原发性干燥综合征肝脏损害的临床及免疫学特点

1、    原发性干燥综合征肝脏损害的临床及免疫学特点(附30例临床分析) 张卓莉董怡 摘要目的：研究原发性干燥综合征肝脏损害的发生率、严重程度、临床表现及免疫学特点。方法：对明确诊断为原发性干燥综合征的135例住院病例的肝脏损害进行回顾性分析。结果：135例患者中干燥综合征本身所致肝脏损害有30例(22.2%)，其中36.6%病人无肝损害的临床症状，46.7%出现黄疸，6例肝活检为慢性活动性肝炎。73.3%对激素及免疫抑制剂有较好的治疗反应，2例有复发倾向，5例(13.3%)未经正规治疗发展为肝硬化。有肝损害者血清自身抗体(ANA、抗SSA、抗SSB、RF

2、)与无肝损害者无差异，且与型自身免疫性肝炎一致，然而抗SMA阳性率高于后者。结论：原发性干燥综合征本身所致肝脏损害发生率不低，临床症状与损伤程度相差较大，其主要病理改变为慢性活动性肝炎，本病的肝损害与型自身免疫性肝炎的鉴别只能依据干燥综合征的系统性临床表现。 关键词干燥综合征肝脏损害 CLINICAL MANIFESTATIONS AND IMMUNOLOGICAL FEATURES OF PRIMARY SJ?GREN"S SYNDROME WITH LIVER INVOLVEMENT (AN ANALYSIS OF 30 CASES)Zhang Zhuoli,Dong Yi.Pe

3、king Union Medical College Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences.Beijing,100730. AbstractObjective:To evaluate the incidence,severity,clinical manifestations and immunological features of liver involvement in 135 cases of primary Sjgren"s syndrome.Methods:One hundred and thirty-five pati

4、ents with definite primary Sjgren"s syndrome were analyzed retrospectively for liver involvement by the abnormalities of liver enzymes,bilirubin level and liver biopsied section.Results:Thirty patients (22.2%) with liver involvement could be etiologically ascribed to Sjgren"s syndrome itse

5、lf.The clinical spectrum and severity of this entity were wide,36.6% showed no related symptoms,however jaundice was found in 46.7% of patients.Six patients showed the pathological changes of chronic active hepatitis.73.3% of these patients respond to steroid and immunosuppresive drugs satisfactoril

6、y,yet with a tendency to relapse (two cases).Liver cirrhosis was developed in five cases.The spectrum of serum autoantibodies in patients with liver involvement showed no difference from those without liver involvement and compatible with the autoimmune hepatitis type-1.Conclusion:Liver involvement

7、in primary Sjgren"s syndrome is commonly seen.Clinical manifestations and severity are different widely and the main pathological change is chronic active hepatitis.The differential diagnosis between Sjgren"s syndrome with liver involvement and type-1 autoimmune hepatitis could be only asc

8、ribed to the systemic clinicalmanifestations of Sjgren"s syndrome. Key wordsSjgren"s syndromeliver involvement 原发性干燥综合征(primary Sjgren"s syndrome，以下简称pSS)是一种慢性系统性疾病，由于淋巴细胞和浆细胞的浸润，常常表现为口眼干症状，然而腺外器官如肺、肾、肝、神经系统、皮肤、血管也可以受累。pSS本身所致的肝脏损害国外有多家报道，但发生率相差较大，国内报道很少。由于对pSS所致肝脏损害的认识与重视程度不足，往往延误诊断与

9、治疗，鉴于此因，本文总结了1990年1月1996年10月间北京协和医院明确诊断为原发性干燥综合征的135例住院病例，并对其肝脏损害进行了分析，现报告如下。 1临 床 资 料 1.1资料来源 经我院病案室计算机检索，1990年1月1996年10月间诊断为pSS病例135例，其中男性12例，女性123例，年龄最小4.5岁，最大72岁，平均42岁。 1.2研究方法 1.2.1pSS诊断必须具备以下四项：干燥性角膜结膜炎：包括Schirmer试验、泪膜破碎时间及角膜荧光染色三项试验中至少两项异常。口干燥征：包括唾液流率测定、腮腺造影及下唇活检三项中至少两项异常。实验室检查：包括ANA、抗SSA、抗SS

10、B及RF四项中至少一项滴度达阳性标准。排除另外一种自身免疫性结缔组织病、结节病、淋巴瘤、艾滋病、移植物抗宿主病等。 1.2.2肝损害的诊断标准：血生化检查有下述肝功能异常，总胆红素(BIL)27.36 mol/L，谷丙转氨酶(GPT)40 IU/L，碱性磷酸酶(AKP)110 IU/L，转肽酶(-GT)50 IU/L，凝血酶原活动度(PTA)60%，以上五项中至少两项异常或前两项中任一项至少两次异常，并除外溶血或肌炎等因素。和(或)形态学上：肝活检病理提示汇管区有中量或大量淋巴细胞或浆细胞浸润。 1.2.3肝硬化诊断标准：门脉高压的表现，如肝脾大、门脉增宽、腹水、食道静脉曲张等。或者肝活检示纤

