哮喘治疗策略

1、哮喘治疗策略 何时开始治疗？何时开始治疗？ 初始治疗的剂量？初始治疗的剂量？ 哮喘控制后如何降级治疗？哮喘控制后如何降级治疗？问题问题1 1：什么时间应该开始给予正规的控制药物什么时间应该开始给予正规的控制药物进行治疗？进行治疗？ 当患者出现“轻度持续性哮喘”时，需要给予正规的控制药物n出现哮喘症状发作频率为每周1次以上，但少于每天1次n哮喘加重且影响活动和/或睡眠n1个月内出现夜间症状发作2次以上n1秒钟用力呼气流量（FEV1）或呼气流量峰值（PEF）预计值的80%GINAGINA指南指南20042004GINA Guidelines 2004严重度分级严重度分级严重度分级治疗前的临床表现治

2、疗前的临床表现有一项表现即可分入相应级别FEV，第一秒用力呼气量PEF 峰值呼气流速症状夜间症状FEV1，或PEF4级重度持续体力活动持续受限经常有60%预期值变异度30%3级中度持续昼间活动后发作每周一次60-80%预期值变异度30%2级轻度持续每周一次，每月2次80%预期值但每日一次变异度20-30%1级间歇每周一次，每月2次80%预期值发作间期PEF正常变异度1000ugBDP或等效)+吸入长效2受体激动剂中度持续吸入糖皮质激素(200-1000ugBDP或等效)+吸入长效2受体激动剂轻度持续吸入糖皮质激素(800g/ /天）与中等剂量倍氯米松（天）与中等剂量倍氯米松（ 400-800

3、g/天）比较天）比较中等剂量更好中等剂量更好高剂量更好高剂量更好OByrneWassermanCampbellMiyamotoChanez汇总资料- 50500 初始即采用较高剂量的吸入激素(ICS)（ICS）没有显示益处主要观察指标：主要观察指标：呼气流量峰值呼气流量峰值（PEFPEF）哮喘患者吸入激素哮喘患者吸入激素(ICS)(ICS)的初始剂量分析的初始剂量分析*（95%可信限）可信限）* 95%固定区间*95%固定可信区间加权平均差加权平均差* *哮喘患者吸入激素哮喘患者吸入激素(ICS)(ICS)的初始剂量的初始剂量Howell & Gibson. Thorax 2004;5

4、9:1041研究中等剂量倍氯米松（中等剂量倍氯米松（ 400-800 g/天）天）与低剂量倍氯米松与低剂量倍氯米松 （ 400 g/天）比较天）比较- 50500ShefferNoonanJatakanonMiyamoto汇总资料主要观察指标：主要观察指标：呼气流量峰值呼气流量峰值（PEFPEF）低剂量更好低剂量更好中等剂量更好中等剂量更好Lorentzson* *（95%95%可信限）可信限）很可能初始剂量太低了！*95%固定可信区间 评价是以PEF为主要指标，而不是所有临床症状的控制 多少患者能从强化治疗中获益，获益多少？证据证据 对使用不同剂量吸入激素(ICS)治疗或使用高剂量吸入激素(

5、ICS)进行降阶梯治疗的临床试验荟萃分析 逐渐递增剂量治疗的前瞻性试验（GOAL） 现实生活调查 升级治疗方案 按照疗效进行个体化治疗n目的是为了达到完全控制n吸入激素(ICS)作为哮喘初始治疗与吸入激素(ICS) /长效受体激动剂（LABA）作为联合使用的比较哮喘完全控制的定义哮喘完全控制的定义无无哮喘症状哮喘症状无无须须使用短效使用短效2 2激动剂激动剂救急救急每天每天清晨肺功能清晨肺功能 80% 80%预计值预计值无无夜间憋醒夜间憋醒无无哮喘加重哮喘加重无无急诊就医急诊就医 无无与治疗相关的不良反应与治疗相关的不良反应0未经激素治疗（未经激素治疗（S1S1）20804060最初12周采用

6、最小剂量达到的控制状态得到控制哮喘的患者的百分比（）Bateman et al ARJCCM 2004020804060100氟替卡松氟替卡松沙美特罗沙美特罗/ /氟替卡松氟替卡松 良好控制完全控制良好控制完全控制0未经激素治疗（未经激素治疗（S1S1）2080406012个月末时达到的控制状态得到控制的患者百分比（）Bateman et al ARJCCM 200478%*70%50%*40%020804060100氟替卡松氟替卡松 250 bid250 bid氟替卡松氟替卡松 500 bid500 bid氟替卡松氟替卡松 500 bid500 bid进一步进一步治疗治疗3 3个月个月沙美特

