新型芳香呋喃香豆素衍生物的合成

1、【药物化学】新型芳香呋喃香豆素衍生物的合成沈琼1,张万金1,罗艳1,古练权2(1.广东药学院药物化学教研室,广东广州510006; 2.中山大学药学院,广东广州510275摘要:目的合成新型芳香呋喃香豆素衍生物。方法以间苯二酚为原料,通过贝克曼反应,威廉逊反应,关环、芳构化反应得到目标物。结果合成得到两个目标化合物,其结构经1HNMR 、I R 、FAB 2MS 确证。结论目标化合物有望成为新的光化疗药物。关键词:芳香苯并呋喃香豆素衍生物;设计;合成中图分类号:R 914文献标识码:A 文章编号:1006-8783(200506-0647-02基金项目:国家自然科学基金重点资助项目(20032

2、020作者简介:沈琼,女,博士,讲师,主要从事新药研究与开发;通讯作者:古练权,中山大学教授,博士生导师。Syn thesis and character i za ti on of benzofurocoumar i n sSHEN Q i ong 1,ZHANG W an 2jin 1,LUO Yan 1,G U L ian 2Quan 2(1.School of Phar m aceutical Sciences,Guangdong Phar m aceutical U niversity,Guangzhou 510006,China;2.Sun Yat 2sen U niversity

3、,Guangzhou 510275,China Abstract:O bjecti ve To synthesis benzofur ocou marin derivatives with potential use in cancer phot oche motherapy .M ethods Res orcinol and 2-cycl were used as starting materials .Upon Pech mann reacti on,W illia m s on reacti on,cyclizati on and ar omatizati on,benz ofur oc

4、ou marin derivatives were synthesized .Result and Conclusi on T wo compounds of benz ofur ocou marins weresynthesized and their structures were characterized by 1HNMR,I R and F AB -MS .Key words:benz ofur ocou marins;synthesis;characterizati on呋喃香豆素类化合物是一类具有广泛生理活性的天然产物1,对肿瘤、细胞增生、真菌、细菌、病毒等都具有一定的抑制活性2

5、-6。呋喃香豆素类化合物在光敏医学、光敏农药及分子生物学等领域也具有广泛的用途7-9。它可以在暗光下嵌入DNA 分子的胸腺嘧啶碱基对之间,在紫外光(365nm 照射下,呋喃环或吡喃环上的双键可以与胸腺嘧啶碱基发生2+2光环构反应而表现出生物活性。如果呋喃香豆素的两个双键同时与DNA 双链上的碱基发生2+2光环构反应产生双交链物(interstrand cr osslinks ,则导致癌变、皮肤红斑等副作用10。为了寻找单官能团(不引起DNA 双交链物的生成的类似物,人们作了许多努力,但结果不甚理想11-13。本文报道了新的呋喃香豆素类化合物的合成,这类化合物与呋喃香豆素相比,有以下特点:离域范

6、围(共轭双键增多和平面刚性增大(环数目增多,紫外吸收红移,荧光量子产率提高,有利于DNA 嵌入效率与光敏效率增加;由于吡喃环引入苯环,有可能避免产生双交链物。芳香苯并呋喃香豆素类化合物的合成路线如下图所示:即以间苯二酚和22环己酮羧酯为原料,通过贝克曼反应,得到化合物1。化合物1在威廉逊条件下,得到化合物2。化合物2关环,脱氢,得到目标化合物4 。图1化合物1-4的制备F i g .1Prepara tion of com pound 1-4Reagents and Conditi ons:(a 22cyclohexanonecarboxylate,H 2S O 4,05;(b dry K 2

7、CO 3,dry acet one,KI,CH 3COCH 2Cl,reflux;(c NaOH,reflux,2h;(d DDQ,Pd /C,t oluene,reflux,8h .1实验部分1.1实验材料与仪器熔点用X 4显微熔点仪测定,温度计读数未校正;UV 谱用岛津UV 250I PC 型紫外光谱仪测定;I R 谱用B ruker E QU I N OX55型仪测定,K B r 压片;1H 2NMR 、746第21卷第6期广东药学院学报Vol .21No .62005年12月JOURNAL OF G UANG DONG COLLEGE OF PHAR MACY Dec .200513C

8、NMR用US A Varian公司UN ITYI N OVA500型仪测定,T MS作为内标;所用试剂均为分析纯,柱层析和薄层层析用硅胶为青岛海洋化工厂产品。1.292羟基2环己烷并c香豆素(1的合成将0.1mol的间苯二酚加入100mL的浓硫酸中,使其温度保持在-50,保温2h,并搅拌,混合物倒入1L的冷水中,抽滤,并用水洗涤沉淀,用乙醇重结晶得化合物1,针状晶体,产率80%,mp197199。F AB2MS m/z:217(M+H+。1H2NMR (Acet one2d6:9.11(s,1H,52H,7.52(s,1H,62 H, 6.83(s,1H,82H, 2.782.75(m,2H,

