Carbopol934p的亲水膨胀特性及其对曲尼司特缓释片释放行为的影响

1、    Carbopol 934p的亲水膨胀特性及其对 曲尼司特缓释片释放行为的影响        摘要目的：研究Carbopol 934p的凝胶特性及其对曲尼司特缓释片释放行为的影响。方法：将纯辅料配方和Carbopol 934p为主要辅料的曲尼司特缓释片配方，在相同的条件下压片后，放入相同的介质中浸泡。采用称重法和体积测量法，研究其在不同pH环境、不同浸泡时间的水合度和溶胀度。结果：辅料片在SGF和SIF中水合速率分别为1.053h-1和2.756h-

2、1，溶胀速率分别为1.033h-1和2.451h-1，浸泡5h时溶胀度分别为原有体积的5.87倍和13.0倍。曲尼司特缓释片在SGF中，0.5h时迅速水合和溶胀；而在SIF中，5h内随着浸泡时间的增加，其重量和体积都缓慢增加，5h后重量稍有下降，体积基本不变。相同条件下，曲尼司特缓释片在人工胃液、人工肠液和梯度pH溶液中，10h的释放度分别为0.72%、94.3%和98.7%。结论：水凝胶的形成速度和形态与介质的pH关系很大；曲尼司特缓释片在人工肠液中的释放动力学近似符合膨胀控制机理。关键词Carbopol 934p;水合作用；凝胶特性；曲尼司特；释放度中分类号R944.1+5文献标识码A文章

3、编号:1008-9926(2000)03-0122-04Study on the Hydrating and Swelling Properties of Carbopol 934p and Its Effect on Tranilast Release from the Matrices in VitroWANG Zhen-Guo,DONG Jiao,HAN Yan-Li,XIN Yi-Mei（Institute of Aviation of Medicine.Airforce，Beijing100036）ABSTRACTAim To study the hydrating and swel

4、ling properties of Carbopol 934p and its effect on tranilast release from Carbopol matrices.Methods Tablet press method was used to obtain the tranilast sustained release(SR) tablet matrices consisting of Carbopol 934p and small amounts of other excipients and the pure excipient tablets.These tablet

5、s were soaked in stimulated intestinal fluid(SIF,pH7.3) and stimulated gastric fluid(SGF,pH1.3) respectively and the weights and dimensions were measured using a gravimetric method and by a micrometer screw gauge during the hydrating and swelling process of the tablets.Results For pure excipient tab

6、lets,the hydrating rates were 1.053h-1 in SGF and 2.756h-1 in SIF;the swelling rates were 1.033h-1 in SGF and 2.451h-1 in SIF;at 5 hours the swelled volumes were 5.87 times larger in SGF and 13.0 times larger in SIF than the original volumes for tranilast SR tablets;the weight and dimension increase

7、d quickly at the first half hour in SGF and then remained constant;as in SIF,it increased slowly with the prolongation of the immersion within 5 hours and then its dimension remained constant.The extensions of dissolution of tranilast from the SR matrix tablets,to their perfect extent were 0.72%(in

8、SGF),94.3%(in SIF) and 98.7%(in gradient pH) within 10 hours.Conclusion The extent and velocity of hydrating and swelling of matrix were affected by the pH of the dissolution medium and the time of immersion,and the swelling of Carbopol 934p is a rate limiting factor of tranilast release from the ma

9、trix.KEY WORDSCarbopol 934p;Hydrating property;Swelling behaviour;Tranilast;Dissolution鉴于Carbopol 934p树脂具有内在特有的交联结构，较一般亲水性高分子有更高的控制释放能力。具有(1)在较低用量时产生较强控释效果；(2)费用低；(3)配方选择余地大；(4)在低用量下，具有很好的可压性；(5)接近零级释放动力学等优点。因此，在口服固体缓释制剂中得到了广泛的应用。使用Carbopol 934p树脂制备的固体制剂，其释放行为与药物类型和介质pH关系很大1。药物从亲水凝胶骨架中的释放，不仅与辅料在骨架中的

10、含量、性质及工艺条件过程有关，而且与Carbopol 934p在释放环境中的凝胶形成过程、凝胶形态关系更为密切。本文利用称量法和量体积法对Carbopol 934p在不同环境的亲水膨胀过程进行了分析研究，对曲尼司特缓释片在不同pH环境中释放行为进行了解释。1材料与方法1.1试剂与仪器曲尼司特(中国药科大学制药厂，批号 950327)；Carbopol 934p(美国B.F.Goodrich公司，批号 941209)；RC-6药物溶出仪(天津医疗器械研究所)；TDP单冲压片机(中国制药机械厂)。1.2骨架片的制备本研究采用干法造粒压片法制备骨架片。曲尼司特在105烘干至恒重，过80目筛；将曲尼司

