临床试验的方案设计

1、1/ 7临床试验方案设计一、定义：试验方案（ ProtocolProtocol ）：叙述试验的背景、理论基础和目的，以及试验设计、 方法和组织，包括统计学考虑、 试验执行和完成的条件。 方案必须由参加试验的 主要研究者、研究机构和申办者签章并注明日期。二、GCP第四章有关试验方案的叙述第十六条 临床试验开始前应制定试验方案， 该方案由 研究者与申办者 共同商定并签字，报 伦理委员会审批 后实施。第十七条 临床试验方案应包括以下内容：（一）试验题目；（二）试验目的，试验背景，临床前研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床试验结果、 已知对人体的可能危险与受益， 及试验药物存在人种差异的 可能；

2、（三）申办者的名称和地址， 进行试验的场所， 研究者的姓名、 资格和地址；（四）试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平；（五）受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，选择受试者的步骤，受试 者分配的方法；（六）根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数；（七）试验用药品的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和 有关合并用药的规定，以及对包装和标签的说明；（八）拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代动力学分析等；（九）试验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件；（十）临床观察、随访和保证受试者依从性的措施；（十一）中止临床试验的标准，结束临床试验的规定； （十

3、二）疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记录与分析； （十三）受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续； （十四）不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法、处理措施、随访的方式、时间和转归；（十五）试验用药品编码的建立和保存， 揭盲方法和紧急情况下破盲的规定； （十六）统2/ 7计分析计划， 统计分析数据集的定义和选择； （十七） 数据管理和数据可溯源性的规定； （十八）临床试验的质量控制与质量保证；（十九）试验相关的伦理学；（二十）临床试验预期的进度和完成日期；（二十一）试验结束后的随访和医疗措施； （二十二）各方承担的职责及其他有关规定；（二十三）参考文献。第十八条 临床试

4、验中，若确有需要，可以按规定程序对试验方案作修正。三、临床试验方案设计的重要性（1 1）是临床试验的主要文件（2 2）是实施 GCPGCP 勺重要环节（ 3 3）是伦理审核的重点内容（ 4 4）是进行研究、监查、稽查勺重要依据（ 5 5）是对药品进行有效性、安全性评价勺可靠保证四、临床试验方案设计勺原则（一）临床试验方案设计中必须设立对照组1.1.目勺和意义 ：目勺 ：比较新药与对照药治疗结果勺差别有无统计学意义意义 ：判断受试者治疗前后勺变化是试验药物， 而不是其它因素入如病情勺 自然发展或受试者机体内环境勺变化所引起。但两组病人其它条件必须均衡。2.2.对照试验勺类型： 平行对照试验和交叉

5、对照试验（ 1 1 ） 平行对照试验优点： 组间可比性强，各种干扰因素可因随机分配而平衡； 结果及结论较可靠，常与随机、盲法结合，具有说服力。缺点： 需消耗较大勺人力、物力和时间3/ 7(2(2)交叉对照试验合格的受试对象一分层随机分组L 试验组对照组阳性结果阴性结果阳性结果”阴性结果阳性清除期合格的 受试对象随机分配阴性清除期B药阳性一阴性阳性A药- 阴性4/ 7优点：随机分配，设立对照，论证强度好；2自身对照，可减少个体差异的影响；3所需样本量少。缺点： 观察期长，为清除治疗残余效应影响；2残效清除期无任何治疗，对某些病例病情不利；3难以保证每一观察病例都能完成两个阶段的治疗，且同意病例不

6、 可能在两个阶段保持完成相同的病情；4使用受限，常以某些病情较稳定的慢性疾病为宜，对急性、重症病例不宜米用。3.3.对照药的选择：阳性对照和安慰剂对照阳性对照：原则上应选择同一家族药物中公认较好的品种安慰剂对照：常用于轻症或功能性疾病患者，不用于急、重或较重器质性病变的病人(二)随机化概念与盲法试验1.1.随机化概念：临床对照试验中各组病例的分配必须实行随机化。随机化是指将 病例分配进入试验药组或对照药组不以人们的意志为转移， 完全按照随机编排的 序号入组。目的：随机纳入，减少偏因干扰，排除分配误差，保证可比性。 方法：根据不同试验的要求，可采用随机数字表、计算机随机、配对随机、分层 随机、区