9、32 H, 2.462.43(m,2H,62H, 1.861.75(m, 4H,42H,52H。1.392丙酰氧基2环己烷并c香豆素(2的合成将60mmol的化合物1溶入到500mL的干丙酮中,并加入6g的无水碳酸钾,100mmol的氯丙酮,反应回流72h,冷却、抽滤、滤饼用丙酮洗3次,收集滤液,蒸干,用甲醇重结晶,得所需化合物2,无色针状晶体,产率82.5%。mp205207。FAB2MS m/z:273(M+H+,1H NMR(CD3Cl:7.49(s,1H,52 H,7.47(s,1H,72H, 6.87(d,1H,62H, 4.61(s,3H,CH3, 2.75-2.78(m,6H,

10、1.81-1.86 (m,4H,22H,32H。1.482甲基2呋喃并2,32g,环己烷并c香豆素(3的合成(M+H+。1H2NMR(CD3Cl:7.63(s,1H,52 H,7.44(t,1H,72H,7.38(s,1H,82H, 2.88 (m,2H,42H,2.61(m,2H,32H,2.28(s,3H, 62CH3。1.582甲基2呋喃2,32g,苯并c香豆素(4的合成将10mmol化合物3与25mmol的2、3二氯25、62二氰基21、42对苯醌,加入500mL的无水甲苯中,然后加入催化量的钯碳(Pd/C,回流6h,冷却后,过滤,滤饼用甲苯洗3次,减压蒸馏,蒸去溶剂,剩余物搅拌,柱层

11、析分离纯化,并用甲醇重结晶,得化合物4,针状晶体,产率95%。mp246248。F AB2MS m/z:251(M+H+。1H2NMR(CD3Cl:8.43(d,1H,12 H,8.20(d,1H,42H,8.17(s,1H,52H,7.84 (t,1H,22H,7.57(t,1H,32H,7.457.48(m,2H,82H,72H,2.34(s,3H,62CH3。2结果与讨论2.1中间体合成在中间体(2的合成中,用氯丙酮为原料,在反应混合物中加入少量KI,是利用碘离子的高亲核性,以提高反应速率。反应中加入K2CO3的作用是将化合物(1的羟基变成氧负离子,增强它的亲核性,以及除去产物中的HCl

12、或H I,使平衡向产物方向移动,从而提高产率。在目标化合物(4的合成中,用氮气保护时,应首先通入一段时间氮气以便赶走空气,加入DDQ后,也要用氮气保护,否则DDQ会被氧化。同时,加入Pd/C 可使反应时间缩短,并使反应顺利进行。合成方案选择很重要,作者起初选择在第二步时发生脱氢反应, 即:但是这一步并不成功,后来选择上面所述方案,即先取代,接着关环,最后脱氢。2.2结论通过4步合成,得到目标化合物(3和(4。它们的活性测试将另文报道,目标化合物(3和(4有望成为新的光化疗药物。参考文献:1Schuster N,Christiansem C,Jakupovic J,et al.An unusua

13、l2+2cycloadduct of terpenoid coumarin fr om Ethulia vernoni oides J.Phytochem istry,1993,34:1179.2Deana AA.22(Am inomethylphenols,a new class of salureticagents5Fused2ring anal ogsJ.J Med Chem,1983,26:580. 3Wenkeit E,Buck walter BL.Carbon213nuclear magnetic res o2nance s pectroscopy of naturally occ

14、urring substances.X I.B iosyn2 thesis of the virescenosidesJ.J Am Chem Soc,1972,94:4367.4Pathak MA,Fitzpatrick T.The evolution of phot ochemotherapywith p s oralens and UVA(PUVA2000BC t o1992ADJ.B J phot ochem photobiol,1992,14:3.5Edels on R,Berger C,Gas parr o FP,et al.The efficacy of azido2thy m i

15、dine(AZTin the treat ment of patients with A I D S andA I DS2related comp lex.A double2blind,p lacebo2contr olled trialN EnglJ.J Med Chem,1987,100:187.6Van I pene HP,Bei Jersbergen,Van Henegouwen G M.Phot o2physics and dynam ics of rigidized coumarin laser dyesJ.J Pho2 tochem Phot obiol,1989,50:259.

