黄酮类化合物合成的研究进展

1、 第 19卷 第 4期化 学 研 究 Vol . 19 No . 42008年 12月 CHE M I CAL RESE ARCH Dec . 2008黄酮类化合物合成的研究进展梁大伟 , 江银枝 3(浙江理工大学 理学院 , 浙江 杭州 310018收稿日期 :2008-07-24.基金项目 :国家先进纺织材料与工程重点实验室 (浙江理工大学 青年人才基金 (111125A4X07102 资助项目 .作者简介 :梁大伟 (1985- , 男 , 硕士生 , 主要从事有机化学 , 药物化学研究 . 3通讯联系人 .摘 要 :黄酮是一类具有抗炎 , 抗菌 , 抗病毒等作用的化合物 . 本文综述了

2、黄酮类化合物的重要合成方法及其最新发展 .关键词 :黄酮 ; 合成 ; 进展 ; 综述中图分类号 :O 629. 9文献标识码 :A :( 04-0102-05Revi avone Co mpoundsL I A NG Da 2wei, J I A NG Yin 2zhi 3(D epart m ent of Applied Che m istry, Zhejiang Sci 2Tech U niversity, Hangzhou 310018, Zhejiang, China Abstract:Flavone is an i m portant compound with good effi

3、ciency on anti oxidant, antibacterial,antivirus . The main p reparati on methods of flavones have been described and the ne w devel opment ofthe methods is als o intr oduced in this article .Keywords:flavone; synthesis; devel opment; revie w 黄酮类化合物泛指两个苯环 (A 2与 B 2环 通过中央三个碳原子相互连结而成的一系列化合物 . 黄酮类化合物结构中

4、常连有酚羟基 、 甲氧基 、 异戊烯基等官能团 1. 由于其具有抗炎 , 抗菌 , 抗病毒等作用 , 长期以来受到很多人的关注 . 随着取代基及其取代位置的不同 , 而具有不同的物化性质和药理活性 . 天然黄酮中 , C 25和 C 27位有羟基或苯环上有 3个羟基的黄酮的活性较高 . 而在非天然的黄酮类化合物中 , 7位羟基被其他基团取代之后仍具有很好的活性 2-3. 传统的合成方法是采用 Baker 2Venkatara man 重排来合成黄酮类化合物 , 近年来 , 由于许多新技术 , 新方法应用于黄酮类化合物的合成之中 , 进而出现了很多关于合成黄酮类化 合物的报道 . 本文针对其各种

5、方法的优缺点 , 新颖之处作一个简单的介绍 .1 传统合成法早期合成黄酮类化合物主要运用 Baker 2Venkatara man 法 . 以邻羟基苯乙酮与芳甲酰氯为原料 , 经过Baker 2Venkatara man 重排得到 2丙 二酮 , 在酸催化下环合得到黄酮类化合物 . 1952年 , O llis 等人 4经过Baker 2Venkatara man 重排合成了一系列的黄酮化合物的前体 2丙 二酮 , 经酸催化环合得系列黄酮类化合物 , 产率为 30%35%5-6, 反应式见 Sche me 1 .Sche me 1A res 等人 7运用 Sche me 1的方法合成了 52甲

6、 氧基黄酮 , 采用有机锂等相转移催化8, 9, 缩短了反应流程 . 1999年 , Bois 等人 10报道了 “ 一锅法 ” 合成 52羟 基黄酮 , 但产率较低 .该方法先用芳基丙炔酸将酚酯化 , 所得到的酯经过 Fries 重排得到含有炔基的邻羟基苯乙酮结构的化合 物 ,然后进行环合得到黄酮类化合物 . 反应过程见 Sche me 2. Sche me 21986年 Garcia 运用 Sche me 2的方法合成了黄酮类化合物 . 该反应虽然条件温和 , 但产率较低 (10%25% , 不适用于大规模工业生产 .3 碘催化环合法合成黄酮1994年和 1996年 , Cavaleir

