抗骨质疏松的药物

1、骨质疏松症及药物治疗骨质疏松症及药物治疗钟国冬钟国冬 骨质疏松症是老年人最常见的一种骨质疏松症是老年人最常见的一种全身代谢性骨病，被认为是世界上发病全身代谢性骨病，被认为是世界上发病率、死亡率最高及保健费用消耗最大的率、死亡率最高及保健费用消耗最大的世纪性疾病。世纪性疾病。 在未来的在未来的60年内世界范围内的髋骨骨年内世界范围内的髋骨骨折人数将达到折人数将达到600万人，而髋骨骨折的患万人，而髋骨骨折的患者在者在1年内将有年内将有1240死于各种合并死于各种合并症，存活者中也有症，存活者中也有50的人行动不便。的人行动不便。 据统计，我国目前据统计，我国目前65岁以上的老年人岁以上的老年人口

2、已达口已达1.2亿，而患有骨质疏松症的患者在亿，而患有骨质疏松症的患者在这些人群中约占这些人群中约占90%，因此，防治骨质疏，因此，防治骨质疏松是抗衰老，延长寿命，保证人民的生活松是抗衰老，延长寿命，保证人民的生活质量的一个十分迫切的研究课题。质量的一个十分迫切的研究课题。骨质疏松症的定义骨质疏松症的定义骨质疏松症骨质疏松症 是一种是一种以骨量低下、骨微结以骨量低下、骨微结构破坏、导致骨脆性构破坏、导致骨脆性增加、易发生骨折为增加、易发生骨折为特征的全身性骨病特征的全身性骨病(WHO)(WHO)骨质疏松症的分类骨质疏松症的分类骨骨质质疏疏松松症症原发性原发性继发性继发性绝经后骨质疏松绝经后骨质

3、疏松( (I I型型) )- -绝经后绝经后5-10年内年内 老年性骨质疏松老年性骨质疏松( (IIII型型) ) - -70岁岁特发性骨质疏松特发性骨质疏松- -青少年青少年特发性骨质疏松特发性骨质疏松n特发性骨质疏松发生于既往身体健康、青特发性骨质疏松发生于既往身体健康、青春发育前的儿童，发病年龄春发育前的儿童，发病年龄2-162-16岁，其诊岁，其诊断必须排除各种原因引起的继发性骨质疏断必须排除各种原因引起的继发性骨质疏松，患者的症状在青春期后可自行缓解。松，患者的症状在青春期后可自行缓解。继发性骨质疏松的原继发性骨质疏松的原因因内分泌紊乱内分泌紊乱: :库兴综合征、甲状腺功能亢进、甲状

4、旁腺功能亢库兴综合征、甲状腺功能亢进、甲状旁腺功能亢进、糖尿病、垂体催乳素瘤性腺功能减退进、糖尿病、垂体催乳素瘤性腺功能减退慢性疾病慢性疾病: :胃肠吸收障碍、肝功能损害、肾性营养良、肾小管胃肠吸收障碍、肝功能损害、肾性营养良、肾小管性酸中毒、类风湿关节炎、氟骨症、神经性厌食性酸中毒、类风湿关节炎、氟骨症、神经性厌食恶性肿瘤：多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、肥大细胞增生症恶性肿瘤：多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、肥大细胞增生症先天性疾病：成骨不全、高半光氨酸血症、马凡氏综合症先天性疾病：成骨不全、高半光氨酸血症、马凡氏综合症营养障碍：蛋白质缺乏、维生素营养障碍：蛋白质缺乏、维生素C C缺乏、肝豆状

5、核变性缺乏、肝豆状核变性药物：糖皮质激素、抗癫痫药、甲状腺素、肝素、酒精、免疫药物：糖皮质激素、抗癫痫药、甲状腺素、肝素、酒精、免疫抑制剂、芳香化酶抑制剂抑制剂、芳香化酶抑制剂其他：制动、废用、失重其他：制动、废用、失重骨骼是活的组织，不断地新陈代谢，旧的骨质被吸收骨骼是活的组织，不断地新陈代谢，旧的骨质被吸收，由新组成的骨质所代替。吸收期过多或过快，骨质，由新组成的骨质所代替。吸收期过多或过快，骨质疏松便会出现，皮质骨逐渐变薄，松质骨的骨小梁逐疏松便会出现，皮质骨逐渐变薄，松质骨的骨小梁逐渐消失，孔隙不断变大及增多，形成渐消失，孔隙不断变大及增多，形成“骨质疏松症骨质疏松症”。骨质疏松症的后

