恩度联合化疗治疗晚期复治非小细胞肺癌31例的临床探讨

1、恩度联合化疗治疗晚期复治非小细胞肺癌31例的临床探讨林丽珠周京旭郑心婷刘展华张恩欣广州中医药大学第一附属医院肿瘤科(广州市510407摘要目的:观察重组人血管内皮抑制素恩度治疗复治的晚期非小细胞肺癌的疗效和安全性。方法:2006年7月至2008年3月本院31例经病理证实的符合入选标准的复治非小细胞肺癌患者,接受恩度联合化疗治疗方案。化疗2个周期后按照WHO 标准和中位肿瘤进展时间、中位生存期和1年生存率评价疗效,按照NCI CTC 3.0版标准评价毒性反应。用药1周期评价毒性反应,2周期后评价疗效。结果:31例患者26例完成2个周期以上化疗,可评价疗效的患者25例。其中PR 5例,SD 15例

2、,PD 5例,客观有效率(RR 20%(5/25,疾病控制率为80%(20/25;中位疾病进展时间(mTTP 136±28天,中位生存期(MST 294±14天,1年生存率33.3%。毒性反应以骨髓抑制和胃肠道反应发生率较高,多为度,度少见,考虑可能和化疗有关。结论:恩度联合化疗对多程化疗后复发的非小细胞肺癌显示出一定的抗肿瘤活性,安全性较好,临床受益率高,是一种有临床应用前景的局部姑息性治疗方法。关键词重组人血管内皮抑制素/恩度非小细胞肺癌化疗doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2009.06.004Combining rh-endostatin w

3、ith Chemotherapy for Second Line Treatment ofAdvanced Non-small-cell Lung CancerLIN Lizhu,ZHOU Jingxu,ZHENG Xinting,LIU Zhanhua,ZHANG Enxin Corresponding author:LIN Lizhu,E-mail:lizhulun903Department of Oncology,The Frist Clinical Medical College,Guangzhou TCM University,Guangzhou 510407,ChinaAbstra

4、ct Objective:To observe the efficacy and safety of a combination of chemotherapy and rh-end-ostatin (endostarfor second line treatment of advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC.Methods:From July 2006to March 2008,31advanced NSCLC cases confirmed by pathology received rh-endostatin and che-mother

5、apy in a second attempt at treatment.The efficacy was strictly evaluated after 2cycles according to WHO criteria,median survival time,the median time to progression,and the 1-year survival rate.Safety was evaluated after 1cycle according to NCI CTC 3.0version criteria.Results:Safety evaluation was p

6、erformed in all 31cases.Twenty-five cases were evaluable for efficacy.Of the 25cases,5had PR,15had SD,and 5had PD.The objective response rate (RRwas 20%(5/25and the disease control rate (DCRwas 80%(20/25.The median survival time and the median time to progression were 294days and 136days,respectivel

7、y.The 1-year survival rate was 33.3%.Major toxicities included neutropenia,anaemia and gastrointestinal symp-toms,which were mainly correlated with the chemotherapy regimen.Conclusion:rh-endostatin in combination with chemotherapy had anti-tumor activity with a high disease control rate in patients

8、with advanced NSCLC.This combination treatment can be tolerated and may be a promising regimen as a second-line therapy for ad-vanced NSCLC.KeywordsRecombinant human endostatin (endostar;Non-small-cell lung cancer;Chemotherapy通讯作者:林丽珠Lizhulun9031971年,Judah Folkman 首先提出了肿瘤生长依赖血管形成的概念,并提出通过阻断肿瘤细胞营养的供给