7、o 等人 12-13报道了在中性条件下 , 碘催化查耳酮衍生物环合制备黄酮类化 合物 , 反应路线见 Sche me 3. Sche me 32003年 , 李敬芬等人14在酸性条件下 , 碘催化查耳酮衍生物环合制备黄酮类化合物 , 反应过程见 Sche me 4. Sche me 4H ideyoshiM iyaka 等人 15也运用了此法合成了黄酮类化合物, 进行了溶剂优化试验 , 发现三乙二醇为最 佳溶剂并讨论了碘催化反应的机理 (Sche me 5 . Sche me 5在碘催化环合合成黄酮的过程中 , 操作繁琐 , 路线长 , 后处理较麻烦 , 产率不高 .4 固相负载催化环合法合成

8、黄酮随着固相负载催化在有机合成的应用不断扩大 , 2005年 , Kucukisla moglu 等人 17采用 NaHS O 42Si O 2为催 化剂催化 2丙 二酮环合制备黄酮类化合物 , 反应路线见 Sche me 6. 此路线催化剂 NaHS O 42Si O 2合成简单 , 可 以回收再利用 , 催化产率高 , 反应时间短 , 成本低 , 体现了当今绿色合成的特点 , 具有工业化应用前景 . Sche 6 5 2006年 , La man 重排反应来制备黄酮的前体 2丙二酮 , 同时利用微波 辅助合成 , , 提高了产率 . 反应路线见 Sche me 7. Sche me 719

9、98年 , Var ma 等人 19将 2丙 二酮化合物吸附在蒙脱土上 , 用微波加热 6090s 得到了黄酮类化合物 ; 2005 年 George 等 20提出在环合过程中运用微波来加速反应 , 反应路线见 Sche me 8. Sche me 82004年 , Shive 等 21采用 Sche me 8路线 , 以离子液体 bpy Br为溶剂 , 得到 80%90%的 42和 72位取代羟基黄酮类化合物 . 2005年 , L iu 等人 22也运用此方法来合成了羟基取代的黄酮类化合物 , 唯一不同的是所采用的离子液体不同 , 同时进行了离子液体的优化选择 , 发现 BMI M Al

10、2Cl 7为最佳离子液体 , 反应 条件温和 , 产率 70%以上 . 2006年 , S wapnil 等人 23以 Et N H 3NO3为离子液体 , 在微波条件下进行环合反 应 , 反应时间短 , 产率在 90%左右 . 此法体现了当今绿色合成的主题 , 不仅反应条件温和 , 时间短 , 产率也大 大提高 , 但离子液体存在回收利用的难题 , 微波工业化目前也难以实现 . 6 有机碱 DBU (1, 82二 氮杂双环 5, 4, 0十一碳烯 27 催化环合法合成黄酮1997年 R iva 等人 24在用 DBU 催化取代邻羟基苯乙酮与酰氯反应时得到了 3位取代的类似黄酮类化合物 , 反

11、应过程见 Sche me 9. Ganguly 等人 25-26根据这一启示 , 采用 Sche me 9路线 , 合成了 3位取代酰基的黄酮类化合物 , 并在此基础上做了大量的实验 , 结果发现 DBU 催化取代邻羟基苯乙酮与酰氯反应可以很好 的得到黄酮类衍生物 , 也可以在碱性条件下 , 脱去 3位的取代基 . 实验表明 , 取代邻羟基苯乙酮先分别与两 分子的酰氯发生反应 , 然后进行环合生成黄酮类化合物 . DBU 是一个很好的催化剂 , 产率也很高 , 但在催化 反应过程中存在一个缺点 , DBU 必须与反应物等摩尔量 ; 此外 , DBU 价格较高 , 进而增加了成本 , 不利于工业

