新型光敏剂2_氢醌四甲氧基苯基卟啉镍_的合成

1、第52卷第2期2006年4月武汉大学学报(理学版)J.WuhanUniv.(Nat.Sci.Ed.)Vol.52No.2Apr.2006,175179文章编号:167128836(2006)0220175205新型光敏剂22氢醌四甲氧基苯基卟啉镍()的合成杜秀红,陈彰评󰂍,胡琴,郭振球(武汉大学化学与分子科学学院,湖北武汉430072)摘要:为寻找理想的光动力疗法(PDT)光敏剂,利用22硝基2),亲核取代反应,合成了一系列新型化合物22(、红外等对其结构进行了表征.产物22(2,52二羟基)苯基25,102(o2)卟啉镍()(10)(产率)(产率14.1%)、18.3%)、2

2、2(52二羟基)苯基25,10,15,202四(m222(2,52二羟基)苯基2)(822位取代卟啉的合成提供了新方法.5,10,15,202四(p2甲氧基苯基)卟啉镍();22氢醌四甲氧基苯基卟啉镍();合成;光敏关键词:;(剂63文献标识码:A引言0光动力疗法(PDT)是一种新型、有效的癌症治疗方法,它基于光敏剂在肿瘤细胞优先聚集,然后在氧的存在下用可见光照射,从而产生活性物质使肿瘤细胞失活而达到治疗目的.光动力疗法的核心是光敏剂.从第一个光敏剂血卟啉衍生物(HPD)被批准应用于临床以来,光敏剂的研究已历经三代:第一代光敏剂的组成复杂,在可见光区的吸收弱,在体内停留时间长,光毒性大;第二代

3、光敏剂对肿瘤组织的选择性和富集能力有限1;目前正在研究的被称为“智能载体”的第三代光敏剂相对第一、二代有了很大的提高,但距理想的光敏剂仍有一定的距离2.用于PDT的光敏剂大多为卟啉类物质.5,10,15,202四(甲氧基苯基)卟啉(TMPP)在红外区有适当吸收、高的三线态量子产率(0.630.84)、较长的三线态寿命(300ns)、以及比较高的单线态氧量子3产率(0.7)等优良的光物理性能.其体外试验表明,TMPP能被肿瘤细胞很快吸收,在可见光的照射下能诱导癌细胞坏死、从而引起很大程度的光损伤4,5.因而TMPP是进行PDT研究的理想光敏剂模型化合物3.在众多的卟啉类化合物中,多羟基卟啉是一类

4、被广泛研究的光敏剂.如meso2四2(间羟基苯基)二氢卟吩(m2THPC)在很低的药物剂量和光照量时就可以破坏实验动物体内的肿瘤细胞,是目前发现最具有应用前景的光敏剂6.Yann等人合成的2,32二氢25,152二(3,52二羟基苯基)卟吩,对C6细胞系具有很好的光毒性(浓度为4.8mg/L时,就能诱导90%以上的细胞死亡),对肿瘤细胞的选择性也较高,并且在体内能很快被清除7.文献8,9报道在5,10,15,202(42羟基苯基)卟啉的22位引入一个对苯二酚取代基,合成出具有6个羟基的22氢醌25,10,15,202(42羟基苯基)卟啉,并进行杀菌和抗肿瘤的实验,发现其具有优于m2THPC的抗

5、菌活性和抗肿瘤效果,表明对苯二酚的引入,有利于光敏剂性能的大大改善.因此,进一步合成一系列22氢醌取代卟啉,有利于寻找更多优良性能的光敏剂.本文将报道利用22硝基卟啉直接与对苯二酚反应,制备3类新型的22氢醌四甲氧基取代卟啉的设计与合成.实验部分11.1仪器与试剂FinniganMAT295型质谱仪(美国,菲尼根2玛收稿日期:2005209228󰂍通讯联系人:E2mail:chenzp基金项目:国家自然科学基金资助项目(29872033)作者简介:杜秀红(19772),女,硕士生,现从事卟啉类化合物的合成及其性质和应用研究.E2mail:dxh2006© 1994-2

