第三十九章 β-内酰胺类抗生素

1、第三十九章第三十九章 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 -Lactam Antibiotics 1.分类、抗菌作用机制和耐药机制。分类、抗菌作用机制和耐药机制。2.青霉素类抗生素。青霉素类抗生素。3.头孢菌素类抗生素。头孢菌素类抗生素。4.其他其他-内酰胺类抗生素。内酰胺类抗生素。5.-内酰胺酶抑制药及其复方制剂。内酰胺酶抑制药及其复方制剂。内容提要内容提要 掌握：青霉素和头孢菌素的抗菌作用、抗菌掌握：青霉素和头孢菌素的抗菌作用、抗菌 谱、适应症、不良反应及其防治。谱、适应症、不良反应及其防治。熟悉：青霉素熟悉：青霉素G，各种半合成青霉素以及各，各种半合成青霉素以及各 种头孢霉素的特点。种头孢霉

2、素的特点。了解：两类药物的发展概况。了解：两类药物的发展概况。教学基本要求教学基本要求 第一节第一节 分类、抗菌作用机制和耐药机制分类、抗菌作用机制和耐药机制 -内酰胺类抗生素分类内酰胺类抗生素分类 青霉素类按抗菌谱和耐药性分为青霉素类按抗菌谱和耐药性分为5类：窄谱类：窄谱青霉素类、耐酶青霉素类、广谱青霉素类、青霉素类、耐酶青霉素类、广谱青霉素类、抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类、抗革兰阴性抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类、抗革兰阴性菌青霉素类。菌青霉素类。 头孢菌素类头孢菌素类 按抗菌谱、耐药性和肾毒性分按抗菌谱、耐药性和肾毒性分为一、二、三、四代。为一、二、三、四代。 第一节第一节 分类、抗菌作用机制

3、和耐药机制分类、抗菌作用机制和耐药机制 -内酰胺类抗生素分类内酰胺类抗生素分类 其他其他-内酰胺类内酰胺类 包括碳青霉烯类、头霉素包括碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类、单环类、氧头孢烯类、单环-内酰胺类。内酰胺类。 -内酰胺酶抑制药内酰胺酶抑制药 包括棒酸和舒巴坦类。包括棒酸和舒巴坦类。 -内酰胺类抗生素的复方制剂。内酰胺类抗生素的复方制剂。第一节第一节 分类、抗菌作用机制和耐药机制分类、抗菌作用机制和耐药机制 -内酰胺类抗生素抗菌机制内酰胺类抗生素抗菌机制 作用于细菌菌体内的青霉素结合蛋白（作用于细菌菌体内的青霉素结合蛋白（penicillin- binding proteins，PBPs）

4、，抑制胞壁粘肽合成酶，），抑制胞壁粘肽合成酶，阻碍粘肽合成。阻碍粘肽合成。 -内酰胺环与内酰胺环与MNAc五肽的最后二肽（五肽的最后二肽（D-丙丙-D-丙）立体构型似，可选择性与转肽酶（肽合成丙）立体构型似，可选择性与转肽酶（肽合成酶，酶，PBPs）结合阻碍粘肽的交叉联结。）结合阻碍粘肽的交叉联结。 触发细菌自溶酶活性。触发细菌自溶酶活性。第一节第一节 分类、抗菌作用机制和耐药机制分类、抗菌作用机制和耐药机制 影响影响-内酰胺类抗菌作用因素内酰胺类抗菌作用因素 药物透过药物透过G+菌胞壁或菌胞壁或G-菌脂蛋白外膜的难易。菌脂蛋白外膜的难易。 药物对药物对-内酰胺酶的稳定性。内酰胺酶的稳定性。

5、药物对靶位药物对靶位PBPs的亲和性。的亲和性。第一节第一节 分类、抗菌作用机制和耐药机制分类、抗菌作用机制和耐药机制 抗菌作用类型抗菌作用类型I类：易透过类：易透过G+菌粘肽层。菌粘肽层。II类：易透过类：易透过G-菌脂蛋白外膜。菌脂蛋白外膜。III类：易被类：易被-内酰胺酶破坏。内酰胺酶破坏。IV类：对青霉素酶稳定。类：对青霉素酶稳定。V类：少量类：少量-内酰胺酶稳定。内酰胺酶稳定。VI类：对类：对-内酰胺酶极稳定。内酰胺酶极稳定。第一节第一节 分类、抗菌作用机制和耐药机制分类、抗菌作用机制和耐药机制 细菌耐药机制细菌耐药机制 细菌产生细菌产生-内酰胺酶；内酰胺酶； 耐酶的药物与酶结合不能