11、特与适量Carbopol 934p等辅料混合，干法造粒、整粒。压片前加入0.5%的硬脂酸镁，制得缓释片。将曲尼司特缓释片组成中的药物除去，压制得辅料片。压片硬度在5.0kg左右。1.3释放度测定曲尼司特缓释片按中国药典附录规定的转篮法试验，150r/min。释放介质分别为人工肠液、人工胃液和梯度pH溶液。1.4吸水量及溶胀体积的测定在1所示的片剂膨胀池中，将药片沉没在人工肠液(Simulated Intestinal Fluid,SIF)或人工胃液(Simulated Gastric Fluid,SGF)中，温度保持37左右。药片用尼龙网托住，这样可以保证药片的膨胀是三维的，因为介质可以从药片

12、的各个接角面渗入。分别利用分析天平和螺旋千分尺，称量和测量药片在人工胃液或人工肠液介质中浸泡不同时间的重量和径向、纵向尺寸变化。时间间隔与测定药物溶出时的时间间隔一致，取4片的平均值。1片剂膨胀池1.5数据处理因为骨架片的形状近似园柱形，其体积，令Q代表增长倍数，则：式中W、J、H、V分别代表片子的重量、径向尺寸、纵向尺寸和体积，下标w、d分别代表湿态和干燥状态(未放入介质前)。2结果2.1曲尼司特缓释片在不同介质中的释放度表1列出曲尼司特缓释片在人工胃液(pH 1.3)、人工肠液(pH 7.3)和梯度pH溶液(pH2.07.3)中的释放度。从表1中可以看出，利用Carbopol 934p形成

13、的凝胶骨架片可以很好地控制曲尼司特的释放，其释放行为与释放介质的pH关系很大。曲尼司特在人工胃液中几乎不释放，在人工肠液中释放行为基本符合零级动力学过程。(在0.510h内，将累积释放百分率对时间进行线性回归，求得释放速率k=7.68h-1，相关系数r=0.996)。在梯度pH环境中的释放度最大。表1曲尼司特缓释片在不同pH环境中的累积释放百分率(%)pH时间(h)0.51.02.03.04.05.06.08.010.01.30.10.210.250.320.390.450.570.640.727.325.327.635.444.451.057.469.686.094.3梯度pH0.260.3

14、80.462.108.9037.564.987.498.7pH2.02.42.83.64.55.15.96.97.3注：梯度pH介质称取适量的醋酸、磷酸和硼酸溶于蒸馏水，使之pH=2.0。然后，在溶出度测定时，每次取待测液5ml，同时补加一定浓度的NaOH水溶液5ml，体系的pH随测定时间而逐渐升高。2.2辅料片在SGF和SIF中重量 体积变化表2列出了Carbopol 934p辅料片在人工胃液和人工肠液中其重量和体积随时间的变化。将测定数据中3h以前的Q值对时间t进行线性回归，求得变化速率常数K。从中可以知道，辅料片在SGF和SIF中，0.5h时迅速发生水合作用，并使之体积迅速膨胀。0.53

15、.0h变化速率趋于平稳并呈线性。水合速率(吸水增重速率)分别为1.053.h-1和2.756.h-1；膨胀速率(体积增长速率)分别为1.033.h-1和2.451.h-1。辅料片在SGF和SIF中浸泡5h，其重量增加倍数分别为6.58和12.8；体积溶胀增长倍数分别为5.87和13.0。纵向变化大于径向变化。而且无论是径向变化还是纵向变化，辅料片在人工胃液中的变化速率和变化率均小于在人工肠液中的情况。2.3曲尼司特缓释片在SGF和SIF中的重量 体积变化表3列出了曲尼司特缓释片在人工胃液和人工肠液中其重量和体积随浸泡时间的变化。从中可以看出，曲尼司特缓释片在SGF中，其水合度和膨胀度在0.5h

