小容量注射剂生产线设备的工艺要求及其验证

1、小容量注射剂生产线 设备的工艺要求及其验证谢大黔小容量注射剂生产设备的工艺要求及其验证目 录一.药品生产质量管理规范对注射剂生产设备的总体要求二. 工艺对小容量注射剂生产设备的要求三. 水针剂生产线的GMP实施技术要点(一).安瓿、抗生素瓶清洗机(二).隧道式灭菌干燥机(三).安瓿灌装封口机和抗生素瓶灌装加塞机四. 小容量注射剂生产设备的验证(一). 小容量注射剂生产系统主要验证内容(二). 设备验证各阶段主要工作五. 小容量注射剂主要设备的验证实例1. 西林瓶超声波洗瓶机的验证2. 干热灭菌设备的验证3. 西林瓶连续式灌装加塞机的验证4. 西林瓶滚压式轧盖机的验证5. 多功能安瓿灭菌柜的验证

2、小容量注射剂生产设备的工艺要求及其验证小容量注射剂通常称水针剂 , 系将药物制成无菌溶液、混悬液或临用前制 成液体的无菌粉末供注入人体的制剂 , 是临床上使用广泛的制剂。小容量注射剂为无菌制剂, 根据其生产工艺的不同, 又分最终灭菌药品与非最终灭菌药品。由于注射剂直接进入人体组织或血液, 因而吸收快, 作用迅速可靠。与其他剂型相比, 注射剂质量要求高、生产过程控制严格, 因此应严格遵循 GMP规范的要求, 对其生产设备有其特殊要求 , 以确保产品质量。一 .药品生产质量管理规范对注射剂生产设备的总体要求根据药品生产质量管理规范（98年修订版）和药品GMP认证检查项目（225条）中，对设备的要求

3、，除了设备的设计、结构应符合生产工艺的要求外，最重要的原则是设备应能防止交叉污染，设备本身不影响产品质量，并便于清洁和维护，设备的设计和选型，布局能使产生差错的危险减至最低限度。GMP对注射剂制药设备总体要求如下：1. 设备的设计选型和安装应符合药品生产及工艺要求。结构简单、表面 光洁，便于生产操作和维护保养，并能防止差错和交叉污染。2. 与药品直接接触的设备内表面应采用不与其反应、不释出微粒及不吸 收附物的材质,内表面应光滑平整、避免死角、易于清洗、消毒和灭菌。生产无菌药品的设备、容器具等采用优质低碳不锈钢，材质选择应严格控制。3. 设备的传动部件要密封良好尽可能与工作室隔离，防止润滑油、冷

4、却 却剂等泄漏对原料、半制成品、成品、包装容器和材料的污染。4. 优先选择配备就地清洗（CIP）、就地灭菌（SIP）的洁净灭菌系统设备。 一般清洗灭菌的设备应易于拆装。5. 注射剂的灌装设备除应处于相应的洁净室内，应按GMP要求局部采用 100级层流洁净空气保护装置。无菌洁净室内的设备应满足消毒或灭菌要求。6. 应能满足验证的要求，合理设置有关参数测试点。7. 设备上的仪表、计量装置应计数准确，调节控制稳定可靠。需要重点 控制计数部位出现不合格或性能故障时，应有调整或显示功能。8. 设备上的药液、注射用水及净化压缩空气管道应避免死角、盲管，内 3表面应经电化抛光、易清洗和灭菌，管道应标明管内物

5、料的流向。其制备、储存和分配设备结构上以防止微生物的滋生和污染。管路的连接采用快卸式连接，终端设过滤器。9. 设备应不对装置以外环境构成污染，鉴于每类设备所产生污染的情况 况不同，应采取防尘、防漏、隔热、防噪音等措施。10. 涉及压力容器的设备如多效蒸溜水机除要符合GMP要求外，还应符合 GB150-1998“钢制压力容器”的有关规定。二 . 生产工艺对小容量注射剂生产设备的要求1. 药液配制设备(1). 配制设备需密闭(2). 计量装置准确 , 不对系统造成污染(3). 材质稳定(4). 系统清洗 、消毒功能完善(5). 搅拌密封严密 , 搅拌均匀(6). 阀门 、管道连接严密 , 无死角且

6、装卸方便2. 洗瓶设备(1). 输送 、运行应平稳(2). 过滤系统应可靠 、易处理(3). 各洗瓶用水喷嘴应一致, 并应对准瓶口中心, 且瓶内残留水少(4). 有防止洗好瓶再次污染的措施(5). 具有不同规格瓶的调节功能(6). 具有与循环水泵的连锁功能(7). 具直仪表显示功能和联动匹配功能3. 干热灭菌箱 (隧道烘箱 )(1). 均匀性好并有进行验证的条件(2). 箱内热风应洁净, 不对所灭菌物品造成污染(3). 隧道烘箱两端应有 100级层流保护(4). 应有自动记录 、打印装置(5). 设有在位清洗功能 (CIP)4. 灌装封口设备(1). 装量准确(2). 拆卸方便(3). 转送系