16、7Q in Zhao,Xi Can Tang.Effects of huperzine A on acetylcho2linesterase is of or m s in vitr o:comparis on with tacrine,donepez2 il,rivastig m ine and phys ostig m ineJ.Eur opean Journal of Phar macology,2002,455:101.8Dall Acqua F,Caffieri S.UV2B dosi meters f or monitoring therisk of skin cancer by

17、natural sunlightJ.Photomed Phot obi ol, 1988,10(1:123.9Ci m io G D,Gamper HB,Issacs ST,et al.Ps oralens as Photoac2tive Probes of Nucleic Acid Structure and Functi on:O rganic Chem istry,Photochem istry,and B i ochem istryJ.Ann Rev B i o2 chem,1985,54:1151.(下转第657页846广东药学院学报,2005,21(6酸镁干燥,减压蒸馏蒸干溶剂,得

18、油状物398.6g,纯度85.56%(HPLC,收率85.1%。1.43222(32氯苯基乙基222氰基吡啶(的合成将800g(2.5mol用2400mL POCl3溶解后回流3.5h,减压蒸馏蒸干POCl3,将残余物倒入冰水和异丙醇中,用质量分数50%NaOH溶液调pH值为67,析出固体,继续搅拌1h,过滤,水洗,将滤饼用异丙醇重结晶,得灰白色固体482.8g,纯度96.43%(HPLC,收率88.5%。1.5(12甲基242哌啶3222(32氯苯基乙基222吡啶甲酮盐酸盐(的合成将480g(2mol溶于5000mL四氢呋喃(经过除水,去过氧化物处理中,通入N2,向反应瓶中滴加由320g12

19、甲基242氯哌斯汀制成的格氏试剂,控制滴加速度,使瓶内温度保持在4050之间,加毕,继续保温1h后降温,用2mol/L HCl调pH值至12,控制内温为2530,继续搅拌1.5h,蒸出四氢呋喃,再用质量分数25%NaOH溶液调pH至34,继续搅拌1 h,冷至5以下,过滤,得到白色固体679.6g,纯度99%(HPLC,收率93.5%。1.682氯26,112二氢2112(12甲基242哌啶25H2苯并5, 6庚环1,22b吡啶(的合成N2保护下将675g(1.7mol溶于6750mL多聚磷酸中,油浴加热至内温185190,保温反应10h,反应物冷却后缓慢地倒入冰水中,用质量分数50% NaOH

20、溶液调pH值为910,用乙酸乙酯提取,用盐水洗涤提取液,浓缩至干,得到固体后用乙酸乙酯重结晶可得320.4g,纯度95%(HPLC,收率49.2%。1.7氯雷他定的合成将160g(0.5mol溶于1150mL甲苯中,加热至80,缓慢地滴加160g氯甲酸乙酯,加完后保持温度在80,继续反应1.5h。将反应物冷至室温,用质量分数10%NaOH溶液洗涤反应液3次,分离,将有机层减压浓缩至干,得粗产品。将粗产品用乙腈重结晶,得氯雷他定成品118.7g,纯度99.7%(HPLC,收率71.0%。熔点136.5137.5。核磁共振氢谱(1H2NMR(CD3OD,200MHz:1.25(t,3H,2.202

21、.38(m,4H,2.822.87(m,2H,3.213.3(m,2H,3.33.40(m,2H,3.723.78(m,2H,4.07(q,2H,71097.25(m,4H,7.62(d,1H,8.29(d,1H。质谱(E I:382(M+(100。元素分析(%:C,69.24;H,6.11;N,7.30;Cl,9.17。红外吸收光谱(I R/cm-1:29832864(CH,m,1703(C O,s,1642(C N,m,15601475(C C,s,1385(CH3,m,13551062(CH、CC,m,1225(CO,s,1095(CN,m,996(CH,s,830(CH2,s。以上结构

22、确证的结果分别与参考文献3的熔点、核磁共振氢谱,参考文献6的质谱数据及参考文献7的标准红外图谱对照,结果一致。2讨论本工艺总收率23.8%。经过实验室小试和生产车间中试放大,证明这条路线具有原料易得,合成路线短,制备方法简便,收率较高,成本较低,三废少等特点,适于工业化生产。参考文献:1潘学田.中国进口药品手册M.北京:北京科学技术出版社,2001.369.2Pi winski JJ,Green MJ,Wong J.Preparation of N-oxidederivatives of benzocyclohep tapyridines as antiallergics andantiinf

23、lammat oriesP.EP:396083,1990-11-23.3Jens M.Deter m inati on of loratadine and pheniram ine from humanserum by gas chr omatography2mass s pectr ometryJ.JChr omat ography B,1995,673:183.4V illani FJ,Caldwell NJ.Novel Aza-dibenzo(a,d-cyclohep tene derivativesP.US:3326924,1967-6-12.5V illani FJ,Danield PJ,Ellis CA,et al.Derivatives of10,11-dihydr o-5H-dibenzola cyclohep tene and related compoundsJ.J Heterocycl Chem,1971,8(2:73.6Doris PS,B rucel M,Jon EC,et al.Superacid cycl odehydrationof ketones in the p roduction of tricyclic antihistam inesJ.JO rg Chem,1987,54:2242.7国家药典委员会编.药品红外光谱集(2000年第二卷Z