6、进入菌体；耐酶的药物与酶结合不能进入菌体； PBPs的改变；的改变； 胞壁或外膜通透性改变，影响药物进入；胞壁或外膜通透性改变，影响药物进入； 增强药物外排；增强药物外排； 缺乏自溶酶。缺乏自溶酶。第二节第二节 青霉素类抗生素青霉素类抗生素 青霉素分类青霉素分类 窄谱青霉素类；窄谱青霉素类； 耐酸青霉素类；耐酸青霉素类； 耐酶青霉素类；耐酶青霉素类； 广谱青霉素类；广谱青霉素类； 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类；抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类； 主要作用于主要作用于G-菌的青霉素类。菌的青霉素类。一、窄谱青霉素类一、窄谱青霉素类 来源及化学来源及化学 青霉素青霉素G（penicillin G），是），

7、是5种青霉素（种青霉素（X， F，G，K，双，双H）之一。）之一。 为一有机酸，常用其钠盐或钾盐。干燥粉末溶为一有机酸，常用其钠盐或钾盐。干燥粉末溶 于水后极不稳定，易降解失效，故应临用现配。于水后极不稳定，易降解失效，故应临用现配。 本药剂量用国际单位本药剂量用国际单位U表示，其他青霉素均以表示，其他青霉素均以mg为剂量单位。为剂量单位。一、窄谱青霉素类一、窄谱青霉素类 体内过程体内过程 不宜口服。通常作肌内注射，吸收迅速且完全。不宜口服。通常作肌内注射，吸收迅速且完全。能广泛分布于全身各部位。全部以原形迅速经能广泛分布于全身各部位。全部以原形迅速经尿排泄，尿排泄，t1/2约约0.51.0h

8、。 青霉素青霉素G有水溶液、混悬剂和油剂，后两种制有水溶液、混悬剂和油剂，后两种制剂的血药浓度均很低，不适用于急性或重症感剂的血药浓度均很低，不适用于急性或重症感染，仅用于轻症病人或预防感染。染，仅用于轻症病人或预防感染。一、窄谱青霉素类一、窄谱青霉素类 抗菌作用抗菌作用 抗菌作用很强，在细菌繁殖期有高度抗菌活性：抗菌作用很强，在细菌繁殖期有高度抗菌活性： 大多数大多数G+球菌，如敏感金黄色葡萄球菌等；球菌，如敏感金黄色葡萄球菌等； G+杆菌，如白喉棒状杆菌等；杆菌，如白喉棒状杆菌等； G-球菌，如脑膜炎奈瑟菌等；球菌，如脑膜炎奈瑟菌等； 少数少数G-杆菌，如百日咳鲍特菌等；杆菌，如百日咳鲍特

9、菌等； 螺旋体、放线杆菌，如梅毒螺旋体等。螺旋体、放线杆菌，如梅毒螺旋体等。一、窄谱青霉素类一、窄谱青霉素类 抗菌作用抗菌作用 对大多数对大多数G-杆菌作用较弱，对肠球菌不敏感，对杆菌作用较弱，对肠球菌不敏感，对真菌、原虫、立克次体、病毒等无作用。真菌、原虫、立克次体、病毒等无作用。 金黄色葡萄球菌、淋病奈瑟菌、肺炎球菌、脑膜金黄色葡萄球菌、淋病奈瑟菌、肺炎球菌、脑膜炎奈瑟菌等极易产生耐药性。炎奈瑟菌等极易产生耐药性。一、窄谱青霉素类一、窄谱青霉素类 临床应用临床应用 为治疗敏感的为治疗敏感的G+球菌和杆菌、球菌和杆菌、G-球菌及螺旋体所致感染球菌及螺旋体所致感染的首选药。如溶血性链球菌引起的

10、蜂窝织炎、丹毒、猩的首选药。如溶血性链球菌引起的蜂窝织炎、丹毒、猩红热、咽炎、扁桃体炎、心内膜炎等；肺炎球菌引起的红热、咽炎、扁桃体炎、心内膜炎等；肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、支气管肺炎等；草绿色链球菌引起大叶性肺炎、脓胸、支气管肺炎等；草绿色链球菌引起的心内膜炎，由于病灶部位形成赘生物，药物难透入，的心内膜炎，由于病灶部位形成赘生物，药物难透入，常需特大剂量静滴才能有效；淋球奈瑟菌所致的生殖道常需特大剂量静滴才能有效；淋球奈瑟菌所致的生殖道淋病；敏感的金黄色葡萄球菌引起的疖、痈、败血症等；淋病；敏感的金黄色葡萄球菌引起的疖、痈、败血症等；脑膜炎奈瑟菌引起的流行性脑脊髓膜炎。脑膜炎奈瑟菌引