7、统稳定 , 对玻璃容器损坏程度低(4). 灌药时无外溢、带药现象, 并具有无瓶止灌功能(5). 打药泵应耐磨擦 , 无脱落物(6). 下塞位置准确 , 并设有控制胶塞流动和计数装置(7). 轧盖松紧适中(8). 灌封区设有百级层流装置5. 湿热灭菌柜(1). 能进行热均匀性验证并符合要求(2). 对灭菌温度 、时间、F0值等具有自动记录 、打印装置(3). 设有蒸汽压力和温度自控装置(4). 升温 、降温速度符合要求(5). 喷淋冷却速度符合要求(6). 冷却用水能有效地控制微生物 , 避免产品在冷却过程中的再次污染(7). 设有纯蒸汽在线灭菌装置三. 水针剂生产线的GMP实施技术要点（一）

8、安瓿、抗生素瓶清洗机 序号1 项目实施技术要点 材质要求 1 凡水、气系统中的管道、管件、过滤器、喷针等都应采用优质奥氏体不锈钢材料。2 选用其他材料必须耐腐蚀、不生锈。应基本或全部满足下列要求：1 外壁喷淋。2 容器灌满水后经超声波前处理。3 容器倒置、喷针插入式的水、气多次交替冲洗，交替次数要满足工艺要求。4使用清洗介质为净化压缩空气和注射用水。1. 清洗机的水、气入口均需设置终端过滤器，过滤精密度为0.45m。52 清洗方法 3 水气系统2. 如设循环水装置，应有粗细二级过滤，过滤精度为3m，后者为0.45m。3. 过滤器上下部应有排气口和排放口（取样口）。4. 水、气入口处和冲洗点要有

9、压力显示。5. 过滤元件（滤芯）应选择安全、耐用有效产品。6. 所有管路连接都要采用易于清洗，不受污染的快卸式连接。7. 各个喷射针的水、气压力及流量要分配均匀。1 应设置装卸或移动方便的密闭良好的透明罩或门窗以利观察和操作。区内产生的湿热空气能从排气口逸出。2 水箱设有溢流排放口及玻屑清扫孔，箱内超声波换能器为浸埋式，其位置应使容器处于高效作用区域内。通过水箱的传动轴，轴封结构要可靠、应无滴漏。3 传动机构和润滑与清洗区必须采用隔离布局。1 水中的容器从密集状态到被单独分离过程中，隔离装置要可靠、顺畅，并有排屑的能力。2 清洗喷针在插入容器时要有引导装置，在推送过程中与引导器的接触要缓冲柔和

10、。进瓶斗需有一定的容量，操作要方便。出瓶装置要避免产生回流瓶及倒立瓶，出瓶应平整划一。要有机械过载保护装置。 清洗区： 4 容器分离和喷针插入机构 进出装置： 安全装置：通用、系列化部更换少量零部件，适应多规格使用，如已完成通用，件 系列化产品，则为结构先进水平。调节功能： 无级调速以适应调试和多规格的生产。发生如下情况清洗机或循环泵自动停机：1 冲洗点的水、气压力未达到设定值；2 超声波装置发生故障；3 过载；4 水箱水位过低，调试时上述有关功能不起作用。在联动时，能显示灌装封口机的工作情况。 连锁功能： 5 显示功能：受以下工序（灭菌干燥机、灌装封口机）停机指令控制： 联动匹配功能： 1

11、当温度、层流风速低于设定值时；2 灌装封口机进瓶网带拥堵时。(二). 隧道式灭菌干燥机序号1 项目实施技术要点 材质要求 1 层流箱及组件、加热部分的箱体及组件、网带应采用优质不锈钢材料。2 其他材料必须耐腐蚀、不生锈。1 远红外辐射加热灭菌，基本符合GMP要求。2 净化热空气层流灭菌，能全面符合GMP要求。1 无论采取那一种灭菌方法，在灭菌干燥机前后必须设置常温的100级净化层流装置，缺一不可。常温空气净化层流及净化热装置3 2 热风过滤元件必须承受400左右的高温。密封垫能保证在冷热温度变化下，仍能紧密连接。 出风要有分布板。 4热风循环风机要低噪声耐高温，且润滑可靠无渗漏。1 水平或垂直

12、网带应有有效的纠正跑偏、张紧、托网带及其传动装置 压轮装置。 2 采用不锈钢丝编织网带，要求以编织方向交叉的小段网带间隔拼接而成，网带两侧焊接点要圆滑，长度要一致。1 加热区至少要设置3个以上温度探头孔，其位置4 测试口与挡风闸板 要合理有效。 2 前后层流箱在过滤元件上下部位开设通孔接口。3 在进出加热段处及隧道出口处，均要设置挡风闸板（高度可调）5 监视功能连锁功能调节功能 1 对加热元件的电流、电压监视。 2 箱内温度超温报警。 只有前后层流及排风启动后，才能开启电加热。1 层流风速、网带带速可无级调速。2 电加热分基本电热和调节电热。1 多点探头温度显示及预置。显示功能 2 温度记录（

13、有纸或无纸记录）3 箱内风压、风速正常显示。 2 灭菌方法 空气循环层流 3层流装置中，过滤元件上下要足够静压分配区，1 箱内温度及层流风速未达到设置值时，能控制上联动匹配功能 工序洗瓶机停机。2 能接受下工序控制，当灌封机进瓶网带拥堵时受控网带停，疏松后再受控恢复输送。以上控制如用PLC程控器控制人机界面显示，则为控制技术先进。 (三). 安瓿灌装封口机和抗生素瓶灌加塞机序号 项目实施技术要点1 与药液接触的零部件均应采用无毒、耐腐蚀，1 材质要求 不与药品发生化学变化或吸收附的材质。2 对无菌室内的设备应考虑在需定期消毒下，能耐腐蚀。1 燃气+氧气助燃。必须采用直立（或倾斜）旋转2 封口方

