aminopy ridine;2-amino pyr idine;3-aminopyridine;4-aminopy ridine;sy nthesis 氨基吡啶类化合物(2-、3-、4-氨基吡啶是含氨的具有杂环结构的物质1-2,其合成方法主要有:1吡啶与氨基钠进行氨化反应3,此反应条件苛刻,反应试剂难得,且副产物较多,收率不高;2由卤代吡啶在钯炭4或铜盐2等催化剂的作用下进行氨解反应,此类方法或是催化剂成本高,或是卤代吡啶不易获得,且设备要求严格,实际操作困难,不适于工业应用;3吡啶经双氧水氧化、发烟硝酸硝化成硝基氧化吡啶,再进行还原反应得

7、到氨基吡啶5-6此制备过程周期长、污染重、成本高;4以氰基吡啶为原料经过催化水解、霍夫曼降解得到氨基吡啶6,此法原料廉价易得,收率较高,但原文献中金属盐催化剂的制备较繁杂,且仅用于4-氨基吡啶的制备.本文以方法4为3种氨基吡啶制备的通用路线,并参考文献1,7对氰基水解步骤作出改进,以水和与水互溶的有机介质为混合溶剂,在碱性条件下加入过氧化氢催化氰基水解.整个合成路线操作简便,反应条件温和、收率高.合成步骤如图1所示.1 实验部分1.1 化学试剂氰基吡啶(上虞三和医药化工有限公司;氢氧化钠(分析纯,武进市漕桥中学实验化工厂;液溴(上虞三和医药化工有限公司;丙酮(分析纯,上海三鹰化学试剂有限公司;

8、乙醇(分析纯,杭州长征化工厂;过氧化氢,质量分数为27.5%(杭州临安金龙化工化工有限公司;乙酸乙酯(分析纯,上海试剂总厂;二氯甲烷(分析纯,上海三鹰化学试剂有限公司;苯(分析纯,上海三鹰化学试剂有限公司;甲苯(分析纯,上海三鹰化学试剂有限公司;石油醚(分析纯,杭州高晶精细化工有限公司;亚硫酸氢钠(化学纯,浙江省永嘉县化工试剂厂.1.2分析仪器AVANCE DM X500型核磁共振仪(三甲基氯硅烷为内标;X4显微熔仪(温度计未校正.1.3典型实验1.3.12-甲酰胺基吡啶(1a的合成20.8g(0.2 mol2-氰基吡啶投入140mL N aOH水溶液(1.0%和70mL丙酮的混合溶剂中,搅拌

9、下在15 min内滴加58.4mL H2O2(27.5%,升温至50e,继续搅拌2.5h,停止反应,加100mL丙酮,置于冰箱冷冻,抽滤,烘干后得到白色固体2-甲酰胺基吡啶23.4g,质量收率95.9%,熔点102e(文献8中熔点:102e.1.3.23-甲酰胺基吡啶(1b的合成140mL丙酮中溶解41.6g(0.40mol3-氰基吡啶,搅拌下加入280mL NaOH水溶液(1.0%,滴加116.8mL H2O2(27.5%,加热至50e反应2.5h,反应完毕,将反应混合物浓缩至干,再加入200m L丙酮,冷冻过夜,减压抽滤,烘干滤饼,得到白色粉末状固体3-甲酰胺基吡啶45.8g,质量收率93

10、.9%,熔点为128 131e(文献9中熔点:128131e.1.3.34-甲酰胺基吡啶(1c的合成将20.8g (0.2mo l4-氰基吡啶溶于70mL丙酮和140mL NaOH(1.0%的混合溶液中,搅拌下滴加58.4mL H2O2(27.5%,油浴加热至50e,恒温反应2.5h 后,减压蒸馏浓缩溶液,加入100mL丙酮,冷却过夜,抽滤,烘干,得到23.5g白色固体,加60mL乙醇将粗品煮沸回流,趁热滤去酸副产物,将滤液浓缩至干,得4-甲酰胺基吡啶21.6g,质量收率88.5%,熔点156158e(文献6中熔点:155157e.1.3.42-氨基吡啶(2a的合成反应瓶中投入107.5m L

11、 NaOH溶液(12.0%,冰盐浴降温至0 5e,搅拌下滴加6.3m L Br2(0.12mol,制得NaBrO.在另一反应瓶中加入13.4g2-甲酰胺基吡啶(1a(0.11mol和64.4mL NaOH溶液(12.0%,在50e将新制的NaBrO溶液缓慢滴加到此反应瓶中,滴加完毕,撤去冰盐浴,于室温反应0.5h,再升温至60e反应2h,停止反应.反应液冷却,用30m L乙酸乙酯萃取两次,有机相用30 m L水洗两次,干燥,浓缩得红色液体,减压蒸馏得白色固体9.1g,质量收率88.1%,熔点6061e (文献10中熔点:5860e.1H-NMR(CDCl3D:4.625(br,2H,NH2,