6、009 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. 176武汉大学学报(理学版)第52卷特公司),PE204B元素分析仪(美国,PerkinElmer公司),MercuryVX2300超导核磁共振仪(美国,Varian公司),ShimadzuFTIR28100红外光谱仪(日本,岛津公司),ShimadzuUV21601紫外2可见分光光度计(日本,岛津公司),XT4显微熔点测定仪(北京市电光科学仪器厂).吡咯(使用前重蒸)、甲氧基苯甲醛均为AR级试剂,国药集团化学试剂有限公司;柱层析硅胶(青岛海

7、洋化工有限公司,200300目,活化条件:100120,1h);薄层层析硅胶GF254(CP级,青岛海洋化工有限公司).其他试剂未加说明均为AR级试剂.1.2实验方法目标产物的合成路线如图1所示.四甲氧基苯基卟啉(1,2,3)和四甲氧基苯基镍卟啉(4,5,6)的合成参照文献10,11.图1合成路线)的合成1.2.122硝基四甲氧基苯基卟啉镍(1344.1(NO2),1004.0(NNi);质谱(MS)图谱数22硝基25,10,15,202四(o2甲氧基苯基)卟啉)(7)的合成.参照文献12用600mg(0.759镍(mmol)化合物4与654mg(2.26mmol)Ni(NO3)26H2O进行

8、反应,最后得到578mg(0.692mmol)22硝基25,10,15,202四(o2甲氧基苯基)卟啉镍(7),产率91%,m.p.>300.紫外可见(UV2vis)据(FAB,m/z):836(M+1).22硝基25,10,15,202四(m2甲氧基苯基)卟啉)(8)的合成.参照7的合成,用755mg(0.956镍(mmol)5和755mg(2.60mmol)Ni(NO3)26H2O反应,得687mg(0.822mmol)22硝基25,10,15,)(8),产率86%,202四(m2甲氧基苯基)卟啉镍(m.p.>300.UV2vis光谱数据(CHCl3,max/nm):421,5

9、40,585;1HNMR光谱数据(300MHz,光谱数据(CHCl3,max/nm):422,537,589;核磁共):振氢谱(1HNMR)光谱数据(300MHz,CDCl3,3.473.73(m,12H,meso2Ar2OCH3),7.027.31(m,8H,meso2Ar24,52H),7.587.79(m,8H,meso2Ar23,62H),8.408.61(m,6H,2吡咯2):3.95(s,12H,meso2ArCDCl3,2OCH3),7.22(s,4H,meso222Ar2H),7.487.58(m,2H,meso24,5,62Ar2H),8.648.72(m,6H,2吡咯2H)

10、,8.98(s,1H,32吡咯2H);IR光谱数据(KBr,波数/cm-1):1280.8(Ar2OCH3),1523.3、1343.4H),8.87(s,1H,32吡咯2H);红外(IR)光谱数据(KBr,波数/cm-1):1249.8(Ar2OCH3),1522.2、© 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. 第2期)的合成杜秀红等:新型光敏剂22氢醌四甲氧基苯基卟啉镍(177(NO2),1011.0(NNi);MS图谱数据(FAB,m/z):836(M+

11、1).22硝基25,10,15,202四(p2甲氧基苯基)卟啉)(9)的合成.参照7的合成,用456mg(0.577镍(mmol)6和483mgNi(NO3)26H2O(1.66mmol),得434mg(0.519mmol)22硝基25,10,15,202四(p2甲氧基苯基)卟啉镍()(9),产率90%,m.p.>300.UV2vis光谱数据(CHCl3,max/nm):438,):545,588;1HNMR光谱数据(300MHz,CDCl3,4.02(s,12H,meso2Ar2OCH3),7.137.25(m,8H,meso2Ar23,52H),7.517.72(m,8H,meso2

12、Ar22,62H,32H),8.628.68(m,6H,2吡咯2H),8.92(s,1H,32吡咯2H);IR光谱数据(KBr,/cm-1):1251.7(Ar2OCH3),1507.(NO2),1004.3(NNi);m/z):836(M+)(11)的合成.125mg(0.150氧基苯基)卟啉镍(mmol)8和10g(90.91mmol)对苯二酚反应2h,制备及处理过程同上,得19mg(0.021mmol)紫色晶体22(2,52二羟基苯基)25,10,15,202四(m2甲氧基苯基)卟啉镍()(11),产率14.1%,m.p.>300.UV2vis光谱数据(CHCl3,max/nm):