14、法 拉丝式封口（钳口位置于软、硬处均可）。2 半加塞。3 灌液泵 机械泵（金属或非金属），蠕动泵均可。在保证灌装精度情况下，选用蠕动泵，以适应多种燃气使用为佳。系统的气路分配要求均4 燃气系统 匀，控制调节有效可靠，系统中必须设置防回火装置。5 100级层流保护罩缺瓶止灌机构 灌装、封口（压塞）必须在100级净化层流环境下完成。层流装置中，过滤 元件上下要有足够静压分配区，出风要有分布板。止灌动作要求准确可靠，基本无故障。如无此机构不符合GMP要求。机械泵的装置调节机构应设粗调和微调两功能。蠕装量调节机构 动泵由“电控”来完成。二者装量误差必须符合有关标准。1 采用低噪声电磁震荡送盘或机械输送

15、盘均可。2 输送盘内矫正器功能应有效，能剔除或矫正反胶塞输送及压塞机构 向、重叠胶塞，使胶塞均匀连续进入轨道，轨道不卡塞。3 接塞（真空或机械夹）、压塞动作稳定可靠，基本不掉塞。1 输送瓶机构可采用各种组合形式。输送瓶机构排废气装置件连锁功能显示功能调节功能 层流不启动，不能进行灌装和封口操作。 产量自动计数；层流箱风压显示。 1 主轴转速及层流风速能无级调速。2 胶塞输送速度可调。1 发生燃气熄灭自动切断气源，主机每次停机钳6 监视功能 口自动停高位。2 当机械过载、无塞（无储量）时自动停机，缺瓶时不分装，轨道不下塞。进瓶网带储瓶拥堵，指令停网带及洗瓶机。当疏松联动匹配功能 至一定程度后指令

16、解除。少瓶时指令个别传送机构暂停，但已送出瓶子仍能继续进行灌装和封口，直至送入出瓶斗。状态正常后自动恢复正常操作。以上控制功能如能全面实施，在控制上全面符合了GMP要求。 2 机构中应有倒瓶剔除、过载保护装置。 3 输送交接过程应平稳，基本无缺瓶。 吸头位置应安排在操作者位置的对侧。 通用、系列化部 更换少量零部件，适应多规格使用。四 . 小容量注射剂生产设备的验证GMP是药品生产与质量管理的基本准则, 而验证是实施 GMP的重要内容之一, 是保证药品生产过程稳定可靠的科学手段, 只有对生产过程进行全面的验证方能保证始终如一地生产出符合质量标准的药品, 从而减少废品、降低成本、提高效益。因而,

17、 科学有效地进行生产过程的验证工作是企业的重要任务之一 。(一). 小容量注射剂生产过程主要验证内容(1). 空气净化系统(2). 工艺用水制备系统(3). 配料系统(4). 过滤系统 (包括液体滤过、气体过滤系统)(5). 内包装材料清洗系统(包括安瓿、西林瓶、胶塞 、铝盖等)(6). 灌封(分装)、成型系统(7). 灭菌系统(二). 设备验证各阶段主要工作2.1. 设备验证工作程序2.1.1. 建立验证组织:根据企业的具体情况建立验证组织, 组织全部验证工作的开展和检查。 对于己进入正常运行的企业可将验证机构常设在某一部门, 一般可设备在质量管理部门, 由其负责日常验证工作。对于一个新建立

18、的企业来讲由于在正式投入生产前有大量验证工作, 可以验证领导小组或委员会的形式作为临时性验证组织机构, 负责该段时间内的验证工作。2.1.2. 确定验证项目:根据GMP对验证工作的具体要求, 并经过对影响产品质量因素及制造工艺特点的剖析, 确定验证项目。2.1.3 制定验证方案 :验证方案是企业重要技术标准, 是进行验证的依据, 应包括以下内容 : · 项目名称 (方案名称)· 验证方案编号· 方案制定人 , 制定日期· 方案审核人 , 制定日期· 方案批准人 , 批准日期· 项目概述· 验证目的· 验证方法

19、83; 采用文件和资料· 控制标准· 验证步骤· 验证周期· 验证实施记录· 验证报告2.1.4. 批准验证方案 :验证方案应经企业验证负责人批准后生效。2.1.5. 组织实施 :各项验证工作应由验证项目负责人组织验证小组成员根据验证方案所规定的方法、步骤、标准具体实施, 在验证过程中应做好验证记录。2.1.6. 提出验证报告验证工作结束后, 验证人员应及时汇总验证结果, 编制验证报告, 内容包括 : 验证项目名称验证方案编号验证日期验证人员验证结果偏差处理最终结论验证报告一般应由报告起草人签名后经验证小组组长审核签名确认后提交企业验证工作负责

20、。2.1.7. 批准验证报告验证报告最终由企业验证工作负责人批准。2.1.8. 建立验证档案应将每项验证工作的有关文件归档 , 建立完整的验证档案。2.2 设备验证设备验证也是实施GMP中的一项重要组成部份，是保证药品安全生产的要素。其主要内容包含以下诸方面：2.2.1. 预确认预确认主要内容是设备设计和选型，而关键在于确定正确的设备技术要求，然后从设备性能、结构材质、设备操作与清洗、设备零部件、计量仪表的通用性、标准化程度以及供货厂的制造资格、技术、能力和价格等主要方面，考查所选设备是否符合GMP要求和工艺的适应性，完成预确认并作书面报告。设备技术要求系指除了生产用主机外，还应包括辅助装置、

