吡唑并[1,5一a]吲哚类化合物的合成_图文

1、第26卷第2期 20lO年4月苏州大学学报(自然科学版JOURNAL OF SUZHOU UNIVERSITY(NATURAL SCIENCE EDm0NVoL 26No.2 Apr.20lO吡唑并1,5一a吲哚类化合物的合成及其初步抗肿瘤活性的研究杭臣臣,朱永明(苏州大学药学院,江苏苏州215123摘要:以取代的邻溴苯乙酸为原料,经过一系列转化得到吡唑类化合物,再经Cu(I催化下的分子内氨基化反应得到吡唑并1,5a吲哚结构的中间体,最终得到吡唑并1,5.a吲哚类目标衍生物5a、5b、5c、5d,并采用M1Tr法评价目标物5的抗肿瘤活性.关键词:吡唑并1,5.a吲哚类衍生物;合成;抗肿瘤中图分

2、类号:0643.36文献标识码:A 文章编号:1000一2073(20lO0200r73一03StIldy on the synthesis and antit哪or actiVi坶of pyr犯olo1,5-aindole derivatiV姻Hang Chenchen,Zhu Yongming(CoUege 0f Phamacy,SuzlI哪UIliv.,SuzIl¨215006,chiMAbst耐:Substituted 2-bmm叩henylacetic acids undergo a twostep reaction to碰brd pyr毗oles, tIlen,tlle

3、foUowing copper(I一catalyzed intramolecular aIIlination reaction affords pyr犯olo1,5.ain.dole intermediates.孔u学t products 5a,5b,5c,5d we陀obtained finally,and tlleir bioactivities were e-valuated by M1I'methods.Key words:pyr配olo1,5-aindole derivatives;synthesis;卸titumorHajime Katay撇课题组最早报道了3一氧一3H一吡

4、唑并1,5-a吲哚类化合物对癌细胞L1210,Hela,PC.1,KJ们III, bVo,MCF-7的细胞毒性以及对鼠白血病细胞L1210的抗肿瘤活性¨J.后来的研究进一步发现一些4H-吡唑并 1,5一a吲哚类化合物的衍生物的三氟甲磺酸盐具有很强的抑制拓扑异构酶I和II的活性和很强的杀肿瘤细胞 的活性口1.在上述基础上,KaLay舢课题组进一步研究了在4H一吡唑并1,5-a吲哚的2-位和4.位连接有不同取 代基的三氟甲磺酸盐的活性【3J.为了充分而全面地研究此类化合物的构效关系,本课题组将在吡唑环上引人多 种取代基团.为此,我们设计了4个吡唑并1,5一a吲哚类衍生物(化合物5,其结构

5、见图1.5a R1.R2。一(CH235b R12C00C2H5,R22CH35c Rl。H,R22Ph5d R12H,R22C6H40CH3-p图l化合物5的结构以取代的邻溴苯乙酸1为起始原料制成酰氯,与仅位离子化的羰基化合物反应生成l,3.二酮,l,3.二酮 与水合肼反应得到中间体吡唑类化合物24J,在cu(I催化下进行分子内氨基化反应得到吡唑并1,5一a吲 哚结构的中间体35|,最终得到吡唑并1,5-a吲哚类目标衍生物4,其合成路线见图2.收稿日期:20091228基金项自:江苏省自然科学基金项目(BI(2006048作者简介:杭臣臣(1985一,女,江苏南通人,硕士研究生,主要从事药物

6、合成研究.74苏州大学学报(自然科学版 第26卷co。H R,/儿R, COoH V R, .-.-:a(COCl,b LiHMDSc NH2NH2.H20TfOCH3CH2C121实验部分H3C4RI DMAB Tfo五;忑一R22R:型:坚竺!:竺墨生 dioxa鹏.1100C 图2化合物5的合成路线Rl R21.1仪器和试剂所用试剂为市售分析纯;柱色谱硅胶(青岛海洋化工厂.核磁用美国瓦利安公司300MH400MHz核磁 超导共振谱仪测定(溶剂用DMsod6,内标物用TMS;熔点用北京科仪电光仪器厂xT-5显微熔点仪测定,熔 点未校正.1.2合成方法1.2.11甲基4-(4一二甲氨基苄烯_

