变更 偏差 OOS 风险评估课件

1、变更/偏差/OOS/CAPA与质量风险二0一六年三月四日目 录 第一部分 实施GMP的目的 第二部分 验证状态 第三部分 控制一切变化 第四部分 相关事件与流程的区别与处理 第五部分 如何保持持续验证状态 第六部分 变更偏差OOS/OOT/OOE回顾自检缺陷风险 第七部分 变更控制/偏差处理/CAPA流程描述 第八部分 维护中的缺陷与偏差 第九部分 几个关键问题的讨论 第十部分 其它质量活动实施GMP的目的 一、GMP法规的要求 1.为规范药品生产质量管理 2.旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以 及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用 途和注册要求的药品。实施GMP的

2、目的 二、实施GMP的三大目标 1将人为的混淆和差错控制在最低的限度 2防止对药品的污染和交叉污染 3保证能够生产出高质量产品的质量管理体系 三、一句话概括 “建立并保持持续的验证状态 确保持续稳定地、始终如一地生产出符合预定用途和注册要求的药品。”什么是验证状态？人经过培训，在经过确认的厂房、设施条件下，利用经过验证的生产工艺、操作规程，在经过确 认的设备上，将合格的原辅料转化成合格的中间产品，持续地、始终如一地生产出符合预定用途和注册要求的药品。在保证药品的质量稳定、安全、有效的同时，我们要保证“厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法”等能够保持“持续稳定”。验证状态的建

3、立1、产品研发2、研发向生产的技术转移3、工艺过程的工程实现 GEP(优良工程管理规范)实施4、生产质量标准与生产质量体系的建立（GMP实施）5、确认与验证如何保持？ 1、如何使整个生产质量体系的各方面处于受控状态？ 2、如何能够持续地最大限度地降低药品的质量风险？ 3、如何能够始终保持企业的GMP实施水平不下滑？ 验证状态： 持续的受控状态 持续的稳定状态 持续的改进状态 保持持续的验证状态 控制“一切”（人机料法测环） “即将发生或已经发生的变化或趋势” 变化，是必然的，变化受控制即可。 稳定，是相对的，偏离可接受即可。5M+1E人机料法测环 不可避免的变化 1、人的疲劳/GMP意识的淡漠

4、/失误或故意行为/人员的更替 2、硬件生命周期（不可避免的老化/性能衰减/故障/失效） 3、物料生命周期/物料来源的不可控/物料存储和使用的不当 4、标准/工艺/方法的改进/法规的改变/市场的变化 这些这些不可避免的变化，应当尽可能的纳入工作流不可避免的变化，应当尽可能的纳入工作流程，制定相关程，制定相关SOP和措施，以避免和措施，以避免“变更和偏差变更和偏差”的发生的发生 偏离预定偏离预定“生产工艺生产工艺/物料平衡限度物料平衡限度/质量标质量标准准/检验方法检验方法/操作规程操作规程”的任何改变的任何改变 1、有计划有组织的期望发生但还没有发生的主动的改变 （变更变好？变坏？） 2、非计划

5、的不期望但不可避免的还没有发生的被动的改变 （风险？缺陷？） 3、非计划的不期望发生的但是已经发生的改变 （偏差正偏差？负偏差？） 4、OOS/OOT/OOE，已经发生的超标准超趋势超期望的结果相关事件的区别与流程应用 变更 风险异常 故障 事故 偏差 缺陷一种表象 功能降低 非正常损坏 直接影响非正常状态 功能失效 非安全状态 关键因素检查发现 重大损失 工艺改变故障 重大伤害 质量影响潜在故障 操作原因维护原因 不明原因 先发现先处理原则，减少重复劳动原则！偶发事件1、非计划事件不可避免的将会发生或已经发生。已经发生的潜在影响“原辅料、中间产品、成品”质量 的、影响药品安全性、有效性的、影

6、响工艺稳定性的、 影响法规符合性的非计划事件，才是“偏差”。2、未发生的，是风险或者缺陷。3、评估是否影响到“产品质量、工艺稳定性、法规符合性”4、评估是否超出“生产工艺、操作规程、验证状态”，同 时取决于“生产工艺、操作规程、验证状态”的合理性。5、把工作重点放在“如何避免偏差的发生”而不是“如何处理偏差事件”。6、未发生结果的风险或潜在的缺陷，需要评估和处理。 如何持续保持验证状态？1、变更控制2、偏差处理3、OOS处理 ( 超标准）4、OOT处理（超趋势）5、OOE处理（超期望）6、应急处理7、CAPA措施处理措施汇总一、人：持续的培训与激励措施、人员的淘汰与更新二、硬件1、硬件的故障维