21、支承装置以及有环境控制的专用厂房技术条件。2.2.1.1. 设计单位和制药企业对所选用设备确定技术要求和工艺条件 z 设备名称和功能；z 设备生产能力和技术规格；z 设备结构及其材质；z 设备辅助装置；z 设备零部件及更换、清洗；z 安装位置和要求；z 操作要求与生产环境；z 产品特殊要求；z 灭菌要求和除尘等要求；z 与其它设备的统一性。例如：安瓿洗瓶机根据“GMP” 要求，凡接触药物的玻瓶必须是无菌的，玻瓶虽然是经过隧道烘箱灭菌，但灭菌前洗涤是非常重要的。尤其对于管制玻璃瓶通过制管、切割、封底、成形、包装、运输最后到达药品灌装生产现场。从整个生产过程看，造成对玻璃瓶污染的原因大致可归纳为：

22、切割管子时产生的玻璃粉尘及颗粒。周围环境带来玻璃微粒。微生物、小动物及它们的排泄物。瓶子包装材料脱落下的灰尘。瓶子成型时由于变形产生的玻璃微粒。显而易见这些异物在制瓶过程中将沉积、熔结和炭化于玻璃瓶的表面，在瓶子灌装后对药物产生物理和化学性的污染。为获得洁净玻璃瓶，国内外传统的洗瓶工艺都是采用蒸煮及水、气加压冲洗，即利用蒸煮时液体的沸腾及水、气喷射时的湍流来对瓶的内、外壁进行清洗。但对小容量玻瓶(安瓿) 用上述方法很难将瓶壁上己附着牢固的颗粒清除，难以满足瓶子的洁净度的要求。现在国内外的洗瓶工艺均采用超声波清洗方法，其清洗原理是：将物体完全浸入液体中，液体在超声波的作用下产生空化现象，气泡爆炸

23、产生强烈的机械作用力，这种机械化力使物体表面粘附牢固的污物脱落。实验证明，物体经过30秒左右的超声波处理后，其上粘附的所有灰尘，甚至熔结在表面上的玻璃屑都能被清除。因此，超声波在洗瓶设备上的应用广泛，尤其是对于瓶径小、生产批量大、自动化程度高的情况下更能显现出它的优越性。目前国内有全自动与半自动超声波洗瓶机两种。全自动超声波洗瓶机一般由超声波清洗槽利喷射冲洗箱组成。瓶子由倾斜的进瓶盘自动滑下，注满水后浸入 13超声波清洗槽，经30-60秒超声清洗后由提升装置将瓶子从水槽中带出并送至传送装置，传送装置将瓶子翻转，使瓶口朝下并送至各下冲洗工位。在各工位分别完成冲纯化水、冲压缩空气、冲注射用水，最后

24、翻正瓶子并送出洗瓶机。另一种是多种型号的半自动超声波洗瓶机，它们的工作原理大致相同。瓶子装人托盘后注满水随托盘沉入超声波洗涤箱内，并经过一定的时间的超声处理后，托盘上升，并将瓶子翻转1800进行水、气喷射冲洗，最后瓶子翻回1800推出洗瓶机。这类机器结构紧凑、简单、操作维护方便、损耗低、价位低。很适用于中、小生产规模生产。因此，在予确认时应结合产品工艺要求、生产规模、产品质量要求和机械 特性进行选型和确认，确保产品质量。2.2.1.2.选择设备供应商的原则制药设备是药品生产企业的专用设备，GMP对设备有特定的要求，根据所选设备的生产能力及技术指标可应从以下几个方面对供应商进行审计考查； z 供

25、应商在此之前提供此类设备的经验；z 从拥有同种设备的厂家了解此类设备运行情况；z 供应商具有制药机械生产许可证，对GMP概念熟悉，能贯彻执行； z 能保证在安装、培训和试车方面给予全面配合和支持；z 供应商提供的技术管理水平和质量保证系统；z 供应商提供所在地进行设备性能测试；z 能提供试车资料及测试保障；z 供应商的信誉、能保证执行交货期；z 供应商的财政稳定程度。2.2.1.3.确定的设备技术要求合适的设备鉴定之后，最好用产品作试验、考查其鉴定要求。考查时，使用 14单位和设计单位派人参加，以经试验确定的技术要求为依据，制定试车和验收的要求。关键设备或因产品的特殊性有些试验应能在设备出厂前

26、进行。2.2.2. 安装确认安装确认的主要目的是：z 对原设计的再确认，因为设备在安装后更便于发现设计中考虑不周全或出现失误之处，在本阶段可以提出修改；z 是对安装的质量进行文件化的质量确认。2.2.2.1.安装后对设计的再确认虽然每一项工程设计都经过周密的推敲，严格的审核，但在施工中都有不同程度的不合理或与实际现场不符之处，所以在安装完成后再组织在现场对设计进行再确认是非常必要的。通常按以下几方面进行：z 按GMP进行再确认。对GMP各条标准严格进行再确认，如：输液局部100级； 粉针、灌装等局部层流器安装位置是否能足以覆盖操作面；洁净区道与设备联接；设备与空调高效过滤位置；设备与电器照明之

