系统性硬化的诊治

1、系统性硬化的诊治复旦大学风湿、免疫、过敏性疾病研究中心复旦大学附属华山医院风湿科国际硬皮病临床与研究协作网（inSCAR）邹和建2011年5月21日l系统性硬化（Systemic Sclerosis，SSc）是一种以皮肤和内脏器官广泛纤维化为特征的自身免疫性疾病定 义硬皮病（scleroderma）局灶性硬皮病（localized scleroderma, LS）系统性硬化（systemic sclerosis, SSc）分类和命名硬皮病是否存在内脏受累是区分LS、SSc的关键分类和命名局灶性硬皮病局灶性硬皮病（LS）点滴状斑片状带状泛发型特殊类型头面部剑伤状、疤痕状、儿童发病型、致残性、深部

2、硬斑病LS的临床特点l病变仅限于皮肤，或皮下组织、关节及周围神经受累l皮肤损害往往有比较明显的界限l并不是所有患者皮肤均硬化LS的临床特点分类和命名系统性硬化系统性硬化（systemic sclerosis， SSc）肢端型系统性硬化(limited systemic sclerosis， LSSc )弥漫型系统性硬化(diffuse systemic sclerosis， DSSc)CREST综合征 无皮肤硬化的系统性硬化 重叠综合征 分类和命名教科书的分类系统性硬化（systemic sclerosis， SSc）弥漫性皮肤系统硬化症弥漫性皮肤系统硬化症(diffuse cutaneous

3、 systemic sclerosis, DSSc)局限性皮肤系统硬化症局限性皮肤系统硬化症(limited cutaneous systemic sclerosis, LSSc，包括，包括CREST综合征综合征) 无皮肤表现的系统性硬化（无皮肤表现的系统性硬化（sine scleroderma）重叠综合征重叠综合征（overlap syndrome） 未分化结缔组织病未分化结缔组织病（undifferentiated connective tissue disease）CREST综合征 钙质沉积 (Calcinosis )雷诺现象 (Raynauds phenomenon )食道蠕动减弱 (

4、Esophageal dysmotility )指端硬化 (Sclerodactyly )毛细血管扩张（Telangiectasis ）CREST综合征CREST的钙盐沉着l与抗着丝点抗体（ACA）密切相关l发展缓慢，病史长，预后较好l但应注意合并胆汁淤积性肝硬化（PBC）l临床存在5个症状的3个以上加上ACA阳性即可确诊l该亚型往往由LSSc转化而来CREST的临床特征和诊断l自身免疫反应 免疫球蛋白,自身抗体l血管病变雷诺症，小血管内膜增生l高凝状态l胶原纤维增生SSc发病机制l特征症状：雷诺现象、指肿胀硬化、指腹变薄、指端凹陷性疤痕、指端坏疽、表情局限、耳廓变薄、鼻翼变尖、毛细血管扩张、

5、口周放射状萎缩性皱纹l系统累及：消化道（食管）、肺、心脏、肾脏l甲皱微循环：视野模糊，毛细血管显著减少，异常管袢数增多，血管支扩张、弯曲和袢顶增厚，血流缓慢、淤滞及血细胞聚集l自身抗体：抗Scl-70抗体、ACASSc的临床特点LSSc与DSSc鉴别 LSSc DSSc雷诺现象常为首发症状，几乎均有可发生在其他症状之前、同时或之后，不一定都有皮肤累及局限，肢端，不累及躯干弥漫广泛，均累及躯干系统受累晚、少、轻早、多、重抗Scl-70抗体阳性率低阳性率高预后相对较好相对差LSSc与DSScl有助于SSc的诊断l有助于LSSc与DSSc的鉴别l有助于内脏累及的预测和评估l有助于疾病活动度的判断l有

6、助于疾病发生机制的探讨自身抗体检测的意义l抗核抗体(ANA）l抗着丝点型IIF（ACA）l抗拓扑异构酶（Scl-70）抗体l抗RNP I/IIIl抗DNA抗体l抗内皮细胞抗体(AECA)l抗、型胶原抗体等SSc与自身抗体欧蒙SSc自身抗体检测Scl-70Function: uncoils DNA during replicationand transcription (DNA topoisomerase I)prevalence anti-Scl-70: 50-75% in SSclANAl阳性率40%-90%不等l核型为斑点型、核仁型和抗着丝点型l抗核仁型抗体对SSc的诊断相对特异l抗着丝点