6、果：骨质疏松症的后果：u骨质疏松性骨折骨质疏松性骨折-脆性骨折脆性骨折 骨质疏松最严重的后果，是老年人致残、致死的重骨质疏松最严重的后果，是老年人致残、致死的重 要原因之一。要原因之一。u生活质量降低生活质量降低 影响生活质量的主要因素有疼痛、畸形和功能受限影响生活质量的主要因素有疼痛、畸形和功能受限u死亡率高死亡率高 老年人髋部骨折老年人髋部骨折1年后死亡率较同年龄、同性别而无年后死亡率较同年龄、同性别而无 髋部骨折者高髋部骨折者高1520%（一）对一般人群的建议（一）对一般人群的建议u1 1、摄入足够的钙和维生素、摄入足够的钙和维生素D D钙成人钙成人800mg/d;800mg/d;老年老

7、年1000mg/d1000mg/d维生素维生素D D成年人成年人200IU/d ;200IU/d ;老年人老年人400-800IU/d400-800IU/d治疗量治疗量 800-1200IU/d 800-1200IU/d u2 2、定期负重锻炼、定期负重锻炼u3 3、预防跌倒、预防跌倒u4 4、避免吸烟和过量饮酒、避免吸烟和过量饮酒 但不是全部，也不是唯一。但不是全部，也不是唯一。 对有危险因素的骨质疏松患者对有危险因素的骨质疏松患者需要与其它的抗骨质疏松药物及治需要与其它的抗骨质疏松药物及治疗措施联合应用。疗措施联合应用。 骨吸收抑制剂骨吸收抑制剂 骨形成促进剂骨形成促进剂骨矿化物骨矿化物双

8、膦酸盐双膦酸盐氟化物氟化物钙制剂钙制剂降钙素降钙素甲状旁腺激素甲状旁腺激素活性维生素活性维生素D D及及类似物类似物雌激素类雌激素类锶盐锶盐 中成药中成药选择性雌激素受体调选择性雌激素受体调节剂节剂二、治疗骨质疏松症的药物分类二、治疗骨质疏松症的药物分类 这类药物主要通过抑制破骨细胞形成或抑这类药物主要通过抑制破骨细胞形成或抑制破骨细胞活性一，从而抑制骨的吸收来缓解制破骨细胞活性一，从而抑制骨的吸收来缓解骨钙的丢失，但由于骨质疏松症患者通常会钙骨钙的丢失，但由于骨质疏松症患者通常会钙吸收不足，如单独应用可能造成低钙血症，因吸收不足，如单独应用可能造成低钙血症，因而通常要求与钙和而通常要求与钙和

9、VD制剂物别是活性制剂物别是活性VD制剂制剂同时服用。同时服用。一、骨吸收抑制药一、骨吸收抑制药一、一、 双膦酸盐双膦酸盐 双膦酸盐是近双膦酸盐是近20年来发展起来的抗代谢骨病的一类年来发展起来的抗代谢骨病的一类新药，其结构中的新药，其结构中的P-C-P是产生活性的必要条件，其是产生活性的必要条件，其作用强度取决于作用强度取决于C原子上取代侧链的类型。原子上取代侧链的类型。依据上市时间及作用强度大小可分为三代：依据上市时间及作用强度大小可分为三代：第一代：依替膦酸二钠第一代：依替膦酸二钠第二代：氯屈膦酸二钠、帕米膦酸钠第二代：氯屈膦酸二钠、帕米膦酸钠第三代：阿仑膦酸钠、唑来膦酸第三代：阿仑膦酸