27、间位置；设备与清洗位置等是否符合GMP要求。z 对操作和维修的方便性、合理性进行再确认。工程安装后，生产人员在现场 实际操作，包括设备维修、清洗会碰到一些不方便、设计不合理之处，在再确认过程中要将其修改过来，但最好在安装前，组织安装人员、生产管理和操作人员一起到现场审查再确认，否则易造成返工。该方面对于制剂配料工序、纯水制备工序、输液生产联动线、粉针生产联动线以及原料药车间尤其重要。z 对安全性的再确认。即检查有关电气系统、仪表报警系统、静电导出系统以 及其中安全隐患是否存在的确认，原料药车间较为突出。z 电气和仪表监控的再确认。结合现场实际操作全过程，检查控制仪表，显示 仪表及电气开关插座位

28、置不否便于操作和维修，是否符合安全规定，各类仪表和 15量程是否符合工艺要求等。2.2.2.2.安装质量确认安装质量确认是指设备管道及仪表全部安装完成后，以设备订购合同、设备平面和立面布置图、工艺管道平面主立面布置图、工艺道流程图等为依据，对设备、管道及仪表安装是否符合工艺设计要求进行的全面检查验收过程并将其文件化。如按设备安装确认记录表，管道安装确认记录表等逐项逐条检查并作详细记录，同时草拟设备标准操作规程和维修、清洁规程。2.2.3. 运行确认运行确认即根据草拟的标准操作规程对设备的每一部份及整体进行足够的空载试验来保该设备能在要求范围内准确运行并达到规定的技术指标。该阶段通过空载试车验证

29、标准操作规程草案的适用性，必要时对其进行适当和修改以及对设备操作的某些调整，考查设备运行参数的波动性，设备运行的稳定性，校验审核各类仪表的可靠性，均应做好详细记录，编制运行确认资料文件，汇总后报验证小组审核，报有关领导批准。运行确认文件经批准后方可进行下阶段性能确认。2.2.4. 性能确认性能确认也称工艺功能试验，一般采用模拟实际生产情况进行。在小容量注射剂生产设备的性能确认中如洗瓶机主要对洗瓶的破损率、循环水质、不溶性微粒数以及洗后玻瓶的澄明度等进行考察验证；玻瓶灭菌烘箱主要在热分布试验合格的基础上再进行热穿透验证试验和生物指示剂验证试验，以确保玻瓶经洗涤、干燥、灭菌、去热原等处理过程后，以

30、达到其无菌保证值；液体灌封机主要对该设备的灌装精度进行验证，测试其装量差异和无菌灌装的合格率等,最后评价微生物污染水平符合标准（样品3000瓶，污染率小于0.1%）为确认药液灭菌柜的性能确认即灭菌程序验证.应作以下三项试验z 热分布试验。热分布试验是调查灭菌性能的一项重要的试验，以弄清灭菌程 16中，柜室内各个不同位置的温差状况，即温度的均一性状况，为下一步热穿透试验提供试验依据。热分布试验应分两步进行：空载的热分布调查装载的热分布试验z 热穿透试验。热穿透试验是灭菌程序对产品适用性的一项专门试验。不同品 对FO值有特殊的要求：一方面，灭菌程序应使产品受热过度而造成部份降解，药液颜色加深，以致

31、同一灭菌批次的产品出现不均匀性或不同灭菌次的产品出现明显差异。因此，通过热穿透试验确认灭菌程序。热穿透试验的步骤与要求和装载热分布试验大体相同，其主要差别在于温度探头放置方式不同，即它们应当插在待灭菌的产品中，而那些插有温度探头的产品应当放在下述位置：由热分布试验确定的冷点位置蒸汽入口处或由热分布试验确定的其它高温点位置灭菌柜温度控制探头附近温度记录探头处对热穿透试验结果的统计分析可得出灭菌程序的运行参数，从而确定了用某个灭菌柜对某一品种的灭菌程序。接着要进行生物指示剂的验证试验，即将已知D值的微生物孢子定量地接入产品，然后按产品的灭菌程序灭菌，以校验灭菌程序是否确实赋予产品所设定FO值。使产

32、品在灭菌后微生物存活概率低于百万分之一，即无菌保证值大于6，验证结果有效，即设定的灭菌程序验证合格，可交付生产使用。2.2.5. 验证报告上述工作完成后，将结果整理汇总，并以技术总结的形式汇总数据，分析其 17结果，判断验证结果，作出验证总结。验证报告的主要内容为：z 验证计划的实施概况；z 验证并确认设备标准操作规程等基础文件概况，包含验证中出现的的问题和修改方案的再验证；z 各阶段验证数据记录、计算和综合分析；z 验证结论及问题。2.2.6. 批准验证结果验证报告经参与验证方案人会签，作出评估和审核意见，最后出具合格证明。 验证数据、记录以及相应的管理软件，合格证明等汇总成册，交付正常生产

33、使用。五. 小容量注射剂主要设备的验证实例1.西林瓶超声波洗瓶机验证22mm西林瓶超声波洗瓶机验证目 录1. 验证报告最终审查及批准1.1 验证报告的起草1.2 验证报告的批准2. 22mm西林瓶超声波洗瓶机的验证2.1 概述2.2 安装确认2.2.1 资料档案2.2.2 设备性能2.2.2.1 设备材质2.2.2.2 仪表2.2.2.3 校正2.2.3 公用工程连接2.2.3.1 配电2.2.3.2 纯化水2.2.3.3 注射用水2.2.3.4 压缩空气2.2.3.5 排污2.3 运行确认2.3.1 目的2.3.2 自动操作正常和时间转换的验证2.4 性能确认（负载运转）3 结论与批准附件1