7、组随机。2.2. 盲法试验1单盲法 ：医护人员不设盲、病人设盲，试验药和对照药外观有区别。2双盲法 ：医护人员和病人均设盲， 试验药和对照药外观和气味均无区别。3双盲、双模拟法： 试验药 A A 和对照药 B B 的外观或气味不相同又无法改变 时，可制备二种安慰剂外观或气味分别与 A A 和 B B 相同，分组服药时，服 A A 药组加 服 B B 安慰剂，服 B B 药组加服 A A 药安慰剂，则两组均分别服用一真一假两种药。（三）病人的依从性试验方案中应设计门诊病例最好不超过 1/31/3 。 病人能否按时按规定要求服药将直接影响临床试验结果。 门诊病人的依从性 明显不如住院病人。 对如何

8、提高门诊病人的依从性应在方案设计中考虑到， 提出 具体措施。5/ 7（四）有效性评价我国新药有效性评价采用 4 4 级评定标准，以痊愈 + +显效的病例数 统计有效率。 痊愈：症状、体征、实验室（化验等）检查与专业特异指标均转为正常。 显效：以上 4 4 个方面之一未恢复正常。进步：有 2 2 个方面未恢复正常。无效：治疗 3 3 天后无变化或恶化。（五）安全性评价1.1. 评价标准：凡临床试验中出现的与治疗目的无关的各种反应， 包括异常症状、 体征、实 验室或特殊检查异常，均应准确记录即随访。不良时间与所试药物（试验药、对照药）的相关性评定： 5 5 级评定：1-1-肯定有关、2-2-很可能

9、有关、 3-3-可能有关、 4-4-可能无关、 5-5-肯定 无关。1+2+31+2+3 的病例数总和不良反应率 =-入选病例总数2.2.严重不良事件报告制度临床试验方案设计中必须明文规定：严重不良事件一经发现必须在 2424 小时内报告申办单位的监察员或/ /和申办者代表，同时在 2424 小时内报告主要研究者 （组长单位项目负责人）。应按我国 GCPGCP 规定，立即报告当地药品监督管理当局 和卫生行政领导。严重不良事件按照国际规定包括以下几种： 死亡、威胁生命、致残或丧失部 分生活能力、需住院治疗、延长住院时间、导致先天畸形。（六）实施标准操作规程（SOPSOP为确保临床试验方案中所设计

10、的内容能被准确无误的内容能被准确无误地 执行和落实，方案设计中应强调为时临床试验标准操作规程（SOPSOP 的重要性和必要性。SOPSOP 并不包括在临床试验方案中，应另行制订，包括试验前SOP试验中 SOPSOP 与试验后 SOPSOP6/ 7五、各期临床试验方案设计要点（一）n期临床试验方案设计要点1.1. 需遵守以下基本原则与指导原则赫尔辛基宣言、药品注册管理办法、药物临床试验质量管理规范、WHOWHO 的 GCGCF F指导原则、ICH-GCFICH-GCF 指导原则、新药（西药）临床研究指导原则等。2.2. 伦理学要求：应充分权衡对受试者健康预期的受益和风险。3.3. 科学要求1符合

11、 GCPGCP 及新药临床研究指导原则中的技术要求、药品注册管理办法中的注册要求。2应规定明确的诊断标准，以及观察疗效与不良反应的技术指标和判断指 标为正常或异常的标准。3必须设对照组进行盲法随机对照试验。4病例数估计：SFDASFDA 规定的最低病例数要求，U期需进行盲法随机对照 试验 100100 对，即试验药与对照药各 100100 例共计 200200 例。5明确规定病例入选标准、排除标准、退出标准。（二） 川期临床试验方案设计要点1按照药品注册管理办法规定应在新药申报生产前完成，在U期临床 试验之后进行。2病例数：试验组应300300 例，未具体规定对照组的例数。可根据试验药 适应症多少、病人来源多寡来考虑。3对照试验：原则上与U期盲法随机对照试验相同，但川