10、钠、唑来膦酸依替膦酸二钠依替膦酸二钠(羟乙膦酸钠、依膦）羟乙膦酸钠、依膦） 为第一代双膦酸类药物为第一代双膦酸类药物 。 具有双向作用，小剂量时抑制骨吸收，大剂量具有双向作用，小剂量时抑制骨吸收，大剂量时抑制骨形成时抑制骨形成 。主要用于治疗妇女绝经期后骨质。主要用于治疗妇女绝经期后骨质疏松症，主要不良反应有腹部不适、腹泻、便软、疏松症，主要不良反应有腹部不适、腹泻、便软、呕吐、口炎、咽喉灼热感、皮肤瘙痒、皮疹等。呕吐、口炎、咽喉灼热感、皮肤瘙痒、皮疹等。 【给药说明】【给药说明】1、本药对骨吸收有抑制作用，但用药剂量过大和时、本药对骨吸收有抑制作用，但用药剂量过大和时间过长可同时抑制正常骨矿

11、化，因此本药多采用间歇、间过长可同时抑制正常骨矿化，因此本药多采用间歇、周期给药，或在序贯疗法中作为骨吸收抑制药使用。周期给药，或在序贯疗法中作为骨吸收抑制药使用。服用服用2周需停药周需停药11周，停药期间需补充钙剂及周，停药期间需补充钙剂及VD3，13周为一周期。周为一周期。2、本药宜空腹时用清水（非矿化水，至少、本药宜空腹时用清水（非矿化水，至少200ml）送服，服药前后送服，服药前后2小时不宜进食，不能与铁剂、抗酸小时不宜进食，不能与铁剂、抗酸药、导泻剂及其它含铝、钙、镁的制剂同时服用。药、导泻剂及其它含铝、钙、镁的制剂同时服用。氯屈膦酸二钠氯屈膦酸二钠 为第二代为第二代双膦酸盐类双膦酸

12、盐类药物。药物。 主要作用于骨组织，防止羟基磷灰石结晶溶解主要作用于骨组织，防止羟基磷灰石结晶溶解并直接抑制破骨细胞活性，从而抑制骨吸收。不影并直接抑制破骨细胞活性，从而抑制骨吸收。不影响骨组织中矿物质的正常代谢过程。响骨组织中矿物质的正常代谢过程。 临床主要用于治疗恶性肿瘤骨转移所致的疼痛和高临床主要用于治疗恶性肿瘤骨转移所致的疼痛和高钙血症，避免或延迟由肿瘤引致的溶骨性骨转移，钙血症，避免或延迟由肿瘤引致的溶骨性骨转移，并减少这种骨转移所引起的骨折并减少这种骨转移所引起的骨折 。 可发生轻度的恶心、呕吐或腹泻。可使甲状旁可发生轻度的恶心、呕吐或腹泻。可使甲状旁腺激素和血清转氨酶水平暂时性升

13、高等。腺激素和血清转氨酶水平暂时性升高等。帕米膦酸二钠帕米膦酸二钠 为第二代为第二代骨吸收抑制骨吸收抑制类药物。类药物。 可强烈抑制羟磷灰石的溶解和破骨细胞的活可强烈抑制羟磷灰石的溶解和破骨细胞的活性，对骨质的吸收具有十分显著的抑制作用。性，对骨质的吸收具有十分显著的抑制作用。 用于多种原因引起骨质疏松症，对癌症的溶骨性用于多种原因引起骨质疏松症，对癌症的溶骨性骨转移所致的疼痛有止痛作用，可用于治疗癌症骨转移所致的疼痛有止痛作用，可用于治疗癌症所致的高钙血症，也可用于甲状旁腺功能亢进症。所致的高钙血症，也可用于甲状旁腺功能亢进症。 有时出现一过性感冒样症状。还可见发热、有时出现一过性感冒样症状

14、。还可见发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和胃肠道反应，如：厌食、寒战、头痛、肌肉酸痛和胃肠道反应，如：厌食、腹痛、便秘或腹泻等。腹痛、便秘或腹泻等。 阿仑膦酸钠阿仑膦酸钠 为第三代为第三代骨吸收抑制骨吸收抑制类药物类药物 骨代谢调节剂，与骨内羟磷灰石有强亲和力。能骨代谢调节剂，与骨内羟磷灰石有强亲和力。能进入骨基质羟磷灰石晶体中，当破骨细胞溶解晶体，进入骨基质羟磷灰石晶体中，当破骨细胞溶解晶体，药物被释放，能抑制破骨细胞活性，并通过成骨细胞药物被释放，能抑制破骨细胞活性，并通过成骨细胞间接起抑制骨吸收作用。间接起抑制骨吸收作用。 临床主要用于绝经后妇女的骨质疏松症。临床主要用于绝经后妇女的骨质疏松症