34、. 澄明度检查记录22mm西林瓶超声波洗瓶机的验证1.验证报告最终审查与批准1.1 验证报告的起草设备名称22mm西林瓶超声波洗瓶机起草部门 制剂车间 工程部 质管部1.2 验证报告的批准批准人质量管理部经理 总 工 程 师签名日期签名 设备编号日期 验证报告编号2. 22mm西林瓶超声波洗瓶机验证报告设备名称 设备编号 生产厂家 2.1 概述1名称及编号(1)设备名称： XCQVI型超声波洗瓶机 (2)生产厂商： 上海旭发制药机械有限公司 (3)安装条件： 10万级洁净房间。 (4)设备编号： SB4304 2用途和能力(1)用途： 清洗罐装注射剂的瓶子，不因为由于瓶子的澄明不合格和不溶性微

35、粒的带入而影响注射剂的质量，本机的功能就是清洗出合格的瓶子。 (2)洗瓶能力: 10m1 西林瓶800010000瓶小时 3. 工作原理西林瓶超声波洗瓶机 设备负责人 SB-4304 上海旭发制药机械厂型 号 所在房间号XCQ-型 水针车间洗瓶间将瓶子装入盘中定位，带瓶子的盘，使瓶口向上，灌满纯水浸入纯水槽，进行超声波粗洗。粗洗后使瓶口向下，冲洗瓶外，针板带着针头，对号入座插入瓶中进行气(净化压缩空气)、水(纯化水或注射用水)交替强力冲洗，最后用气把瓶中存水冲净。然后使瓶口向上出洗瓶机。各工位工能的完成，由气动气缸活塞来完成，为使各部工能协调和达到自动操作，配套PLC程序控制器加以控制，为节约

36、水源配套0.45m过滤和0.22m过滤的水循环套用装置。4. 简要操作开总开关 水箱灌满水 开清水泵从喷淋器对翻盘水槽和超声波沿裕槽灌满水开循环水泵关喷淋开启压缩空气开自动操作 完成洗瓶工艺(超声波洗瓶、洗瓶外表、针头插入瓶、水气交替冲洗，瓶盘出机)2.2 安装确认目的：通过对洗瓶机的安装确认，来验证其设计是否合理，设备性能是否符合工艺要求，与公用工程连接是否正确合理。接受范围：设备性能符合工艺要求，公用工程连接均正确无误。2.2.1 资料档案 应当有下列资料档案 资 料 名 称1. 定购合同书2. 使用说明书3. 安装平立面图4. 备品配件清单 编 号 SB-4304-1-00 SB-430

37、4-2-00 SB-4304-3-00 SB-4304-4-00 存 放 地 区 工程部、档案室 工程部、档案室 工程部、档案室 工程部、档案室 检查人： 日期： 复核人： 日期：2.2.2.2 仪表本设备所用关键仪表均应校正，以保证设备正常运转，且校正后并有记录。 仪表名称 压力表-1 压力表-2 压力表-3生产厂家 型 号 校正文件或证书号 结 论 合 格PLC程序控制 日 本 有2.2.3.3 注射用水项 目 操作压力 管道直径 管道材质与型号设 计 要 求实 际 安 装结 论符合要求 20mm20mm符合要求符合要求阀门材料 符合要求0.22m×10 符合要求 过滤器型号与孔

38、径0.22m×10检查人： 日期： 复核人： 日期：安装确认小结：通过安装和检查，设备及其安装是完好的；公用介质连接均符合要求；所用仪器仪表均经过校正；文件齐全并符合工艺要求。安装确认合格。2.3 运行确认2.3.1 目的: 检验西林瓶清洗机在空运转状态下是否符合设计要求2.3.2 自动操作正常和时间的转换验证(1)合格标准：连续三次空载试验运转正常；超声洗瓶操作时间误差1min。(2)测试所用的仪表使用本机配套的经校正的仪器仪表。(3)测试操作：准备工作就绪后，启动自动操作时间从动作开始记时至操作结束，连续三次。(4)测试数据记录如下表：运行确认步骤一：检查并保证设备可运行项目 电

39、气连接 纯化水连接 压缩空气连接 润滑系统 排污管道畅通设计要求 合乎标准 合乎标准 合乎标准 合乎手册标准 合乎标准实际安装 合乎标准 合乎标准 合乎标准 合乎标准 合乎标准检查人： 日期： 复核人： 日期： 运行确认步骤二：按以下步骤操作操作步骤测试内容工作状态说明正确纯化水： 0.45m1检查洗涤水过滤器滤孔压缩空气：0.22m孔径是否符合规定注射用水：0.22m 压缩空气：0.5Mpa2检查压力控制器各压力注射用水：0.35MPa值纯化水： 0.35 Mpa3启动电源开关，用手动运转方向正确、无噪音点动水泵电源开关 4向洗瓶机供水 应正常 5检查粗、精、超声波是应正常否工作正常 6用手