12、6.4596.600(m,2H,吡啶环H,7.375(m, 1H,吡啶环H,8.044(m,1H,吡啶环H.1.3.53-氨基吡啶(2b的合成将6.3m L Br2 (0.12mo l于0e以下滴加到107.5mL NaOH溶液(12.0%中,配制得到NaBrO溶液.在另一反应瓶中加入13.4g3-甲酰胺基吡啶(1b(0.11m ol和64.4m L NaOH溶液(12.0%,降温至-5 0e,将上述新制NaBrO溶液滴加至其中,滴毕撤去冰盐浴,室温反应0.5h后升温到7075e,继续反应2h,降至室温,以二氯甲烷为萃取剂,连续萃取20h,浓缩至干,得红色固体粗产品8.8g,收率85.2%,熔

13、点6061e,用苯/石油醚、活性炭及亚硫酸氢钠精制可得淡黄色晶体(文献10中熔点: 6061e.1H-NMR(CDCl3D:3.873(br,2H,NH2, 6.9587.028(m,2H,吡啶环H,7.9888.079 (m,2H,吡啶环H.1.3.64-氨基吡啶(2c的合成于0e以下将6.3 m L Br2(0.12mol滴加到107.5mL NaOH溶液(12.0%中,得到的NaBrO溶液于同样的温度下,滴加到盛有13.4g4-甲酰胺基吡啶(1c(0.11 m ol和64.4mL NaOH溶液(12.0%的另一反应器中,滴加完后先在室温下反应0.5h,再将油浴升温到7075e,反应2h后

14、冷却反应液,以二氯甲烷为萃取剂,连续萃取20h,减压浓缩至干,得到黄色固体5.83g,质量收率56.5%.熔点157160 e,用甲苯/石油醚、活性炭精制可得白色晶体(文献10中熔点:158159e.1H-NMR(DM SO-d6D: 6.028(br,2H, NH2, 6.467(m,2H,吡啶环H,7.978(m, 2H,吡啶环H2结果与讨论以4-氨基吡啶的合成为例,对两步反应中的氢氧化钠溶液浓度以及霍夫曼降解中反应温度进行了考察,具体结果见表1 3.2.1水解反应中氢氧化钠溶液浓度对收率的影响表1中4-氰基吡啶的投料量为20.8g(0.21273第7期李晓娟,等:氨基吡啶的合成研究mol

15、,反应温度50e,质量分数为27.5%的H2O2 58.4mL(0.52mo l.由表1可以看出,氰基吡啶水解在过氧化氢用量相同的情况下,当氢氧化钠水溶液质量分数为1.0%时,产物收率较高.如碱液浓度太低,反应进行不完全;浓度过高,易导致酰胺产物继续水解成酸,使收率下降.表1w(NaOH对4-甲酰胺基吡啶质量收率的影响T ab.1Effect of co ncentration o f so dium hydro xide on y ield o f4-py ridineca rbox amidew(N aO H/%G/%0.51.0 1.580.3 88.5 69.42.2霍夫曼降解反应中反

16、应温度、氢氧化钠溶液质量分数对收率的影响本实验采用先以w(NaOH=12.0%的溶液自制次溴酸钠溶液,再将新制次溴酸钠溶液滴加到碱液(NaOH中进行霍夫曼降解反应,主要考察反应温度和碱液(NaOH质量分数对产品收率的影响,并用薄层层析跟踪检测反应程度,获得了比较适宜的反应条件,结果见表2和3.由表2可见4-甲酰胺基吡啶投料量为13.4g (0.11m ol,霍夫曼降解反应在75e时反应收率最佳.温度过低会降低反应速度,延长反应时间,而且反应不完全;温度过高虽然反应速度加快,反应时间缩短,但有杂质随之生成,降低了收率.由表3可见4-甲酰胺基吡啶投料量为13.4g (0.11m ol,氢氧化钠溶液

17、质量分数对霍夫曼降解反应的收率影响很大,在反应温度为75e时最适宜的质量分数是12.5%.表2反应温度对4-氨基吡啶质量收率的影响T ab.2Effect of reactio n temperature on y ield o f4-py rid-i namineH/e t/h G/%50 75 100321.540.356.532.6表3w(NaOH对4-氨基吡啶质量收率的影响T ab.3Effect of co ncentration o f so dium hydro xide on y ield o f4-py ridinaminew(N aOH/%G/%10.0 12.5 15.0

18、 17.547.256.541.838.02.3氰基水解副反应后处理对于4-氰基吡啶水解反应,4-吡啶甲酰胺继续水解而得的异烟酸是主要的副产品.根据它在沸醇中与酰胺吡啶溶解性的较大差异11,将粗品投入至适量乙醇煮沸回流,趁热滤去大部分异烟酸,以此使粗品纯度达到98.8%(H PLC,有利于下一步反应收率的提高.2.4霍夫曼降解反应后处理霍夫曼降解反应后,将反应液用二氯甲烷连续萃取,避免传统方法中使用大量乙醚11或苯12进行单次萃取,不仅降低操作难度,减少溶剂污染,而且有利于溶剂回收.3结论(1研究了以氰基吡啶为原料,以水和与水互溶的有机介质丙酮为混合溶剂,在稀碱(NaOH溶液中,以过氧化氢为催