12、 生产 . 4期 梁大伟等 :黄酮类化合物合成的研究进展 105 Sche me 97 其他方法2000年 ,M iao 等人 27采用二 (二苯基膦 , , 进行邻碘代酚与端 基炔的羰基化闭环反应 , , , .汪秋安等人 28, 以 H 2O 2/NaOH /MeOH 为催化剂 , 合成黄酮醇衍生物 , 22, 制约了工业化生产 .结论 :, 同时这方面的报道也不断 出现 . 随着合成化学的发展 , 必定有更多的新技术 , 新方法运用于黄酮类化合物的合成之中 . 就目前而言 , 综合考虑各方面因素 , 将传统的合成方法与固相负载催化环合法合成黄酮的方法结合起来具有一定价值 , 为 制备黄酮

13、类化合物的较佳方法 . 有理由相信在不久的未来会出现更加经济 , 更加高效 , 更加环保的合成黄酮 的方法 .参考文献 :1吴立军 . 天然药物化学 M.第五版 . 北京 :人民卫生出版社 , 2007:169-170.2Cush man M , Nagarathna m D, Burg D L, et al . Synthesis and p r otein 2tyr osine kinase inhibit ory activities of flavonoid anal oguesJ .J M ed Che m , 1991, 34(2 :798-806.3Aka ma T, Ishid

14、a H, Ki m ura U, et al . Structure 2activity relati onshi p s of the 72substituents of 5, 4 2diam ino 26, 8, 3 2trifluor ofla 2vone, a potent antitu mor agentJ .J M ed Che m , 1998, 41(12 :2056-2067.4O llisW D, W eight D. The synthesis of 32substituted chr omones by rearrange ment of o 2acyl oxyacet

15、 ophenonesJ .J Che m Soc,1952:3826-3830.5Furniss B S, Hannaford A J, S m ith P W G, et al . Vogel s textbook of p ractical organic che m istryM.New York:Long manScientific &Technical, 1989:1193-1195.6U llah M E, AyazM , Hussain Z, et al . Synthesis and antibacterial activity of substituted flavo

16、nes, 42thi oflavones and 42i m inofla 2vonesJ .B ioorM ed Che m , 2006, 14(14 :4704-4711.7A res J J, Outt P E, Kakodkar S U, et al . A convenient large 2scale synthesis of 52methoxyflavone and its app licati on t o anal ogp reparati onJ .J O rg Che m , 1993, 58(27 , 7903-7905.8段新方 , 张站斌 , 段新红 . 5, 3

17、 , 4 2三 羟基 26, 72二 甲氧基黄酮的另法全合成 J .有机化学 , 2003, 23(4 :3532355.9Lee J I, Son H S, Park H. An efficient synthesis of flavone fr om 22hydr oxybenzoic acidsJ .B ull Korean Che m Soc, 2004, 25(12 :1945-1947.10B i os F, Beney C, Mari otte A. A one 2step synthesis of 52hydr oxyflavonesJ .Synlett, 1999, 9:14

18、80-1482.11Garcia H, I borra S, Pri m o S, et al . 62Endo 2dig vs 52exo 2dig ring cl osure in o 2hydr oxyaryl phenylethynyl ket ones . A new app r oacht o the synthesis of flavones and aur onesJ .J O rg Che m , 1986, 51(23 :4432-4436.12Silva A M S, Pint o D C C A, Cavaleir o J A S . 52Hydr oxy 222(ph

19、enyl or styryl chr omones:one 2pot synthesis and C 26, C 2813CNMR assign mentsJ .Tetrahedron L ett, 1994, 35(32 :5899-5902.13Pint o D C G A, Silva A M S, Cavaleir o J A S . Syntheses of 52hydr oxy 222(phenyl or styryl chr omones and of s ome hal o deriva 2tivesJ .J Heterocycl Che m , 1996, 33:1887-1

20、893.14李敬芬 , 孙志忠 , 佟德成 . 4 2溴 262甲 基 282氰 甲基黄酮的全合成 J .化学世界 , 2003, 6:312-314.15M iyake H, Takiza wa E, SasakiM. Synthesis of flavones via the i odine 2mediated oxidative cyclizati on of 1, 32di phenyl p r op 222en 2onesJ .B ull Che m Soc Jpn , 2003, 76:835-836.16Dao T T, Chi Y S, Ki m J, et al . Synt