7、4H-环戊烷1,2一c吡唑1,5-a吲哚三氟甲磺酸盐5a的合成氮气保护下,将上一步产物3一(2一溴苄基环戊烷并1,2-c吡唑2a(278mg,1.0mm01,cuI(10mg, 0.05mm01,1,10一啡哕啉(18mg,0.1mm01和K2c03(345mg,2.5mm01置于封管中,加入2.5mL无水l,4-二氧六环,封管在100110下加热20h.反应液用硅藻土滤过,减压蒸馏除去溶剂,硅胶柱层析后,得到 白色固体3a.将3a(392mg,2栅01投入放置lOmL干燥的cH:cl:的二颈瓶中,待溶解后,在氮气保护下用注射器加入三氟甲磺酸甲酯(0.46mL,4mm01.室温下搅拌20h,减

8、压蒸馏除去溶剂,硅胶柱层析得到白色 固体4a.4a(360mg,l mm01与对二甲氨基苯甲醛(200mg,1.35mm01在75mL冰醋酸中回流48h.减压蒸馏除去溶剂,硅胶柱层析得目标化合物5a(深红色固体,产率77%,熔点270一272.H NMR(400MHz, DMSO-d662.362.48(m,2H,2.73(t,.,=6.84,6.84Hz,2H,3.06(s,6H,NMe2,2.973.13(m,2H, 4.31(s,3H,6.84(d,-,=8.53Hz,2H,7.45(t,.,=7.65,7.65Hz,2H,7.55(d,.,=8.57Hz,2H,7.86(d, =7.5

9、7Hz,1H,8.06(d,=7.17Hz,1H,8.12(s,l H.”C NMR(100MHz,DMSO-d6艿24.4,27.6,27.9, 37.5,39.7(×2,l 11.6,112.0(×2,113.4,119.3,121.2,121.4,126.1,127.6,130.9,132.8,133.3(×2, 137.8,138.4,152.2,161.4.1.2.2l,2-二甲基_4.(4.二甲氨基苄烯-4H.吡唑1,5-a吲哚-3.甲酸乙酯三氟甲磺酸盐5b的合成以3(2溴苄基-5一甲基吡唑4_甲酸乙酯2b为原料,参照5a的合成方法合成化合物5b(深红

10、色固体,产 率67%,熔点207cc209.1H NMR(400MHz,DMSOd6艿1.47(t,-,=7.12,7.12Hz,3H,2.92(s,3H, 3.18(s,6H,4.47(q,.,=7.07,7.07,7.06Hz,2H,4.59(s,3H,6.77(d,.,=8.76Hz,2H,7.36(t,.,=7.75, 7.75Hz,lH,7.52(t,.,=7.8l,7.8l Hz,lH,7.75(d,.,=8.76Hz,2H,7.99(d,-,=8.37Hz,lH,8.29(d, J=8.02Hz,lH,9.3l(s,l H.”C NMR(100MHz,DMSO-d6艿12.9,1

11、4.7,37.0,40.6,62.4,106.8,112.O (×2,112.7,115.1,121.5,124.1,127.5,128.6,128.9,133.8,134.9(×2,146.6,150.4,153.3,153.6. 1.2.3l-甲基-2一苯基4一(4一二甲氨基苄烯4H.吡唑1,5-a吲哚三氟甲磺酸盐5c的合成以3-(2-溴苄基-5苯基一吡唑2c为原料,参照5a的合成方法合成化合物5c(深红色固体,产率74%,熔 点235一237.1H NMR(300M,DMSOd6艿3.12(s,6H,4.44(s,3H,6.95(s,-,=8.80Hz,2H,7.53

12、(s, lH,7.947.54(m,9H,8.098.32(m,2H,8.36(s,l H.”C NMR(100MHz,DMSOd6嬲7.5,39.6(×第2期 杭臣臣,朱永明:吡唑并1,5一a吲哚类化合物的合成及其初步抗肿瘤活性的研究 752,101.5,112.1(×2,112.3,112.6,120.8,121.2,126.0,127.4,129.3(×2,129.6(×2,131.2,132.4, 133.4(×2,140.0,142.0,151.7,152.6.1.2.41.甲基-2一(4一甲氧基苯基4.(4.二甲氨基苄烯4H.吡唑1