19、化剂,水解得到相应的甲酰胺基吡啶,然后经过霍夫曼降解反应,制得相应2-、3-、4-氨基吡啶的通用合成路线 .(2以4-氨基吡啶为例对反应条件进行了优化,得到较为合适的条件:氰基水解反应,氢氧化钠溶液最佳的质量分数为1%;同时使用过氧化氢水溶液取代了制备繁琐的金属盐催化剂,有效地避免了氰基完全水解成酸的副反应,收率高于88.0%;霍夫曼降解反应,氢氧化钠溶液最佳的质量分数为12.5%,适宜温度为75e,收率在56.0%以上.参考文献(References:1戴立言,王晓钟,陈英奇.制备2-氨基吡啶及其烷基衍生物的方法:中国,1539822AP.2004.DAI L-i yan,W AN G Xi

20、ao-zhong,CHEN Y ing-qi.Pr ep-ar ation o f2-amino py ridine and its alky l der ivatives:Ch-ina,1539822AP.2004.2LA N G F R,ZEWG E D,H OU P IS I H,et al.A mina-tion of ar yl halides using copper cataly sisJ.Tetrahed-ron Letters,2001,42:32513254.3M CG IL L C K,ST U T OR J J.Chichibabin r eact ion:U S,43

21、86209P.1983.4LEE S,JO RGEN SEN M,H AR T WIG J F.Palladium-catalyzed sy nt hesis of ar ylamines f rom ar yl ha lides andlithium bis(t rimethy lsilylamide as an ammonia equiva-lentJ.Organic Letters,2001, 1274浙江大学学报(工学版第40卷5BAL ICKI R,M ACIEJEWSK I G.A m ild and select ivedeo x ygenatio n o f N -ox ide

22、s w ith ammonium fo rmate as a cataly tic hydro gen transfer ag ent J.Synthetic C ommu -nications,2002,32(11:16811683.6杨园园,周国权,陈新志.4-氨基吡啶合成方法改进J.应用化学,2004,21(5:530531.YA N G Y uan -yuan,ZH OU Guo -quan,CH EN Xin -zhi.An im pr oved synthesis o f 4-aminopyr idine J.Chinese Journal of Applied C hemistr

23、y,2004,21(5:530531.7K A BA L K A G W,DESHP A NDE S M ,W ADG A -O NK A R P P,et al.T he tr ansfo rmation of nit riles into amides using sodium percarbo nate J.Synthetic Com -munications,1990,20(10:14451451.8BU EH L ER C A ,A DDL EBU RG J W ,G LEN N D M.T he influence o f chelatio n on the stability o

24、 f enediols.2-py ridoin,1-pheny-l 2-(2-py ridy l-1,2-ethenedio l,and 1-pheny-l 2-(4-pyr idyl-1,2-ethendiol J.Journal of Or -ganic Chemistry,1955,20(10:13501355.9M ISRA H C,RO Y S K ,RO Y P K ,et al.Studies onthe catalytic hydration o f cy ano com po unds to amides J.Journal of the Indian C hemical S

25、ociety,1979,56(2:208209.10H AU SER C R ,REYN O LDS G A.Relat ive ease of cy -clizatio n of 2-,3-and 4-am ino pyr idine deriv ativ es.Synthesis o f naphthy ridines J.Journal of Organic Chemistry,1950,15(6:12241232.11章思规.实用精细化学品手册M .北京:化学工业出版社,1996.12贺新恒,刘迅,刘吉刚,等.4-氨基吡啶及衍生物的制备方法:中国,1311185A P.2000.H E

26、 X in -heng,L IU Xun,L IU J-i g ang ,JIA N G T ao,et al.Pr epar atio n of 4-amino py ridine and its deriv ativ es:CN,1311185A P.2000.下期论文摘要预登基于流体体积的两栖车辆阻力并行数值计算李玉良,潘双夏(浙江大学机械与能源工程学院,浙江杭州310027摘 要:为了在概念设计阶段评价两栖车辆的水上性能,研究了采用流体体积函数(V OF 多流模型对两栖车辆进行模拟计算的可行性,提出了使网格单元体积变化均匀的混合网格划分方法,比较了并行计算环境下的不同网格分割方法,给出

27、了计算结果收敛的评价指标,并分别采用稳态静网格、瞬态静网格和瞬态动网格三种模型对轮式两栖车辆的阻力进行了计算,结果表明,模拟和试验的误差可控制在10%内,在当前技术条件下瞬态静网格模拟方法是比较可靠的两栖车辆阻力计算方法.关键词:两栖车辆;流体体积函数;阻力;并行中图分类号:T P301.6 文献标识码:A 文章编号:1008973X(2006080105Volume of fluid model based parallel numericalcomputation of resistance for amphibious vehiclesLI Yu -liang,PAN Shuang -xia(College of M echanical and E ner gy Engineering ,Zhej iang Univer sity ,H angz hou 310027,ChinaAbstract:T o evaluate the pe