9、,从而达到抑制或消除肿瘤细胞的学说。1997年Folkman 实验室的O'Reilly 博士从小鼠内皮细胞瘤中分离到一种新的20kD,能特异性抑制血管内皮细胞生长的抑制因子内皮抑素(Endostatin ,在小鼠中对肿瘤诱导的血管生成具有几乎完全的抑制作用,显示很强的抗肿瘤活性。2000年,麦得津公司在世界上首次将重组人血管内皮抑素大规模成功复性,并进行了结构修饰,因此可以大规模生产。王金万等13在期临床研究中证实恩度与NP 联合具有协同作用,且不增加化疗的不良反应。不仅提高了客观疗效,而且显著提高了患者生存率,具有令人鼓舞的临床应用前景。本研究从2006年7月起,对恩度联合化疗治疗复

10、治的晚期非小细胞肺癌进行观察,现将结果报告如下。1材料与方法1.1入选标准经病理学组织和/或细胞学检查确诊的化疗失败或化疗后复发的NSCLC,需要接受化疗的晚期患者;至少具有1个双径可测量的病灶,胸片、普通CT 或MRI扫描病灶20mm,螺旋CT或PET-CT扫描病灶10mm;体力状况尚好:ECOG评分02分;预计生存期3个月;年龄18岁以上,性别不限;符合化疗的指征和基本要求,包括外周血象基本正常,心、肝、肾功能无明显异常,心电图基本正常,机体上没有未愈合的创伤;外周血象:WBC4.0×109/L, PLT80×109/L,Hb90g/L。肾功能:Cr2.0×U

11、NL(正常上限肝功能:BIL2.0×UNL,ALT/ AST5.0×UNL。对于以往使用过其它化疗药物的受试者,至少需要经过4周的清除期后方可进入本试验;既往对生物制剂,特别是大肠杆菌基因工程产品无严重过敏反应者;自愿入组参加,依从性好,能配合试验观察,并签署书面的知情同意书。1.2给药方法1.2.1化疗药物应用常规的NSCLC化疗方案作为基础治疗。备选方案包括TP、DP、GP、NP4种。TP方案:PTX150mg/m2iv gtt d1;PDD75mg/m2iv gtt d或d13分3次给药;每3周重复。DP方案: DOC75mg/m2iv gtt d1;PDD75mg/

12、m2iv gtt d1或d1 3分3次给药;每3周重复。GP方案:GEM1000mg/ m2iv gtt d1,d8;PDD75mg/m2iv gtt d1或d13分,三次给药;每3周重复。NP方案:NVB25mg/m2iv gtt d1,d8;PDD75mg/m2iv gtt d1或d13分,三次给药;每3周重复。1.2.2恩度(重组人血管内皮抑制素注射液在化疗第1天,将恩度注射液15mg,加入0.9%生理盐水(NS250ml稀释后,静脉缓慢滴注,滴注时间34小时;每日1次,连用14天为一个疗程。间歇7天后,重复使用。1.3疗效评价1.3.1近期疗效评价标准按照WHO关于实体瘤近期客观疗效评

13、价标准:完全缓解(CR:指可见病变完全消失超过4周;部分缓解(PR:指肿块两个最大垂直直径的乘积缩小50%及以上,时间不少于4周;稳定(SD各病灶最大双径乘积总和或单径总和增大或缩小<25%,无新病灶出现,并在至少4周后复测确认;进展(PD至少其中一个病灶的双径乘积或单径增大>25%,或出现新病灶。客观有效率(RR=CR+PR/总例数×100%疾病控制率(DCR=CR+PR+SD/总例数×100% 1.3.2肿瘤进展时间(TTP是指患者随机入组给药时至任何有记录的病变进展之日或任何原因引起的死亡之日的时间。自判定疗效有效(CR和PR或稳定(SD之日开始,每2个月

14、定期随访1次,以观察有效或稳定患者的TTP。1.3.3中位生存时间(MST又称半数生存期,表示恰好有50%的研究对象个体尚生存的时间。1.3.41年生存率指经过1年时段仍然生存的研究对象个体的百分率。1.4不良反应评价按抗癌药物急性和亚急性毒性反应分度标准进行评价。1.5统计学方法采用spss13统计软件统计。2结果2.1病例资料2006年7月至2008年3月,本研究共入组31例患者,总共完成治疗周期数为73个,平均2.4个/例。全部可以评价不良反应,按计划完成2个治疗周期的26例中,1例治疗完成后未进行疗效评价,故可评价疗效者25例,入组患者的临床特征见表1。表1入组患者的临床特征例Tabl