7、修、预防性维护、改造、更新、日常管理2、计量器具/仪器仪表的校准与检定 三、物料与产品：供应商确认与供应商再审计 物料与产品的检验检测与保护措施 返工、重新加工、回收、报废四、生产质量体系1、文件升级/可接受标准改变2、验证回顾与再验证3、工艺/产品质量回顾与质量体系回顾4、生产质量体系自检5、定期的风险评估，风险控制变更变更变什么？ 原来是什么？为什么要变？变成什么？ 原来存在什么风险？ 变更后原风险是否可以降到可接受？ 是否带来了新的风险？ 新的风险是否可接受？ 风险不可接受改变变更方案 变更申请/变更方案/变更计划的批准 变更的实施 变更后的确认与验证 变更的正式批准偏差偏差发生了什么？

8、应该是什么？ 应急处理 事件报告与偏差界定什么原因造成了偏差结果？ 存在什么风险？ 采取什么CAPA措施？CAPA后风险是否能降到可接受？是否带来了新的风险？ 新的风险是否可接受？ 风险不可接受改变CAPA措施批准CAPA方案（有可能需要变更控制） 执行CAPA程序OOE = Out Of Expectation非期望结果OOT = Out Of Trends 超趋势结果OOS = Out Of Specification超标准检验结果 OOS 假设真的不合格有什么风险 评估风险是否可接受？ 实验室调查 实验原因，重检 取样原因，重取样重检 结果仍不合格，排除实验室原因 启动偏差程序 调查（人

9、机料法环测） OOT/OOE 质量标准或可接受标准超警戒限 超多少？有什么风险？ 评估风险是否可接受？ 原因调查 实验室原因或在线检测监控装置原因 排除以上原因 启动偏差程序 调查（人机料法环） 质量回顾质量回顾 回顾周期内的产品质量数据 回顾周期内的关键工艺参数数据 回顾周期内的主要质量活动 发现问题或异常 风险或缺陷处理 或转入偏差处理程序 审计审计 不符合项清单（风险或缺陷） 运用风险评估工具进行评价 转入CAPA程序自检自检/外部审计外部审计/GMP检查缺陷项风险评估检查缺陷项风险评估 缺陷、风险的描述与原因分析 描述风险或运用风险评估工具进行风险评估 采取什么CAPA措施？ CAPA

10、后风险是否能降到可接受？ 是否带来了新的风险？ 风险可接受为止！ 转入CAPA程序CAPA 偏差/缺陷/风险的事实与原因描述 存在什么风险？采取什么CAPA措施？ CAPA后风险是否降到了可接受？ 是否带来了新的风险新的风险是否可接受？ 风险不可接受改变CAPA方案 批准CAPA措施/方案/计划 实施CAPA方案 CAPA后的评估与确认 CAPA后的批准 前序质量活动的关闭问题讨论：CAPA措施什么情况下需要转入变更控制？CAPA处理措施汇总一、人：持续的培训与激励措施、人员的淘汰与更新二、硬件1、硬件的故障维修、预防性维护、改造、更新、日常管理2、计量器具/仪器仪表的校准与检定 三、物料与产

11、品：供应商确认与供应商再审计 物料与产品的检验检测与保护措施 返工、重新加工、回收、报废四、生产质量体系1、文件升级/可接受标准改变2、验证回顾与再验证3、工艺/产品质量回顾与质量体系回顾4、生产质量体系自检5、风险评估与风险控制变更控制1、对于涉及GMP要求或者可能影响药品质量、药品有效性、安全性的任何（厂房、设施、设备、检验仪器、 原辅料、包装材料、质量标准、生产工艺、操作规程、 检验方法）的变更，都需要经过QA及相关部门申请、 评估，确认其对产品质量无影响或可接受，方可进行。2、对所有影响产品质量或验证状态的变更进行评估和管理，防止随意变化、盲目变化，确保持续改进和有效执行变更控制的范围

12、变更控制的范围第一，变更不能影响产品质量或法规符合性 比如非GMP领域的“变更”，是不在GMP的“变更 控制”范围之内的。(工程变更、非GMP体系变更） 第二，经批准的标准操作规程（SOP)明确允许的 “变更”，也不在GMP的“变更控制”范围之内。 因为这些SOP是使用质量风险管理理念开发出来的。 (故障处理流程、预防性维护流程、校准流程、已有 SOP控制的其它流程）基于风险的变更控制中变更筛选标准 1、变更申请 2、变更原因描述 3、变更评估 4、变更审批 5、变更执行 6、变更后确认 7、判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应有的科学依据。 8、变更引起别的质量活动或变化 9、变更

13、文件、记录偏差处理任何已经偏离预定的“生产工艺、物料平衡限度、质量标 准、检验方法、操作规程”等的情况都属于偏差。（偏差 、缺陷、不符合项、不期望事件、潜在风险）原辅料、产品、工艺过程、程序、标准、厂房/设施/设备， 环境控制，计量校准，验证过程都有可能发生偏差事件。偏差处理 应急处理、纠正、预防措施 1、口头、书面汇报（24小时内） 2、判定是否“偏差” 3、界定影响范围 4、风险初评估及应急处理措施 5、启动偏差调查程序 6、纠正和预防措施1、CAPA通常不是单独存在的。2、对偏差（含验证偏差）、自检、质量回顾、风险识别、 GMP审计、投诉、召回、以及其它来源的质量数据进 行统计分析，确定