21、hesis and inhibit ory activity against COX 22catalyzed p r ostaglandin p r oducti on of chrysin de 2rivativesJ .B ioorg M ed Che m L ett, 2004, 14(5 :1165-1167. 17Kucukisla moglu M , Nebi oglu M , Zengin M , et al . An envir on mentally benign synthesis of flavones fr om 1, 32diket ones using sili 2

22、ca gel supported NaHS O 4catalystJ .J Che m Res, 2005, 9:556-557.18La mba M S, Ku mar S, M akrandi J K . One pot synthesis of 12(22hydr oxyphenyl 232phenyl 2p r opane 21, 32di ones by modifiedBaker 2Venkatara man transfor mati on using m icr owave irradiati onJ .J Che m Res, 2006, 2:133-144.19Var ma

23、 R S, Saini R K, Ku mar D. An expediti ous synthesis of flavones on mont m orill onite K 10clay with m icr owavesJ .JChe m Res Synop, 1998:348-349.20Kabalka G W , M ereddy A R. M icr owave 2assisted synthesis of functi onalized flavones and chr omones J .Tetrahedron L ett,2005, 46:6315-6317.21Shive

24、M S, Jain C N. M icr owave assisted dealkylati on of alkyl i .Che m Res, 2004, 10:693-694.22L iu T, Hu Y Z . Cleavage of methyl ethers of .Synth Co mm un, 2005, 34(17 :3209-3218.23Sarda S R, Pathan et A of flavones using recyclable i onic liquid underm icr owave irradiati onJ .A rkivoc, (:4324R iva

25、C, T oma C L, et al . New DBU (1, 82diazabicycl o 5. 4. 0undec 272ene assisted one 2pot synthesis of 2, 82disubstituted 4H 212benzopyran 242onesJ .Synthesis, 1997, 2:195-201.25Ganguly A K, Kaur S, Mahata P K, et al . Synthesis and p r operties of 32acyl 22pyr ones, a novel class of flavones and chr

26、omonesJ .Tetrahedron L ett, 2005, 46:4119-4121.26Ganguly A K, M ahata P K, B is was D. Synthesis of oxygen heter ocyclesJ .Tetrahedron L ett, 2006, 47:1347-1349.27M iao H, Yang Z . Regi os pecific carbonylative annulati on of i odophenol acetates and acetylenes t o construct the flavones by a ne wca

27、talyst of palladiu m 2thi ourea 2dppp comp lexJ .O rg L ett, 2000, 2(12 :1765-1768.28汪秋安 , 周 强 , 范华芳 . 72羟 基黄酮醇和 72羟 基黄烷酮及其衍生物的合成 J .合成化学 , 2007, 15(1 :50-54. (上接第 101页 5Rukhsana I K, Noorul H K, Sayed H R A, et al . A highly potential anal ogue of Jacobsen catalyst with in 2built phase transfer ca

28、2pability in enanti oselective epoxidati on of nonfuncti onalized alkenesJ .J Catal , 2002, 209(1 :99-104.6Sun Y, Tang N. Enanti oselective epoxidati on of olefins catalyzed by chiral di m eric and partially water 2s oluble monomeric salen 2Mn( comp lexes in the p resence of novel co 2catalystsJ .J

29、M ol Cat A:Che m , 2006, 255(1-2 :171-179.7Chun R O, Dong J C, Woo H S, et al . Chiral Co ( (salen 2catalysed hydr olytic kinetic res oluti on of race m ic epoxides in i onicliquidsJ .Che m Co mm un, 2003, (9 :1100-1101.8Helene O B, L i onelM. I onic liquids:pers pectives for organic and catalytic reacti onsJ .J M ol Cat A:Che m , 2002, 182-183:419-437.9Choong E S, Eun J R. Practical method t o recycle a chiral (salen Mn epoxidati on catalyst by using an i onic liquid J .Che mCo mm un, 2000, (10 :837-838.10Laetitia C, Elaine C, Herve D, et al . Polysty