40、动档开启各工位动应正常作部位，使其动作7用空西林瓶进行手动，应顺利通过导轨、洗瓶区自动测试 和出瓶区 8故障显示系统 应正常运行情况 时间： 一次翻盘 超声洗涤 内冲外淋 二次翻盘第一次 10 30秒 第二次 11 35秒 10 90符合设计要求 符合要求 正常 正常 正常 正常 正常第三次 10 33秒 10 88结 论符合要求 符合要求符合要求瓶盘分离 11 总时间86小结：通过运行确认，进行了空载运行，该设备运行正常，公用工程系统符合工艺要求，自动操作和程序控制精度达到合格，验证合格。检查人 质管部： 制剂车间 ：24 性能确认（负载运转）目的： 检验西林瓶清洗机在负载运转状态下是否符合

41、设计及工艺要求。 接受范围：按照制造厂商的操作说明书每步操作均运行正常，洗瓶澄明度符合标准。内容1纯化水澄明度 2注射用水澄明度 3洗瓶速度 4破损率 5稳定性要求符合纯化水质量标准 符合注射用水质量标准最大8000瓶/分0.1% 应稳定结果洗瓶后循环水符合纯水标准签名日期洗瓶后洗瓶水菌落合格 测试10min, 达1392瓶0.1% 稳定6洗涤后瓶的澄明度检查 取10瓶，其中毛点不得超 合格（见记录）过1个小结：经过性能确认，该设备洗瓶生产能力、破损率均己达标；洗瓶后循环水达到纯化水标准；玻瓶澄明度符合标准；不溶性微粒在允许范围内。验证合格。检查人质管部： 制剂车间：签名日期3结论与批准：通过

42、安装确认、运行确认和性能验证，确认该洗瓶机在设定的条件下始终能满足生产工艺和“GMP”要求。验证达到合格，可交付生产车间使用。批准人质管部经理 总工程师签名日期澄明度检查记录代号：品名及规格：批号：缺陷类型数量白点色点纤维数量 合格标准白块只中1只签名日期 时间 样品数小结：2. 干热灭菌设备的验证2.1 概述注射剂生产中用的干热灭菌设备有二类：一类是间歇式的，即干热灭菌烘箱；另一类是连续式的即隧道式干热灭菌系统。干热灭菌烘箱适用于热稳定材料的灭菌或去热原，如玻璃容器、金属容器及某些不适合湿热灭菌的物品，如油和粉末等。在中国药典1995版制剂通则注射剂项下规定，配制注射用油溶液时，应先将精制的

43、油在150干热灭菌12小时。而连续式的隧道式干热灭菌系统，它集洗瓶、干热灭菌及去热原三个功能为一体，是注射剂生产尤其是无菌灌装产品生产所必须的现代化专用设备。在隧道式干热灭菌系统中，使用鼓风机，将过滤的热空气按照一定的要求均匀地送至整个腔室即隧道的各个部位；同时，该系统有温度、风压及传送带速度监控系统，以使系统的运行控制在设定的参数范围内。使用后的废气由排风机迅速排至室外。处于无菌灌装区及制备区间的干热灭菌设备均使用高效过滤器，腔室内应达到100级的洁净度要求。干热灭菌烘箱的验证方法和蒸汽灭菌柜验证方法相似，如待灭菌品是注射剂用的容器，应注意避免微粒的污染，保持腔内的洁净度的特殊工艺要求。干热

44、灭菌烘箱在一定温度下以焚烧的方式杀灭生长状态细菌或微生物孢子等，但在制药工业上应用最重要是去热原细菌内毒素。按B.P.1993药典规定干热灭菌程序至少要达到180,30min；170,60min；160,120min的热效应。隧道式干热灭菌系统通常用于玻璃瓶的灭菌和去热原处理, 这种处理过程通常是无菌灌装作业的一个组成部分。由于这一过程的持续时间比干热灭菌烘箱的一般程序要短得多，而瓶子通过隧道所获得的热效应又应当和在一般干热灭菌烘箱中所获的等效，因此腔内的温度必须相当高，通常可高达300350，而在无菌灌装前，玻瓶又必须冷却到足够低的温度。这种特殊性要求系统的运行参数(即与温度分布均一些及灭菌

45、和去热原持续时间等有关的参数）必须在系统的确认和验证中确定。2000版药典规定用于玻璃器皿除热原的系统必须保证其灭菌程序为250,45min，以达到能使原始内毒素浓度下降三个对数值的效应。2.2 FH值定义及有关参数的计算2.2.1 FH值与有关参数定义(1). FH值干热灭菌中杀菌热力强度(分)。系参照基准温度T0=170下的标准干热灭菌时间。(2). D值对数单位灭菌时间。用以定量地描述一定温度下某种微生物在灭菌过程中的耐热系数，指一定温度下使微生物杀灭90%或下降一个对数单位所需时间（分），一般以耐热性强的微生物作基础（如枯草芽孢干菌）。公式如下： t D= logN1 log N2式中

46、：t为干热灭菌时间间隔（指定温度下）N1和N2分别为灭菌前和灭菌后微生物的存活数(3). Z值灭菌温度系数。为D值增加10倍所需的温度升高度数通常计算时：灭菌，Z取20。去热原时,Z取54。所以，对空安瓿来说，为安全起见，Z取54。(4). FH值的计算2000版药典规定用于玻璃器皿除热原的系统必须保证其灭菌程序为250,45min，以达到能使原始内毒素浓度下降三个对数值的效应。可通过如下公式计算：(T01700)/Z (T01700)/54 FH= 10 dt = 10 dt(T01700)/54或 FH= t10(5). 验证干热灭菌和去热原的标准干热灭菌程序验证。包括以下内容：·