11、起的流行性脑脊髓膜炎。一、窄谱青霉素类一、窄谱青霉素类 临床应用临床应用 也可用于放线杆菌病、钩端螺旋体病、梅毒、也可用于放线杆菌病、钩端螺旋体病、梅毒、回归热的治疗。回归热的治疗。 还可用于白喉、破伤风、气性坏疽和流产后产还可用于白喉、破伤风、气性坏疽和流产后产气荚膜梭菌所致的败血症的治疗。但因青霉素气荚膜梭菌所致的败血症的治疗。但因青霉素G对细菌产生的外毒素无效，故必须加用抗毒对细菌产生的外毒素无效，故必须加用抗毒素血清。素血清。一、窄谱青霉素类一、窄谱青霉素类 不良反应不良反应过敏性休克过敏性休克 主要防治措施：主要防治措施： 仔细询问过敏史，对青霉素过敏者禁用；仔细询问过敏史，对青霉素

12、过敏者禁用； 避免滥用和局部用药；避免滥用和局部用药； 避免在饥饿时注射青霉素；避免在饥饿时注射青霉素； 不在没有急救药物（如肾上腺素）和抢救设不在没有急救药物（如肾上腺素）和抢救设 备的条件下使用；备的条件下使用； 初次使用、用药间隔初次使用、用药间隔3天以上或换批号者必天以上或换批号者必 须做皮肤过敏试验，反应阳性者禁用；须做皮肤过敏试验，反应阳性者禁用；一、窄谱青霉素类一、窄谱青霉素类 不良反应不良反应过敏性休克过敏性休克 主要防治措施：主要防治措施： 注射液需临用现配；注射液需临用现配； 病人每次用药后需观察病人每次用药后需观察30min，无反应者方，无反应者方 可离去；可离去； 一旦

13、发生过敏性休克，应首先立即皮下或肌一旦发生过敏性休克，应首先立即皮下或肌 内注射肾上腺素内注射肾上腺素0.51.0mg，同时采用其他，同时采用其他 急救措施。急救措施。一、窄谱青霉素类一、窄谱青霉素类 不良反应不良反应 变态反应；变态反应； 赫氏反应（赫氏反应（Herxheimer reaction）；）； 其他不良反应。其他不良反应。二、耐酸青霉素类二、耐酸青霉素类 药物：青霉素药物：青霉素V（苯氧甲青霉素），非奈西林（苯氧甲青霉素），非奈西林 （苯氧乙青霉素）。（苯氧乙青霉素）。 特点：耐酸，不耐酶，抗菌谱特点：耐酸，不耐酶，抗菌谱PG，较，较PG弱。弱。 三、耐酶青霉素类三、耐酶青霉素类

14、 药物：异噁唑青霉素（苯唑、氯唑、氟氯、药物：异噁唑青霉素（苯唑、氯唑、氟氯、 双氯西林）。双氯西林）。 特点：耐酸、耐酶、抗菌谱特点：耐酸、耐酶、抗菌谱PG。 药物：药物： 氨苄西林（氨苄西林（ampicillin)、羟氨苄西林、羟氨苄西林(amoxycillin)、匹氨西林。、匹氨西林。 特点：特点： 耐酸，不耐酶，抗菌谱广耐酸，不耐酶，抗菌谱广(G+菌，菌，G-菌菌)有有效，效，G+菌作用小于菌作用小于PG。但对铜绿假单胞。但对铜绿假单胞菌无效。菌无效。 四、广谱青霉素类四、广谱青霉素类 五、抗绿脓杆菌广谱青霉素类五、抗绿脓杆菌广谱青霉素类 药物：羧苄、磺苄、替卡、呋苄、阿洛、药物：羧苄

15、、磺苄、替卡、呋苄、阿洛、哌拉、美洛西林。哌拉、美洛西林。特点：不耐酸，不耐酶，抗菌谱广，特点：不耐酸，不耐酶，抗菌谱广，对绿脓杆菌有效，对绿脓杆菌有效，G-菌作用强。菌作用强。阿洛西林对产酶金葡萄疗效不好，但对耐药阿洛西林对产酶金葡萄疗效不好，但对耐药的铜绿假单胞菌（耐羧苄、庆大）等也有效的铜绿假单胞菌（耐羧苄、庆大）等也有效好作用好作用 。六、主要作用于六、主要作用于G-菌的青霉素类菌的青霉素类 药物：美西林、匹美西林、药物：美西林、匹美西林、 替莫西林。替莫西林。 特点：主要作用于特点：主要作用于G-菌，尤对肠杆菌科细菌较强菌，尤对肠杆菌科细菌较强 活性活性氨苄等；氨苄等； 对对-内酰胺