15、。 少数患者可见胃肠道反应，如恶心、腹胀、腹痛，少数患者可见胃肠道反应，如恶心、腹胀、腹痛，便秘，消化不良，食管溃疡，偶有血钙降低，短暂白便秘，消化不良，食管溃疡，偶有血钙降低，短暂白细胞升高，尿红细胞、白细胞升高。细胞升高，尿红细胞、白细胞升高。【给药说明】【给药说明】u本药宜于首次进食或应用其他药物前至少半小时，用温开水本药宜于首次进食或应用其他药物前至少半小时，用温开水200ml送服（矿泉水等其他饮料、食物和某些药物可能降低本送服（矿泉水等其他饮料、食物和某些药物可能降低本药吸收），不得咀嚼药物，服药后至少药吸收），不得咀嚼药物，服药后至少30分钟内避免躺卧，以分钟内避免躺卧，以免引起食

16、管不良反应（食管炎、食管溃疡和食管糜烂）。免引起食管不良反应（食管炎、食管溃疡和食管糜烂）。u服药服药2小时内不宜服用钙剂、抗酸药及进食高钙食品、橘子小时内不宜服用钙剂、抗酸药及进食高钙食品、橘子汁、咖啡等。汁、咖啡等。u服药期间需补充钙剂。服药期间需补充钙剂。唑来膦酸唑来膦酸二、二、 降钙素降钙素 n 降钙素是一种钙调节激素，能抑制破降钙素是一种钙调节激素，能抑制破骨细胞的活性并能减少破骨细胞的数量，骨细胞的活性并能减少破骨细胞的数量，从而减少骨量丢失并增加骨量。降钙素类从而减少骨量丢失并增加骨量。降钙素类药物另一突出的特点是能明显缓解骨痛。药物另一突出的特点是能明显缓解骨痛。对骨质疏松骨折

17、或骨骼变形所致的慢性疼对骨质疏松骨折或骨骼变形所致的慢性疼痛及骨肿瘤等疾病引起的骨痛均有效。更痛及骨肿瘤等疾病引起的骨痛均有效。更适合有骨痛的骨质疏松症患者。适合有骨痛的骨质疏松症患者。1. 1. 骨质疏松症的预防和治疗，并发挥镇痛、降骨质疏松症的预防和治疗，并发挥镇痛、降低骨质疏松骨折的发生率等作用。低骨质疏松骨折的发生率等作用。2. 2. 治疗高骨转换型的骨质疏松、各种高钙血症治疗高骨转换型的骨质疏松、各种高钙血症及其危象和变性骨炎等。及其危象和变性骨炎等。u 有面部潮红、发热感、恶心、呕吐、食欲有面部潮红、发热感、恶心、呕吐、食欲减退、口干、头晕减退、口干、头晕及过敏性皮疹等及过敏性皮疹

18、等不良反应。不良反应。u 使用本药前需做皮试。鼻腔炎症可增加鼻使用本药前需做皮试。鼻腔炎症可增加鼻喷剂的吸收。喷剂的吸收。【临床应用与不良反应】【临床应用与不良反应】 三、三、 雌激素雌激素 雌激素雌激素是较早用于治疗骨质疏松症的药物。是较早用于治疗骨质疏松症的药物。绝经后补充雌激素可以预防或减少骨量丢失，绝经后补充雌激素可以预防或减少骨量丢失，并能纠正与并能纠正与雌激素雌激素不足有关的其他健康问题，不足有关的其他健康问题，如更年期综合征等。如更年期综合征等。 目前认为，目前认为，雌激素雌激素治疗骨质疏松症主要是治疗骨质疏松症主要是由于雌激素可以抑制妇女绝经后出现的骨转换由于雌激素可以抑制妇女