7、型对CREST诊断有特异性l少数LS（局灶性硬皮病）可阳性SSc与自身抗体lSpeckledl30% DSSc 患者 阳性l对应 Anti-Topo IIIF ANAlHomogeneous nucleolar staining patternl25%-50% 多肌炎-硬皮病重叠患者IIF ANAlAnticentromerel在SSc中15%-20%阳性l70%-80% LSSc (CREST) l预示肺动脉高压PAHIIF ANAl抗拓扑异构酶（Scl-70）抗体lSSc的特异性抗体l该抗体与弥漫性皮肤硬化，肺纤维化，指（趾）关节畸形，远端骨质溶解相关l有助于鉴别LSSc与DSScl局灶性

8、硬皮病（LS）阴性l其他自身抗体l部分患者血清中抗单链DNA抗体（ss-DNA）l类风湿因子(RF)l抗U1-nRNP抗体l少部分患者有抗PMScl抗体l混合性结缔组织病（MCTD）l几乎所有患者均有雷诺现象和指肿胀硬化l系统受累：肺纤维化、食道蠕动功能减低、肌炎和滑膜炎，临床有SSC、PM、SLE和RA四种弥漫性结缔组织病的症状l高滴度的抗U1-nRNP抗体和斑点型的ANAl同时抗Sm抗体阴性，抗Scl-70抗体阴性自身抗体对鉴别诊断的作用l重叠综合征l除具备SSc相应的临床特征之外，还具有其他结缔组织病的特点l分别满足不同结缔组织病的诊断（分类）标准lScl-70抗体阳性（ACA阳性）l具

9、备其他疾病特异性高的自身抗体，如Sm抗体自身抗体对鉴别诊断的作用l抗DNA拓扑异构酶I（Scl-70）抗体：皮肤累及的程度及肺纤维化强相关l抗着丝粒抗体（anti-centromere autoantibodies，ACA)： 肢端型硬皮病相关且较少累及内脏器官，但少数会有肺动脉高压和原发性胆汁性肝硬化l抗RNA多聚酶I和III：肺纤维化和肾脏纤维化内脏累及的预测Khanh T Ho and John D Reveille. Arthritis Res Ther, 2003,5:80-93对预后的判断SSc诊断标准 1980年美国风湿病学会制订的系统性硬化诊断标准（一）主要指标 近端硬皮：对称

10、性手指及掌指或跖趾近端皮肤增厚、紧硬，不易提起。（二）次要指标 （1）硬皮指：上述皮肤改变仅限于手指； （2）指端下凹性结疤或指垫变薄：由于缺血指端有下陷区，指垫组织丧失； （3）下肺纤维化：无原发性肺疾病而双下肺出现网状条索、结节、密度增加，亦可呈弥漫斑点状或蜂窝状。 具备上述标准之中的一个主要标准或 二个次要标准者，即可诊断为系统性硬化SSc诊断标准美国风湿病学会1988年修订的系统性硬化分类标准1弥漫性皮肤系统硬化症（diffuse cutaneous systemic sclerosis, DSSc）（1）雷诺现象发生12年内出现皮肤改变。（2）除肢体远端与近端、面部皮肤受累外，躯干皮

11、肤亦受 累。（3）早期即出现明显的肺间质病变、肾功能衰竭、弥漫性 胃肠病变和心肌受累、腱鞘摩擦音。（4）抗Scl-70抗体阳性。（5）甲皱毛细血管环扩张和缺失。SSc诊断标准美国风湿病学会1988年修订的系统性硬化分类标准2局限性皮肤系统硬化症（limited cutaneous systemic sclerosis, LSSc），包括CREST综合征（1）雷诺现象发生数年（偶有数十年）后出现皮肤改变。（2）皮肤病变局限于双手、双足、肘、膝关节远端肢体、 面颈部。（3）后期发生PAH、伴或不伴肺间质纤维化、皮肤钙化、 毛细血管扩张、三叉神经痛。（4）ACA阳性。（5）甲皱毛细血管环扩张，常无毛

12、细血管环的缺失。SSc诊断标准美国风湿病学会1988年修订的系统性硬化分类标准3无皮肤表现的系统性硬化（sine scleroderma）具有特征性内脏器官受累表现以及特征性血管、血清学异常，但无明显临床皮肤变化。SSc诊断标准美国风湿病学会1988年修订的系统性硬化分类标准4重叠综合征（overlap syndrome）或混合性结缔组织病（mixed connective tissue disease）系统性硬化同时伴有符合诊断标准的系统性红斑狼疮、多发性肌炎或皮肌炎、类风湿关节炎等13种疾病，称为重叠综合征。混合性结缔组织病是指同时具有系统性硬化、系统性红斑狼疮和炎性肌病的部分临床特征，但