13、421,):542,581;1HNMR光谱数据(300MHz,CDCl3,4.28(s,1H,2222OH),7.42(s,1H,2252OH),5.03(d,J=1.8Hz,1H,222H),6.89(dd,J=1.5、4.8Hz,1H,2242)(d,J=4.5Hz,2232),3.(meso25,10,15,2023)7.(,32H、meso2Ar24,5,6)29(m,4H,meso2Ar222H),8.68,6H,2吡咯2H);IR光谱数据(KBr,波数/cm-1):3447.0(OH),1595.1、1462.6(Ar),1173.7、1077.1(CO),1004.0(NNi);

14、MS图谱数据(FAB,m/z):898(M+);C54H40N4NiO6计算+1).)的合成1.2.222(22(2,52)25,10,15,202四(o2甲氧)(10)的合成.142mg(0.170基苯基)卟啉镍(mmol)7与10g(90.91mmol)对苯二酚在100mL圆底烧瓶中混合均匀后,在氩气保护下,置于240的油浴中,电磁搅拌2h后,停止反应.待冷却后,用热水反复洗涤、抽滤至滤液无色.余下的固体干燥后用氯仿溶解,柱层析分离提纯,200300目硅胶作固定相,氯仿和甲醇混合溶剂(V/V:501)作淋洗剂.收集第三主带,浓缩后薄板层析,用氯仿和甲醇的混合溶剂(V/V:451)作展开剂,

15、收集主色带后蒸干,再用氯仿和甲醇的混合溶剂(V/V:23)重结晶.产品真空干燥约2h,得28mg(0.031mmol)紫色晶体22(2,52二羟基苯基)25,10,15,202四(o2甲氧基苯)(10).产率18.3%,m.p.>300,基)卟啉镍(UV2vis光谱数据(CHCl3,max/nm):422,542,584;1):4.13(1H,HNMR光谱数据(300MHz,CDCl3,s,2222OH),7.50(s,1H,2252OH),4.99(d,J=1.8Hz,1H,2262H),6.85(dd,J=8.7、1.7Hz,1H,2242H),7.22(d,J=8.6,1H,223

16、2H),3.403.68(m,12H,meso2Ar2OCH3),7.237.45(m,8H,meso2Ar24,52H),7.638.04(m,9H,32H,meso2Ar23,62H),8.548.65(m,6H,2吡咯2H);IR光谱数据(KBr,波数/cm-1):3446.2(OH),1596.9、1461.8(Ar),1178.0、1074.5(CO),1009(NNi);MS图谱数据(FAB,m/+z):898(M);C54H40N4NiO6计算值:C72.10;H4.48;N6.23;测量值:C71.78,H4.46,N6.21.值:C72.10,H4.48,N6.23;测量值:

17、C72.42,H4.50,N6.20.22(2,52二羟基)苯基25,10,15,202四(p2甲)(12)的合成.130mg(0.156氧基苯基)卟啉镍(mmol)9与10g(90.91mmol)对苯二酚反应2h.按照上述操作处理后,200300目硅胶作固定相,氯仿作淋洗剂.收集第三主带,用氯仿和甲醇混合溶剂(V/V:11)重结晶,得产品12.3mg(0.0137mmol),产率8.8%,m.p.>300.UV2vis光谱数1据(CHCl3,max/nm):424,540,594;HNMR光谱):4.32(s,1H,222数据(300MHz,CDCl3,2OH),7.60(s,1H,2

18、252OH),5.06(d,J=1.4Hz,1H,2262H),6.92(dd,J=8.8、1.6Hz,1H,2242H),7.20(d,J=8.9Hz,1H,2232H),4.164.04(d,12H,Ar2OCH3),7.107.35(m,8H,meso2Ar23,52H),7.707.95(m,9H,meso2Ar22,62H,32H),8.608.76(m,6H,2吡咯2H);IR光谱数据(KBr,波数/cm-1):3417.2(OH),1607.1、1461.8(Ar),1174.0、1077.2(CO),1004.3(NNi);MS图谱数据(FAB,m/z):898(M+);C54