7、罗沙美特罗/ /氟替卡松氟替卡松 500 bid500 bid沙美特罗沙美特罗/ /氟替卡松氟替卡松500 bid500 bid进一步进一步治疗治疗3 3个月个月沙美特罗沙美特罗/ /氟替卡松氟替卡松 250 bid250 bid氟替卡松氟替卡松沙美特罗沙美特罗/ /氟替卡松氟替卡松 完全控制完全控制*p=0.003*p0.001沙美特罗沙美特罗/ /氟替卡松氟替卡松 100 bid100 bid氟替卡松氟替卡松 100 bid100 bid75%*62%*47%60%70%78%*良好控制良好控制良好控制良好控制良好控制良好控制0未经激素治疗未经激素治疗(S1)(S1)低剂量低剂量 吸入激素

8、吸入激素(ICS)(ICS)药物药物(S2)(S2)中等剂量中等剂量 吸入激素吸入激素(ICS)(ICS)类类(S3)(S3)2080406012个月末时达到的控制状态得到控制的患者百分比（）Bateman et al ARJCCM 200402080406010044%*29%*50%*16%28%40%完全控制完全控制完全控制完全控制完全控制完全控制*p=0.003*p0.0010280.20.81.00.00.60.456280308336364392累计哮喘控制的比例在在1 15252周期间的患者首周周期间的患者首周“哮喘完全控制哮喘完全控制”时间（天）时间（天）沙美特罗沙美特罗/ /

9、氟替卡松氟替卡松 氟替卡松氟替卡松84112140168196GOAL Study治疗组治疗组2242520.10.30.50.70.80.9通过治疗，第一个的完全控制周的时间通过治疗，第一个的完全控制周的时间哮喘控制是剂量和时间综合的结果采用沙美特罗/氟替卡松时更低剂量的 吸入激素(ICS)（ICS）即可使更多患者的哮喘得到控制，且控制速度更快证据证据 对使用不同剂量吸入激素(ICS)治疗或使用高剂量吸入激素(ICS)进行降阶梯治疗的临床试验荟萃分析 逐渐递增剂量治疗的前瞻性试验 现实生活调查在全科临床实践中采用低剂量吸入激素在全科临床实践中采用低剂量吸入激素(ICS)(ICS)的患者的患者

10、Roberts et al. Brit J Nursing 2004N=570低剂量吸入激素低剂量吸入激素(ICS)=倍氯米松倍氯米松 500mcg/day, 布地奈德布地奈德 600mcg/day或氟替卡松或氟替卡松 250mcg/day过去6个月内有突发哮喘症状发作患者百分比（）患者百分比（）73%的患者过去6个月内有出现哮喘症状发作的明显增加问题问题3 3哮喘得到控制后还需要做什么？哮喘得到控制后还需要做什么？ “一旦哮喘得到控制且维持至少3个月. 逐渐降低吸入激素(ICS)的剂量. 严密监测哮喘的控制情况. 进行3个月的随访观察.以最小剂量的治疗来维持哮喘的控制 ”GINAGINA建议

11、采用降阶梯治疗建议采用降阶梯治疗(证据D) 持续持续治疗可维持哮喘的治疗可维持哮喘的“完全控制完全控制”GOAL研究（所有层次）研究（所有层次） 沙美特罗沙美特罗/ /氟替卡松氟替卡松 第第IIII阶段的时间阶段的时间 （周）（周）每周哮喘得到控制的患者百分比每周哮喘得到控制的患者百分比（）（）氟替卡松氟替卡松第第I I阶段中哮喘得到阶段中哮喘得到“完全控制完全控制”的患者在第的患者在第IIII阶段中阶段中“完全控制完全控制”情况情况每周哮喘每周哮喘 “完全控制完全控制”情况情况100208006040周沙美特罗沙美特罗/ /氟替卡松氟替卡松 氟替卡松氟替卡松-4044044481216242

12、8323652820每周哮喘得到控制的患者百分比 = 完全控制哮喘周次Clark et al ATS 2004降阶梯治疗方案的选择降阶梯治疗方案的选择仅给予短效2受体激动剂(SABA) -201225周导入导入 开放期开放期 双盲期双盲期 随访随访20841624良好控制沙美特罗沙美特罗/ /氟替卡松氟替卡松50/250g Bidn = 641n = 641降阶梯联合治疗，或改为单用吸入激素降阶梯联合治疗，或改为单用吸入激素(ICS)(ICS)沙美特罗沙美特罗/ /氟替卡松氟替卡松 50/10050/100g g bidbidn = 246n = 246丙酸丙酸氟替卡松氟替卡松250250g