13、又不能单独诊断为上述某一种疾病，同时血清中有高滴度抗U1RNP抗体。SSc诊断标准美国风湿病学会1988年修订的系统性硬化分类标准5未分化结缔组织病（undifferentiated connective tissue disease）雷诺现象患者具有系统性硬化的部分临床或（和）血清学特点（如肢端溃疡、手指浮肿、甲皱毛细血管异常、ACA阳性），但无皮肤硬化，亦无特征性内脏器官受累。l嗜酸性筋膜炎l主要累及部位为筋膜l本病无雷诺现象和内脏受累l外周血嗜酸粒细胞比例升高和组织活检中嗜酸粒细胞浸润。鉴别诊断l皮肤僵硬综合征l又叫先天性筋膜发育不良l为一罕见的家族性综合征l常为儿童发病l皮肤僵硬部位多

14、发在腰臀部以及大腿外侧，皮肤及皮下组织僵硬程度较重l病变皮肤处多毛、多汗，无皮肤明显萎缩鉴别诊断鉴别诊断l成人硬肿病l皮损多从头颈向肩背部和双上肢近端发展l手足常不受累l皮肤呈弥漫性非凹陷性肿胀、发硬l其特点为真皮深层肿胀和僵硬，局部无明显色素沉着，无雷诺现象，无萎缩和毛发脱落表现，l无内脏受累，除部分患者合并糖尿病l部分有自愈倾向鉴别诊断鉴别诊断l早老症l本病是一种罕见的常染色体隐性遗传性疾病l有广泛弥漫的硬皮病样皮肤损害，极易误诊为SScl其特征性的表现为鸟形或面具形脸、早老现象以及内分泌代谢异常，l不具备SSc消化道、肺脏受累的临床表现以及雷诺现象鉴别诊断鉴别诊断l混合性结缔组织病l高滴

15、度的抗U1RNP抗体和斑点型的ANAl几乎所有患者均有雷诺现象和指肿胀硬化l系统受累：肺纤维化、食道蠕动功能减低、肌炎和滑膜炎，临床有SSC、PM、SLE和RA四种弥漫性结缔组织病的症状l同时抗SM抗体阴性，抗Scl-70抗体阴性l根据其临床表现亦符合SSc诊断标准，但SSc一般不应同时混合有多个CTD的临床表现，此时高滴度的U1RNP抗体对二者的鉴别甚为关键鉴别诊断l抗纤维化l调整免疫功能l改善血管功能l纠正脏器功能治疗原则l抗纤维化l青霉胺l抑制原胶原交联成胶原纤维使可溶性胶原增加，并能促进胶原酶活性，促进胶原纤维降解l秋水仙碱l抗纤维化作用l松弛素（relaxin）：25mg/(kg.d

16、),连用24周l可促进胶原酶活性,抑制SSc 成纤维细胞产生胶原，阻止TGF -过度表达l干扰素：100万单位，im，qod，3个月l能抑制成纤维细胞、前胶原mRNA的表达治疗方法l抗纤维化l普特巴(对氨基苯甲酸钾)：美国密执安大学医学院，224例患者，90患者皮肤变软，每日口服15克以上。l苯丁酸氮芥（瘤可宁）：英国，改善皮肤硬化症状治疗方法l调整免疫功能l糖皮质激素l抑制原胶原交联成胶原纤维使可溶性胶原增加，并能促进胶原酶活性，促进胶原纤维降解l其他免疫抑制剂l甲氨蝶呤l环磷酰胺l环孢素l血浆置换l大剂量丙球静脉滴注治疗方法l改善血管功能l扩血管药物l钙离子通道拮抗剂：硝苯啶、恬尔心，烟酸

17、片lARB：氯沙坦 能有效改善雷诺现象且耐受性好l抗凝药物：降纤酶、东凌克栓酶l前列环素E：可扩血管、抗凝，对改善雷诺现象，肺动脉高压有一定疗效治疗方法l纠正脏器功能l胃肠动力减退：吗叮啉；腹胀腹泻交替者用抗革兰氏阴性菌药物：如喹诺酮类l肺间质纤维化：抗纤维化、小剂量激素，吸氧、扩支气管药物、继发感染者早期抗菌素联合用药，以后根据药敏试验调整l肺动脉高压：波生坦( bosentan，内皮素1 受体拮抗剂）、前列腺素治疗方法l纠正脏器功能l心包积液：强的松龙40mg-60mg/d，伴随心功能不全者酌用利尿、强心药。无心包填塞症状者，不宜作心包穿刺抽液，慎用肾毒性药l肾损害伴高血压：ARB、ACE