13、,5-a吲哚三氟甲磺酸盐5d的合成以3-(2-溴苯基.5.(p.甲氧基苯基吡唑2d为原料,参照5a的合成方法合成化合物5d(深红色固体,产 率69%,熔点110112.1H NMR(400MHz,DMsOd663.07(s,6H,3.88(s,3H,4.36(s,3H,6.86 (d,.,=8.93Hz,2H,7.21(d,.,=8.76Hz,2H,7.34(s,lH,7.437.56(m,2H,7.74(t,J=8.13,8.13Hz, 4H,8.03(d,_,=7.92Hz,lH,8.10(d,.,=7.43Hz,l H,8.14(s,l H.”C NMR(100MHz,DMSOd66 3

14、7.7,39.7(×2,55.7,101.1,112.1(×2,l 12.3,l 12.4,114.9(×2,118.0,120.9,121.2,126.6,127.5, 131.4(×2,131.6,132.5,133.5(×2,139.8,142.0,151.9,152.6,161.5.1.3生物活性实验用离心法从培养基中提取对数增长期的K562/HL和细胞,1000r/min,5min,将细胞重新悬浮于新鲜的 介质中,细胞浓度为l×105个/mL.细胞悬浮液分散到一个96孔的培养板上,50斗L/孔,加入同体积的送检化 合物的相同

15、介质的溶液,将此培养板置于含有5%二氧化碳、37的孵箱中.处理两天后,向每孔加入50斗L 的含有l mg/mL M1Tr的PBs溶液,再培养4h.每个孔里的细胞用100肛L的SDS/Hcl(10%溶解,读取 570nm处的光密度值,结果见表1.(阳性对照HHT:高三尖杉酯碱表l 送检化合物对白血病细胞K562和HLJ的抑制活性(IC轴,熘/mL从表l可以看出,目标化合物对白血病细胞K562/HL石O均有较好的抑制活性.其中,当吡唑并1,5一a吲哚环2位上连有芳基或吡唑环并有环烷烃时,活性最好.2结果与讨论本文报道了通过cu(I催化下的分子内氨基化反应得到吡唑并1,5.a吲哚结构的中间体,并最终

16、得到 吡唑并1,5.a吲哚类日标衍生物的合成方法.通过生物活性实验,证实了该类目标衍生物有较好的体外抗肿 瘤活性.其中,当吡唑并1,5.a吲哚环2位上连有芳基或吡唑环并有环烷烃时,活性最高.目标物的进一步体 内抗肿瘤活性研究正在进行中.参考文献:1Kataya眦H,7ragawa N,l(awada Y,甜甜.Heterocyclic锄alogLIes 0f qtlinone methide:p陀paration踮d cytotoxjcity of 3-oxo-3H-pyI锄lo1,5-aindole derivativesJ.chem Pha册Bull,1997,45(1:143一147.2

17、l(a妇y枷a H,Iada Y,08hiy枷a T,“耐.syntIletic inhibito鸺of DNA topoisome瑚e I and IIJ.Chem Ph删Buu,1999,47 (1:4853.3Katay明m H,KirylJ Y,K彻eko K,e#越.Antic蛐cer activities of pyr北olo1,5.aindole derivativJ.ChemPh舢Bull,2000, 48(11:1628一1633.4Heller S T,Natamj蛐s R.1,3Diketes舶m acid chIorides锄d ketones:a mpid蛐d gen

18、eral o舱pot ByntII髓is of pyr北ole8J. o唱kn,2006,8(13:26752678.5zhu Y M,Qin L N,“u R,甜越.SyntI船is ofpyrazolo1,5-aindoles yia copper(I-catalyzed im瑚10lecular枷i眦tionJ.Te啡 hedron ktt,2007,48:62626266.(责任编辑:耳东 吡唑并1,5-a吲哚类化合物的合成及其初步抗肿瘤活性的研究作者:杭臣臣 , 朱永明 , Hang Chenchen, Zhu Yongming作者单位:苏州大学,药学院,江苏,苏州,215123刊名:苏州大学学报(自然科学版英文刊名:JOURNAL OF SUZHOU UNIVERSITY NATURAL SCIENCE年,卷(期:2010