19、绝经后出现的骨转换加快，减少破骨细胞数量和抑制其破骨活性。加快，减少破骨细胞数量和抑制其破骨活性。 1. 通过对钙调节激素的影响，间接减少骨吸收。通过对钙调节激素的影响，间接减少骨吸收。 2. 通过对骨吸收因子的影响，抑制骨吸收过程。通过对骨吸收因子的影响，抑制骨吸收过程。 3. 直接作用于雌激素受体直接作用于雌激素受体 。【常用药物】【常用药物】 己烯雌酚己烯雌酚 、尼尔雌醇、尼尔雌醇 、替勃龙、替勃龙 结合雌激素结合雌激素 【药理作用】【药理作用】 雌激素雌激素治疗绝经后骨质疏松症治疗绝经后骨质疏松症在临床已应用了数十年了，由于在临床已应用了数十年了，由于该疗法常常带来较多的不良反应，该疗

20、法常常带来较多的不良反应，该临床疗法一直有争议。该临床疗法一直有争议。 四、选择性雌激素受体调节剂四、选择性雌激素受体调节剂【药理作用】【药理作用】1、选择性地作用于雌激素靶器官，与不同的雌激素受体结合后，、选择性地作用于雌激素靶器官，与不同的雌激素受体结合后， 发生不同的生物效应。发生不同的生物效应。2、作用具有双向性，保留了雌激素对骨、心血管的保护作用，但、作用具有双向性，保留了雌激素对骨、心血管的保护作用，但 不引起子宫内膜和乳腺细胞增生从而降低致癌危险。不引起子宫内膜和乳腺细胞增生从而降低致癌危险。【常用药物】【常用药物】 三苯氧胺三苯氧胺 雷洛昔芬雷洛昔芬二、骨形成促进药二、骨形成促

21、进药 氟化物氟化物适量的氟对人体骨骼形成有强大的刺激作用。氟化适量的氟对人体骨骼形成有强大的刺激作用。氟化物不仅可缓解骨质疏松症的症状，还可持续增加骨物不仅可缓解骨质疏松症的症状，还可持续增加骨密度，但近年来氟化物治疗骨质疏松的应用并不广密度，但近年来氟化物治疗骨质疏松的应用并不广泛，主要因为发现应用氟化物治疗的患者椎体骨折泛，主要因为发现应用氟化物治疗的患者椎体骨折的发生率并未减少的发生率并未减少。uPTHPTH是维持机体钙磷代谢平衡的一种重要的调钙激是维持机体钙磷代谢平衡的一种重要的调钙激素，通过促进成骨细胞增生分化、直接抑制成骨细素，通过促进成骨细胞增生分化、直接抑制成骨细胞凋亡延长成骨

22、作用时间、促进衬里细胞向成骨细胞凋亡延长成骨作用时间、促进衬里细胞向成骨细胞转化及刺激成骨细胞产生促进胰岛素样生长因子胞转化及刺激成骨细胞产生促进胰岛素样生长因子和转化生长因子发挥其骨合成作用。和转化生长因子发挥其骨合成作用。u当前促进骨形成的代表性药物：特立帕肽注射液，当前促进骨形成的代表性药物：特立帕肽注射液，是一种合成的多肽激素，为人甲状腺旁腺素是一种合成的多肽激素，为人甲状腺旁腺素PTHPTH的氨的氨基酸片段，采用连续输注的给药方式较每日注射法基酸片段，采用连续输注的给药方式较每日注射法产生的骨吸收作用更强。产生的骨吸收作用更强。甲状旁腺激素（甲状旁腺激素（PTH）锶盐锶盐u代表药物为

23、雷尼酸锶，为有双重作用的骨形成代表药物为雷尼酸锶，为有双重作用的骨形成药，可促进骨形成、降低骨的再吸收，与钙的药，可促进骨形成、降低骨的再吸收，与钙的VD联用，可降低伴有骨质疏松的绝经后妇女的骨折联用，可降低伴有骨质疏松的绝经后妇女的骨折风险。风险。u可口服给药，对胃肠刺激作用较轻。可口服给药，对胃肠刺激作用较轻。n钙是构成人体矿物质的重要元素，在预防和治疗骨质疏松时钙是构成人体矿物质的重要元素，在预防和治疗骨质疏松时主要发挥补充骨矿物质，促进骨矿化的作用，这些作用有利主要发挥补充骨矿物质，促进骨矿化的作用，这些作用有利于骨的形成。于骨的形成。n维生素维生素D D3 3（1 1，25-(OH)25-(OH)2 2D D3 3）能增加小肠