47、;热分布试验：即考察温度的均一性并确定冷点的验证；·热穿透试验：指定额产量下的最短时间安瓿都能达到药典规定(250,45min)验证过程。·生物指示剂验证试验：可用枯草芽孢杆菌作验证的生物指示剂。对热稳定性物品而言，干热灭菌应达到冷点微生物的存活概率<10-12的要求。·去热原验证试验：收1000单位的UPS内毒素标准种入去热原处理的物品中，去热原前后分别用鲎试剂检查，处理后内毒素含量应下降3个对数单位。2.2.2 空安瓿FH值的核算根据89年版GB11754.289条第4.4条“干燥机的箱体内高温区温度不低于300，安瓿在高温区停留时间不少于4min的要求

48、，以及2000版药典规定其灭菌程序为250,45min的要求，核算安瓿在高温区的温度和停留时间为300, 4min也是可行的。如以下核算示例：(1).250下的FH值将5ml安瓿从45升温，至250后保温45min，再降温至40；满载时（5ml产量16000b/h）的加温时间(t1) 温度(T0）的参数如下：加温时间温度参数 1 T1 t1 T1将上述数值代入公式： (T01700)/54 FH= t10取t=1后，对应的t1值代入上式，得FH= 10(55-170)/54 + 10(115-170)/54 + 10(185-170)/54 + 0.5(250-170)/54 + 10(250

49、-170)/54 + 45(250-170)/54 + 10(170-170)/54 + 10(115-170)/54 + 10(70-170)/54 + 10(45-170)/54 + 10(40-170)/54 = 1388.7从资料报道，国外生产能满足灭菌去热原要求，其FH1000。根据中国2000 28版药典的要求和上述计算，认为空瓶FH 1400为宜(2). 计算FH值达到1400时，300的相应处理时间t按照300时的t分钟的灭菌效果等同于250时,45min的灭菌效果 实际t计算如下： t 1(min) t 1(min) T 1 ()7 +t8 +t9 +t10 +t11+t12

50、+t13+t14+tFH= 10 (55-170) /54 + 10 (115-170) /54 + 10 (185-170) /54 + 10 (265-170) /54 + 10 (290-170) /54 + 10 (300-170) /54T 1 () 220 170 115 70 45 +10 (300-170) /54 + 10 (300-170) /54 ×t + 10 (250-170) /54×t + 10 (220-170) /54×t + 10 (170-170) /54×t+ 10 (115-170) /54 ×t+ 1

51、0 (70-170) /54 ×t + 10 (45-170) /54 ×t + 10 (40-170) /54×t =518.99+255.5t若取FH1400, 则：518.99+255.5t1400, t 3.45min通过上述计算：当FH1400, 安瓿在300时的暴露（灭菌）时间必须大于3.45min。因此，对连续式隧道灭菌烘箱的灭菌程序为：300下, 大于4min即能满足工艺要求。2.3. 西林瓶隧道烘箱验证22mm西林瓶隧道烘箱验证目 录1.验证报告最终审查及批准1.1验证报告的起草1.2验证报告的批准2. 22mm西林瓶隧道烘箱的验证2.1 概述2

52、.2 安装确认2.2.1 资料档案2.2.2 设备性能2.2.2.1 设备材质2.2.2.2 仪表2.2.3 公用工程连接2.2.3.1 配电2.2.3.2 冷却水2.2.3.3 排水2.3 运行确认2.3.1 运行确认步骤（一）2.3.2 运行确认步骤（二）2.4 性能确认（负载运转）3. 结论与批准22mm西林瓶隧道烘箱的验证1. 验证报告最终审查及批准1.1 验证报告的起草设备名称22mm西林瓶隧道烘箱起草部门 制剂车间 工程部 质管部 1.2 验证报告的批准批准人质量管理部经理 总 工 程 师设备编号签名 签名日期 日期 验证报告编号2. 22mm西林瓶隧道烘箱设备验证报告设备名称 设

53、备编号 生产厂家 2.1 概述1 名称及编号(1)设备名称： GMSU-400W型链条(网带)隧道式灭菌烘箱 (2)生产厂商： 上海旭发制药机械有限公司(3)安装条件： 洗瓶后、灌装前的洁净区处于洁净度为万级条件下。 (4)设备编号： SB4305 2 用途和能力(1)对无菌药品生产所用的瓶子，在洗涤合格后和进入灌装前进行瓶子的灭菌干燥。(2)灭菌干燥的能力l0ml西林瓶 9000-10000瓶小时 3 工作原理根据理论推算和实际证明，瓶子连续通过在高温(350)下持续一定的时间(5分钟)在干热条件下可以灭菌和去热源。为达到和灌装同级的洁净条件即100级层流，因此瓶子在连续灭菌干燥的过程，必需在100级层流保护下进行，作为洗、烘、灌的联动线的一环，在烘箱出瓶处瓶子的温度不能高于40，根据以上的原理设计成GMSU-400W型链条网带式隧道烘箱。 2.2 安装确认22mm西林瓶隧道烘箱 设备负责人SB-4305 CMSU-400W 型 号 上海旭发制药机械厂 所在房间号 针剂车间洗烘瓶间目的：通过对隧道烘箱的安装确认，来验证其设计是否合理，设备性能是否符合工艺要求，与公用工程连接是否正确合理。接受范围：设备性能符合工艺要求，