18、I：缬沙坦等；忌用肾毒性药，发生硬皮病肾危象宜尽早作透析治疗治疗方法l发病机制遗传学研究易感性，临床亚型lHLA I类分子可作为自然杀伤细胞（NK细胞）的KIR (The killer cell immunoglobulin-like receptor，杀伤细胞免疫球蛋白样受体）识别配体，通过与KIR同型抗原的相互作用来抑制NK细胞的活性。lHLA I类基因和KIR区域与SSc具边缘性相关，但不知KIR基因及HLA I类基因是否是硬皮病的真正致病基因挑战和展望l发病机制遗传学研究易感性，临床亚型lHLA DPB1*1301总是与抗topo I 阳性的美国高加索人和韩国人强相关lACA阳性SSc

19、患者被首次发现与HLA-DR1、 DR5及 DR8具相关性挑战和展望挑战和展望图图1 硬皮病的硬皮病的GWAS曼哈顿图曼哈顿图 （来自（来自Radstake et al. Nat Genet. 2010;42(5):426-9.）lGWAS研究的缺陷l基于SNP的GWAS研究发现的易感基因只能解释常见疾病中的很小一部分性状遗传或致病风险，而遗漏频率较低的变异l人类基因组中存在着大量拷贝数变异（copy number variations, CNVs），CNV突变率约为DNA点突变的10010000倍。 CNV是人类和其他物种基因组多态性的重要组成部分挑战和展望l疗效评价l中医药治疗效果的评价l

20、传统西药治疗作用的评价挑战和展望l青霉胺l林禾（13例）：联合强的松，早期SSc皮肤明显改善l134名患者平均皮肤评分为20，两年随访，使用低剂量治疗组(125mg qod)和常规剂量治疗组(750 1000mg/ d)皮肤评分无明显差异 ( Arthritis Rheum,1999 ,42(6):1194-203)l但是还有研究提示该药疗效的研究是不确定的甚至有相反的结论，所以有待进一步对照观察SSc治疗的证据循证医学lLS以及以皮肤受累为主的SSc患者治疗方法-近10年临床试验:MTXSSc治疗的循证医学证据治疗治疗具体情况具体情况结果结果MTX/糖皮质激素【Uziel,00】【 Kreu

21、ter,05 】MTX 0.3-0.6mg/kg qw甲泼尼龙（静脉）30mg/kg 3d qm3mMTX 15mg qw甲泼尼龙（静脉）1g 3d qm至少6m9/10儿童,6F/4M，病程4年，6.8岁, LS治疗有效14/15 严重LS，皮肤分数，临床、组织学均改善MTX：RCT研究Br J Rheumatol. 1996 静注MTX15mg /每周或安慰剂24周29例早期，总皮肤分数 (TSS)改善 30%, 显示改善趋势（0.06）MTX：RCT研究Arthritis Rheum. 2001 静注MTX15mg /每周，3月或安慰剂。部分患者服用糖皮质激素和青霉胺71例，改良的Rod

22、nan、UCLA皮肤分数、总体评价有改善趋势Clinics in Dermatology (2006) 24, 374 392Br J Rheumatol. 1996 Apr;35(4):364-72.Arthritis Rheum. 2001 Jun;44(6):1351-8.l两项 RCT研究证实 MTX可以改善早期弥漫性SSc皮肤分数l推荐：MTX可以考虑用于治疗早期患者的皮肤损害SSc治疗的循证医学证据l雷诺症治疗l荟萃分析提示：二氢吡啶类钙拮抗剂硝苯地平和静脉伊洛前列腺素可以降低SSc相关性雷诺现象发作的频数和严重性(A级)l鉴于费用和可行性，专家建议：l钙拮抗剂（主要是硝苯地平）是

23、治疗SSc首选的治疗l若钙拮抗剂治疗失败或严重者，尚推荐静脉类前列腺素治疗（主要是伊洛前列腺素）SSc治疗的循证医学证据l指趾溃疡l伊洛前列素显著改善指趾溃疡（A级）l伊洛前列素疗效优于硝苯地平（A级）l硝苯地平治疗指趾溃疡的疗效不确定l波生坦和钙离子拮抗剂尚未被证实能有效治疗SSc患者活动性手指溃疡SSc治疗循证医学证据l肺动脉高压l两项高质量的RCT提示波生坦改善活动能力，功能状况和部分血流动力学(A/B级)l强烈推荐波生坦应用于SSc-PAH治疗l一项高质量RCT提示西地那非可以改善活动能力、功能状况和某些血流动力学指标，西地那非可以用于SSc-PAH治疗（A级）lFDA：尚未有研究涉及西地那非和波生坦头对头疗效和安全性。 PAH患者心功能II, III 和 IV