14、已有或潜在的影响产品质量和工艺稳 定性的问题，需要制定CAPA措施。3、对实施CAPA措施过程中所有发生的变更应予控制。4、对实施CAPA措施的有效性应予评估和确认。5、CAPA措施应能保证产品质量和工艺稳定性，持续改 进产品质量和生产工艺。纠正和预防措施6、制定CAPA措施要基于风险评估7、措施的制定应与偏差、缺陷的风险等级相一致8、CAPA之前的活动要调查和确定根本原因9、CAPA措施的制定要注重系统性和有效性10、CAPA的目的是“降低风险，保持厂房、设施、设 备、检验仪器、生产工艺、操作规程、检验方法” 等验证状态的“持续稳定”和“持续改进”。维护中的缺陷与偏差1、维修过程中涉及系统或

15、设备的缺陷可能影响产品质量和病人的安全（GMP系统或设备），这些缺陷应该及时的被报告、调查和记录。（是否启动偏差？） 2、如果缺陷是设备或是部件失灵引发，但并没有影响关键工艺参数或对产品质量无潜在影响，那么缺陷可以由维修部门内部报告、调查、记录和改正。 3、如果缺陷影响了关键工艺参数和产品质量，那就得上报质量部和质量总监，随后,采取必要的措施，通常 包括调查、纠正措施、报告（是否启动偏差？） 4、一些公司将设备、部件缺陷和程序缺陷与“警报” 联系，使得“行动”受限。（不构成偏差结果！）几个关键问题讨论1、设备的生命周期、部件的生命周期、计量器具的生命周期管理。 2、硬件故障是否都需要启动偏差调

16、查？ 维护体系有专业的科学的管理流程，同时也纳入了 GMP管理体系。（先发现设备故障）只有直接影响CQA/CPP时候，才会启动偏差。 先发现生产质量活动的偏差，后发现设备故障原因， 不需要重复启动偏差。3、更换部件是否都需要启动变更控制？ 影响到CQA/CPP的直接影响设备的关键部件更换，需要启动变更控制。 关键部件的“同等替换”，不需要启动变更控制。 4、维修后评估是否需要确认和验证？ 影响到CQA/CPP的直接影响设备的关键部件或关键功 能进行大修、更换、改造后，需要进行确认和验证， 范围和程度需要风险评估（相关部件和功能）。5、计量校准、计量确认、计量验证的重要性6、维修周期、校准周期计

17、划执行中的“偏差”处理7、校准、确认、验证中的“偏差”处理8、故障、失准、维修、更换中的变更、偏差应用验证回顾与再验证1、验证回顾，是对验证工作的回顾。2、验证回顾，是对验证状态的回顾。3、根据验证主计划、年度验证计划，回顾验证情况。4、回顾“变更、偏差、CAPA、重大维修、法规变化” 引起的再验证。 5、产品质量回顾的同时，回顾验证状态的持续保持情况。 6、自检的同时，评价确认与验证工作的合规性。定期的风险识别与风险管理1、质量风险管理，伴随着整个产品的生命周期。2、药品生产的每一个环节，都有影响质量的风险存在。3、所有的偏差 、缺陷、OOS、OOT、不符合项、不良趋势、不期望事件都存在潜在

18、的风险。 4、风险具有客观性、普遍性、损失性、不确定性、可变性。 持续的、定期或不定期的风险识别、风险评估、风险控制、沟通审核，有助于我们主动的发现和控制药品生产过程中潜在的质量风险，进一步保证生产工艺的稳定性、产品质量的稳定性，保证持续的验证状态和GMP实施的有效性。 但是有些人认为只要有风险意识，风险管理作为一个工具来用就可以了。但是我们还要建立一个完整的风险管理体系，并和整个质量体系的进行融合，把风险管理作为一个工具贯穿到所有的质量活动中。同时我们要定期和不定期进行风险识别。（是否每月或每季度进行风险识别。工艺、生产过程） 变更、偏差、OOS 缺陷、不符合项、不良趋势 使用风险工具进行评估！质量风险管理的意义：1、抓住质量控制的重点。2、规定必要的验证项目并持续保持重点项目的验证状态。3、采取必要的风险控制措施，保证质量，优化管理，提高效率，降低成本。4、提供解决问题的思路和方法。定期的、主动的风险管理可以伴随着定期自检来实现。风险评估工具1、有影响、无影响2、可接受、不可接受3、单项评分： 五分制、十分制、百分制4、综合评分： 严重性*可能性*可检测性5、系统影响性评估SIA 6、部件关键性评估CCA7、预危害分析(PHA)8、危害可操作性分析(HAZOP)9、失败模式效果分析(FMEA)10、失