16、时迅速增加，其后重量负增长；而在SIF中，5h内，其重量和体积都缓慢增加。5h后，重量稍有下降，体积基本保持不变。 表2纯辅料片在pH 1.3和pH 7.3环境中的水合膨胀特性pH项目时间(h)k(h-1)0.51.02.03.04.05.06.07.01.3QW2.423.084.195.065.896.586.797.371.053QJ1.151.261.431.571.691.741.771.870.166QH1.411.631.641.841.941.982.032.040.146QV1.862.603.504.525.555.876.366.571.0337.3QW2.074.546

17、.639.3411.512.813.715.52.756QJ1.291.461.771.922.112.202.232.330.255QH1.671.962.142.502.542.682.692.690.320QV2.824.186.689.2011.313.013.114.62.451表3曲尼司特缓释片在pH 1.3和pH 7.3环境中的水合膨胀特性pH项目时间(h)k(h-1)0.51.02.03.04.05.06.07.01.3QW1.891.841.741.631.621.621.601.58-0.104QJ1.221.211.181.221.201.181.181.20-0.027

18、QH1.521.531.541.561.511.461.511.520.016QV2.272.132.142.372.162.052.092.557.3QW1.601.822.092.102.152.202.041.910.319QJ1.131.191.271.281.291.311.331.350.091QH1.331.381.471.701.731.741.651.640.144QV1.691.932.442.772.872.982.902.970.4383讨论 3.1释放介质与释放度从表1可以看出，利用Carbopol 934p形成的凝胶骨架片可以很好地控制曲尼司特的释放，其释放行为与释

19、放介质的pH关系很大。缓释片中药物的释放除受到药物溶解度的影响外，辅料的凝胶特性尤其是辅料在不同pH环境中的凝胶特性，对药物的释放有一定的影响。3.2药物的选择Carbopol 934p控制给药途径的方法包括物理方法和化学方法，前者主要是利用其流变学特性来控制扩散、溶蚀和分配等；后者是借助于Carbopol中的羧基成盐或水合作用形成药物前体，以改变给药途径。曲尼司特是一种弱酸性药物，由Carbopol 934p组成的缓释片将依靠物理方法控制药物的释放，其结果有一定的普适性。3.3凝胶特性与药物释放的关系在表1中，曲尼司特缓释片在人工胃液中几乎不释放，主要是因为曲尼司特是弱酸性药物，水溶性差。在

20、人工肠液中，药物的释放呈现零级释放规律。在梯度pH溶液中，当介质环境接近人工胃液时聚合物树脂没有充分膨胀，骨架中通道较大。当释放介质接近人工肠液时，树脂中的羧酸根发生离子化作用，引起最大程度的膨胀，从而导致通道尺寸减小。这时，在片芯周围的凝胶层实际上起着控制速率隔膜的作用，通道尺寸已很小，在药物释放过程中已不起主要作用。从表2、3中也可以看出，Carbopol 934p在SGF中形成的凝胶厚度比在SIF中要小；曲尼司特缓释片在SGF中的水合速度和溶胀速度(比较浸泡0.5h的Q值)较在SIF中快，因为曲尼司特在SGF中是一种难溶性药物，它会阻碍Carbopol分子的相互粘连，导致骨架溶蚀破裂。因

21、此，曲尼司特缓释片在梯度pH溶液中10h的累积释放度大于其在人工肠液中的释放度数值。3.4溶出机理使用Carbopol 934p树脂制备的固体制剂，其溶出行为与药物类型和介质pH关系很大，在一定条件下能够制成零级或近似零级缓释片剂。与其他缓释材料组成的片剂的溶出机理明显不同24。由于Carbopol 934p树脂是由聚合物的链相互共价交联，形成网状结构，属水不溶性。当片剂的外表面水化时，它同样也形成凝胶层，可此凝胶层在结构上与一般的有所区别。当水凝胶完全水化时内部的渗透压使结构破裂变成分离的水凝胶体，但仍保持完整性，其间形成了一定的传输通道，药物继续通过凝胶层以均匀的速率向外扩散。这种构型导致

22、药物溶出速率主要受到聚合物水凝胶体的水化和膨胀速率的影响5。 王振国，男，1962年4月出生。理学博士，副研究员。王振国（中国人民解放军空军航空医学研究所北京100036）董皎（中国人民解放军空军航空医学研究所北京100036）韩艳丽（中国人民解放军空军航空医学研究所北京100036）辛益妹（中国人民解放军空军航空医学研究所北京100036）参考文献1Kadriye Ciftci,Yilmaz Capan,Orturk et al.Formulation and in vitro-in vivo evalution of sustained-release lithium carbonate table