16、酶稳定；对内酰胺酶稳定；对G+ 菌作用差，铜绿假单胞菌，不动杆菌属不菌作用差，铜绿假单胞菌，不动杆菌属不 敏感。敏感。第一代头孢特点：第一代头孢特点： 药物：头孢噻吩、头孢唑啉、头孢氨苄、头孢药物：头孢噻吩、头孢唑啉、头孢氨苄、头孢 环乙烯。环乙烯。 抗菌谱：对抗菌谱：对G+菌抗菌作用较菌抗菌作用较2、3代强，但代强，但 对对G-菌的作用差。菌的作用差。 对对-内酰胺酶稳定性较差，小于第内酰胺酶稳定性较差，小于第2、3代代 头孢。头孢。对肾脏有一定毒性。对肾脏有一定毒性。 第三节第三节 头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素 第二代头孢特点：第二代头孢特点： 药物：药物：头孢孟多、头孢呋新、头孢克洛

17、头孢孟多、头孢呋新、头孢克洛 （口服）。（口服）。 抗菌谱：对抗菌谱：对G+菌作用菌作用第第1代头孢。代头孢。 肾毒性肾毒性第第1代头孢。代头孢。第三节第三节 头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素 第三代头孢特点：第三代头孢特点： 药物：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他定、药物：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他定、 头孢哌酮。头孢哌酮。 抗菌谱：抗菌谱：G+菌作用菌作用第第1代头孢。代头孢。 对肾基本无毒性。对肾基本无毒性。第三节第三节 头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素 第四代头孢特点：第四代头孢特点： 药物：头孢匹罗、头孢吡肟、头孢利定。药物：头孢匹罗、头孢吡肟、头孢利定。 抗菌谱：对抗菌谱：对G+菌、菌、

18、G-菌均有高效。菌均有高效。 对对-内酰胺稳定性高度稳定。内酰胺稳定性高度稳定。 对肾基本无毒性。对肾基本无毒性。第三节第三节 头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素 应用：应用： 第第1代：耐药金葡菌感染，口服用于轻中度呼代：耐药金葡菌感染，口服用于轻中度呼 吸道，尿路感染。吸道，尿路感染。 第第2代：代：G-杆菌感染，败血症等。杆菌感染，败血症等。 第第3代：新生儿脑膜炎，肠杆菌所致脑膜炎，代：新生儿脑膜炎，肠杆菌所致脑膜炎， G+/ G-菌所致败血症，脑膜炎，骨髓炎、菌所致败血症，脑膜炎，骨髓炎、 肺炎、尿路感染等严重感染。肺炎、尿路感染等严重感染。 第第4代：治疗对第三代头孢菌素耐药的细菌感

19、染。代：治疗对第三代头孢菌素耐药的细菌感染。第三节第三节 头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素 头霉素类（头孢西丁）头霉素类（头孢西丁） 特点：特点：1. 抗菌谱，抗菌活性与第二抗菌谱，抗菌活性与第二 代头孢菌类代头孢菌类 似，似，G+菌作用菌作用第第1代头孢。对厌代头孢。对厌O2菌菌 （包括脆弱，拟杆菌）有效，铜绿假（包括脆弱，拟杆菌）有效，铜绿假 单胞菌无效。单胞菌无效。2. -内酰胺酶稳定性高。内酰胺酶稳定性高。 应用：盆腔、妇科、腹腔等厌应用：盆腔、妇科、腹腔等厌O2/需需O2菌混合感染。菌混合感染。第四节第四节 其他其他-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 硫霉素类：亚胺培南硫霉素类：亚胺培南 抗菌谱：抗菌谱：G+菌（包括菌（包括MRSA），），G-菌（包括铜绿菌（包括铜绿 假单胞菌，军团菌等），厌假单胞菌，军团菌等），厌O2菌均极有效。菌均极有效。 对对-内酰胺酶稳定性极高。内酰胺酶稳定性极高。 体内易受肾去氢肽酶（体内易受肾去氢肽酶（DHP-I）水解灭活，合用）水解灭活，合用 其抑制剂其抑制剂西汀他丁，延长其体内作用时西汀他丁，