15、e1General characteristics of patients临床特征例数性别男22女9临床分期期13期18病理鳞癌9腺癌22既往化疗一线19二线10三线2靶向52.2疗效2.2.1近期疗效25例可评价疗效患者的有效率及临床受益率见表2。2.2.2生存期恩度治疗结束后进行随访,截止2008年6月20日,生存者12例,死亡12例,失访1例,病死率为48%,失访率为4%。完整数据12例,截尾数据13例。25例可评价疗效患者的中位肿瘤进展时间、中位生存期和1年生存率见表3。表2患者的近期疗效评价例(%Table 2The response rates of the therapy表3患者

16、的生存期Table 3The survival of patients 既往化疗二线三线三线以上合计例数149225完全缓解CR 0000部分缓解PR 4105稳定SD 86115进展PD 2215客观有效率ORR=CR+PR 4(28.61(11.10(05(20疾病控制率OSD=CR+PR+SD12(85.77(77.81(5020(802.3安全性31例患者全部可评价不良反应。不良反应主要为骨髓抑制和胃肠道反应。发生心电图改变的有5例,占20%,主要表现为T 波改变,ST 段下移以及窦性心动过速,停药或对症治疗后均可恢复正常。表4患者的不良反应例Table 4Toxicities of

17、the therapy3讨论晚期NSCLC 的标准治疗方案,国外以三代新药加铂类为主,如健择+铂类;紫杉醇+铂类;去甲长春花碱+铂类以及伊立替康+铂类等,缓解率为35%50%,不同药物的中位生存时间为911个月,化疗后1年生存率为30%35%4。二线化疗无论单药的泰素帝、培美曲塞还是联合化疗方案靶向药物,中位生存期大约58个月,有效率低于15%57。血管抑制剂与化疗的联合应用,无论是关于Avastin 的ECOG45998,还是重组人血管内皮抑素联合NP 方案的三期临床研究1,生存期均超过1年。显示血管抑制剂与化疗的联合应用,可提高化疗疗效,使NSCLC 的治疗看到一线曙光。本研究观察的31例

18、患者均为既往化疗后失败或复发的晚期非小细胞肺癌患者,25例可评价疗效的患者中,取得了PR 5例,SD 15例,PD 5例,客观有效率(RR 20%(5/25,疾病控制率为80%(20/25;mTTP 136天,MST 294天。1年生存率33.3%。显示恩度联合化疗对于复治的晚期非小细胞肺癌患者具有较好的疗效,特别是疾病控制率较高,生存期得以延长。而且恩度与化疗的联合应用,并未明显增加不良反应。部分患者出现心电图改变和相关症状,经对症处理或停药均能恢复,但对于老年有心血管病史的患者仍需谨慎使用,密切观察。王金万等1的重组人血管内皮抑素联合NP 方案的三期临床研究中,恩度联合NP 二线治疗的有效

19、率、中位TTP 也明显延长,认为可改善目前NSCLC 二线治疗的现状。姜苗等9也报道恩度联合NP 五线使肺癌部分缓解的个案。这些结果和我们的研究均提示恩度在复发难治的NSCLC 有一定的应用价值,可以作为复发难治的NSCLC 的一种治疗选择。其作用机制可能和恩度能够有效地抑制血管内皮细胞形成复杂的管腔,并显著影响血管的成熟10以及血管内皮抑素有一定的抗肿瘤作用,诱导肿瘤细胞凋亡有关11。然而,目前恩度的使用仍有许多悬而未决的问既往化疗二线三线治疗组三线以上患者仅2例,其中1例已死亡,生存期为231天,另1例至发稿时为止生存98天,尚在随访当中例数149251年生存率(%38.722.233.3