13、bid, g bid, n = 238n = 238适当治疗完全控制Bateman ATS 2005氟替卡松氟替卡松 250250沙美特罗沙美特罗/ /氟替卡松氟替卡松 50/10050/100*主要指标: 清晨呼气流量峰值（PEF）*差异差异: 12.9L/min p0.001Bateman ATS 2005呼气流量峰值（呼气流量峰值（PEFPEF） (L/min)(L/min)周周开放期开放期 双盲期双盲期320330340350360370380390400410420导入导入24681012141618202224沙美特罗沙美特罗/ /氟替卡松氟替卡松 50/25050/250降阶梯治

14、疗期间哮喘控制的维持降阶梯治疗期间哮喘控制的维持141618202224氟替卡松氟替卡松 250 bid250 bid沙美特罗沙美特罗/ /氟替卡松氟替卡松 50/100 bid50/100 bidBateman ATS 200502040608010024681012哮喘得到良好控制的受试者百分比哮喘得到良好控制的受试者百分比( (）4周哮喘控制评价周周68%开放期开放期沙美特罗沙美特罗/氟替卡松氟替卡松 50/250导入导入双盲期双盲期氟替卡松氟替卡松 250 250 g bdg bd1216812024沙美特罗沙美特罗/ /氟替卡松氟替卡松 50/100 50/100 g bdg bd4

15、 降阶梯使用联合治疗或单用吸入激素降阶梯使用联合治疗或单用吸入激素(ICS)(ICS)周周患者给予患者给予沙美特沙美特罗罗/ /氟替卡松氟替卡松 50/50/25250 0 g bdg bd良良好控制后降级好控制后降级治疗治疗Busse et al. J Allergy Clin Immunol 2003; Dori无统计显著性无统计显著性ky ACAAI 2002RP0.022 vs 丙酸氟替卡松 250.Doriky, ACAAI, 2002Data on file, GlaxoSmithKline (SAS40026) 肺功能改善肺功能改善清晨呼气流量峰值（清晨呼气流量峰值（PEFPEF

16、）的平均变化值的平均变化值（L/minL/min）周周 丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松 250沙美特罗沙美特罗/ /氟替卡松氟替卡松 50/100 50/100010203040506070024681012141618202224粘膜下层细胞粘膜下层细胞支气管炎症细胞支气管炎症细胞Jarjour ATS 2004N = 88; 基线及基线及24周后支气管镜检周后支气管镜检P=无统无统计显著性计显著性0510152025303540嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞肥大细胞肥大细胞CD4+CD4+细胞细胞细胞数中位值细胞数中位值/mm/mm2 2沙美特罗沙美特罗/ /氟替卡松氟替卡松基线基线沙美特罗沙美特罗/

17、 /氟替卡松氟替卡松终点终点丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松 基线基线丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松 终点终点支气管炎性细胞支气管炎性细胞N = 88;基线及基线及24周后支气管灌洗液（周后支气管灌洗液（BAL ）P=无统无统计显著性计显著性支气管肺泡灌洗液（支气管肺泡灌洗液（BALBAL）细胞因子分析）细胞因子分析0102030405060708090100巨噬细胞巨噬细胞中性粒细胞中性粒细胞淋巴细胞淋巴细胞嗜酸粒细胞嗜酸粒细胞中位值中位值 %沙美特罗沙美特罗/ /氟替卡松氟替卡松 基线基线沙美特罗沙美特罗/ /氟替卡松氟替卡松 终点终点丙酸氟替卡丙酸氟替卡松松 基线基线丙酸氟替卡丙酸氟替卡松松 终点终点

18、P=无统计显著性无统计显著性支气管炎症介质支气管炎症介质Dori无统计显著性无统计显著性ky, ERS 2004N = 88; N = 88; 基线及基线及2424周后支气管灌洗液（周后支气管灌洗液（BAL BAL ）支气管肺泡灌洗液（支气管肺泡灌洗液（BAL）细胞因子分析）细胞因子分析类胰蛋白酶类胰蛋白酶(mcg/mL)(mcg/mL)粒细胞巨噬细胞集落粒细胞巨噬细胞集落刺激因子刺激因子 (pg/mL)(pg/mL)白介素白介素-5(pg/mL)-5(pg/mL)白介素白介素-8(pg/mL)-8(pg/mL)嗜酸粒细胞阳离子蛋白嗜酸粒细胞阳离子蛋白(mcg/mL)(mcg/mL)沙美特罗沙美特罗/ /氟替卡