19、H40N4NiO6计算值:C72.10,H4.48,N6.23;测量值:C71.63,H4.49,N6.27.结果与讨论2合成的产物10,11,12和化合物7,8,9相比,硝基在15071523cm-1(as)处的IR特征吸收峰消失,在34203450cm-1(11701250OH)、22(2,52二羟基苯基)25,10,15,202四(m2甲© 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. 178武汉大学学报(理学版)第52卷cm-1(OH)两处出现了酚羟基的特征

20、吸收峰,1620cm-1处出现了酚环的特征吸收峰.产物的NMR图谱(图略)反映了与红外光谱的结构一致性:产物11结论3)直本文利用22硝基四甲氧基苯基卟啉镍(与化合物8相比,1HNMR谱在化学位移为4.28,5.03,6.89,7.42处增加了4个新的质子信号;在1H21HCOSY(同核化学位移相关谱)谱中,增加了一个由5.03,6.89,7.28三质子信号组成的AMX自旋耦合系统,其中5.03(d,1H)和6.89(dd,1H)质子相关,而6.89同时又和7.28(d,1H)质子相关.结合产物11的1H213CCOSY谱(异核化学位移相关谱),化学位移为5.03,6.89,7.28(氢的化学

21、位移)处的氢均有相关碳的信号,相应碳的化学位移分别为107.8,113.5,112.4.的自旋偶合常数分析,化学位移为5.89氢的偶合常数为1.8Hz,合常数为4.5,后者属邻位偶合.可以确定化合物8分子结构中的硝基为对苯二酚所取代,得产物11.其中5.03,6.89,7.28处分别为酚环上的6,4,3质子信号.4.28,7.42质子在1H21HCOSY和1H213CCOSY均无相关信号,所以4.28,7.42应为酚羟基质子信号.产物10,12分析与11产物同.同时产物MS、EA也分别说明了卟吩环2位上的硝基被对苯二酚所取代.天然卟啉无一例外地为2取代卟啉,而要人工合成吡咯环上连有取代基的卟啉

22、,则是一件十分不容易的事情.本课题组曾经研究报道过苯酚和萘酚钠盐与22硝基卟啉进行亲核取代反应,以制备22苯酚和萘酚取代的卟啉,并认为此类反应按单电子转移历程进行13.但利用电中性的分子对硝基卟啉进行亲核取代反应很少见文献报道8,14.在设计寻找理想光敏剂时,必须考虑光敏剂的亲脂2亲水性的平衡15,如在卟啉分子中引入含有羟基的基团等.在亲脂性的甲氧基苯基卟啉环上,引入含有两个羟基的对苯二酚,将增加该类化合物的亲水性能,使其亲脂2亲水性能达成新的平衡,从而改变其光生物活性.该类化合物的另一独特之处还在于,它除了具有甲氧基卟啉优良的光敏性能外,同时其连接的对苯二酚取代基能自动消除体内的自由基,且能

23、在PDT治疗后,有可能被氧化成苯醌.卟啉环与苯醌直接相连的卟啉2醌式结构,能产生光敏电子转移,从而淬灭卟啉的激发态,消除单线态氧的进一步生成16,避免治疗后的光敏化反应,因而是一类具有双重作用的光敏剂.各种产物的光敏性能和抗癌活性的研究正在进行之中.接与对苯二酚进行亲核取代反应,合成了3种22氢醌四甲氧基苯基卟啉镍,其结构通过1HNMR,2DNMR,IR等方法进行了确定.产物22(2,52二羟)基)苯基25,10,15,202四(o2甲氧基苯基)卟啉镍(10)、22(2,52二羟基)苯基2,10,15,202四(m2甲氧)(基苯基)卟啉镍(22,52二羟基)苯基25,)(12)产率10,15(

24、p)(%,8.8%.22氢醌卟啉独特的结.其,为在吡咯环上直接引入取代基提供了新方法,同时也为寻找新型的PDT光敏剂提供了新思路.参考文献:1GomerCJ.PreclinicalExaminationofFirstandSec2ondGnerationPhotosensitizersUsedinPhotodynamicTherapyJ.PhotochemistryandPhotobiology,1991,54(6):109321107.2NymanES,HynninenPH.ResearchAdvancesintheUseofTetrapyrrolicPhotosensitizersforP

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