20、中位肿瘤进展时间(天x±s 148±47107±37136±2895%CI 762484519845259中位生存时间(天x±s 350±60165±48294±1495%CI 23246871258267321不良反应血液学毒性血红蛋白下降白细胞下降血小板下降出血非血液学毒性发热皮疹恶心/呕吐腹泻血压升高心电图改变T 波改变ST 段下移心率失常毒性分级010142530312983131302829138410212001325520006000003300005000001000000000题存在。首先,恩度如

21、何与化疗联用才能取得最佳疗效?疗程、用药时间等需多长才能达到最佳?其次,治疗后是否需要维持治疗,是单药维持还是联合维持?再者,恩度到底与哪些化疗药物能取得较好的协同作用?总之,这些问题还需进一步临床研究来解决,促进其临床疗效的提高。参考文献1王金万,孙燕,刘永煜,等.重组人血管内皮抑素联合方案治疗晚期随机、双盲、对照、多中心期临床研究J.中国肺癌杂志,2005,8 (4:283-290.2杨林,王金万,崔成旭,等.重组人血管内皮抑素YH-16联合用药治疗晚期非小细胞肺癌的多中心期临床研究J.中国新药杂志, 2005,14(2:204-207.3杨林,王金万,孙燕,等.重组人血管内皮抑素YH-1

22、6治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究J.中华肿瘤杂志,2006,28(2:138-139. 4Bunn PA Jr,Thatcher N.Systemic treatment for advanced(stage b/non-small cell lung cancer:more treatment options:more things to consider.ConclusionJ.Oncologist,2008,13Suppl1: 37-46.5Gridelli C,Gallo C,Di Maio M,et al.A randomised clinical trial of two doce

23、taxel regimens(weekly vs3weekin the second-linetreatment of non-small-cell lung cancer.The DISTAL01study J.Br J Cancer,2004,91(12:1996-2004.6Hanna N,Shepherd FA,Fossella FV,et al.Randomized phasetrial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with

24、chemotherapy J.J Clin Oncol,2004,22(9:1589-1597.7Shepherd FA,Rodrigues Pereira J,Ciuleanu T,et al.Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancerJ.N Engl J Med, 2005,353(2:123-132.8Sandler A,Gray R,Perry MC,et al.Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung can

25、cerJ.N Engl J Med,2006,355(24:2542-2550.9姜苗,李元青,董青.恩度联合NP方案五线治疗晚期非小细胞肺癌获得部分缓解1例报告J.癌症进展,2007,5(5:510-513.10曲文书,秦叔逵,吴穷,等.重组人血管内皮抑制素抑制内皮细胞血管生成的实验研究J.临床肿瘤学杂志,2008,13(4:307-312.11汪力慧.血管内皮抑素对lewis肺癌细胞系影响的研究J.临床肿瘤学杂志,2008,13(2:168-169.(2008-07-28收稿(2009-01-16修回(杨红欣校对附件包块,在剖宫产术中应常规探查双侧附件6。对于妊娠合并附件包块,根据临床资料

26、个体化选择治疗方案。手术治疗宜选在孕中期。如为恶性肿瘤,是否同时施行分期手术还需要更多循证医学资料。化疗在妊娠中期和晚期是相对安全的,不应该由于患者妊娠而影响对其进行挽救生命的治疗方式2,8,9。参考文献1Platek DN,Henderson CE,Goldberg GL.The management of a persistent adnexal mass in pregnancyJ.Am J Obstet Gynecol, 1995,173(4:1236-1240.2Giuntoli RL2nd,Vang RS,Bristow RE.Evaluation and management of adnexal masses during pregnancyJ.Clin Obstet Gynecol, 2006,49(3:492-505.3Sessa C,Maur M.Ovarian cancers in pregnancyJ.Recent Results Cancer Res,2008,178:75-78.4Schmeler KM,Mayo-Smith WW,Peipert JF,et al.Adnexal masses in pregnancy:surgery compared with observationJ.Obstet Gynecol,