11、维组织增生形成假小叶。 1.2.4观察项目：临床特点，包括性别、发病年龄、既往用药、饮酒、输血制品史、肝病病史及自身免疫病病史；临床症状及体征，如乏力、厌油、纳差、腹胀、消瘦、黄疸、肝脾大等等；实验室检查包括上述各项肝功能及蛋白电泳、免疫球蛋白、甲乙丙型肝炎病毒学标志、抗核抗体(ANA)、抗ENA抗体、类风湿因子(RF)、抗平滑肌抗体(SMA)、抗微粒体抗体(AMA)等；治疗方法及转归。 1.2.5统计学处理：计量资料采用成组t检验，计数资料采用2检验。 2结果 2.1135例pSS病人中38例出现肝脏损害(28.1%)，根据病史4例有肝损药物接触史，3例经化验发现乙型或丙型肝炎病毒抗原或抗体

12、阳性，1例为淀粉样变。其余30例无其它肝损因素，很可能与pSS本病有关，其中男性4例，女性26例。在发病年龄与性别方面，pSS肝损病人与无肝损病人统计学上无差别(P0.05)。 2.230例有肝损的pSS病人中19例(63.3%)有临床表现：发热7例；乏力9例；纳差6例；恶心呕吐4例；肝区不适、腹胀及黑便各3例；腹泻1例；体格检查发现脾大12例；肝大8例；黄疸9例；腹水与浮肿2例；另11例无有关自觉症状。 2.330例pSS肝损病人的异常肝功能结果，见第94页表1。 2.4pSS肝损的免疫学异常，见第94页表2。 2.5135例pSS病人中12例曾行肝穿刺病理检查，结果及其相关临床情况，见表3

13、。 表1pSS肝损的肝功能异常数 肝功能项目 异常例数 发生率% 范围 ±s CPT(IU/L) 29 96.7 45888 168.5±216.9 BIL(IU/L) 14 46.7 1.720.4 5.5±4.8 AKP(IU/L) 10 33.3 114962 277.6±253.7 -GT(IU/L) 8 26.7 68646 261.4±203.8 PTA(%) 5 16.7 31.258 47±10.7 表2pSS有肝损与无肝损病人血中抗体与球蛋白的比较 检查项目 肝损组(n30) 无肝损组(n97) P 阳性率(%) &

14、#177;s 阳性率(%) ±s ANA(120) 64.5 51.3 0.05 抗SSA抗体 74.2 64.1 0.05 抗SSB抗体 41.9 44.9 0.05 RF(120) 41.9 37.2 0.05 抗dsDNA抗体(20%) 3.23 1.3 0.05 抗Sm抗体 0 2.6 0.05 抗RNP抗体 12.9 14.1 0.05 抗SMA 41.21) 201) 0.05 AMA 01) 201) 0.01 IgG(g/L) 88.9 26.2±12.7 86.6 24.8±12.1 0.05 球蛋白(25%) 92.3 35.8±9.

15、8 78.8 31.2±9.9 0.05 注：1)抗SMA与AMA组肝损组为17例，无肝损组为10例 表3pSS肝损害病理类型及其相关临床情况 病理结果 例数 肝损在pSS确诊 CPT均值 U/L BIL均值 mol/L 其它脏器受损 治疗 前 同时 后 慢活肝 6 2(2及 3 1 181 7.9 肾小管酸中毒 均用激素，4例 14年 (4年) 并肺纤维化1例 加用免疫抑制剂 慢迁肝 4 1(1年) 3 48 正常 肺纤维化2例 1例激素+CTX 小叶性肝炎 1 1 正常 正常 肾小管酸中毒 消炎痛+CTX 淀粉样变 1 1 正常 正常 无 未治疗 2.630例肝损病人中，18例(

16、60%)在pSS确诊同时发现；2例(6.7%)肝损害发生于pSS确诊之后；10例(33%)GPT或BIL 增高早于pSS确诊，平均间隔为6年(在2月至26年间)，其中5例(16.7%)发展为肝硬化，半数病人曾接受激素治疗，部分病人加用长春新碱、环磷酰胺、硫唑嘌呤、氯喹、雷公藤多甙等治疗，2例部分反应，11例(73.7%)完全反应，其中2例在激素减量过程中复发，另外2例失访。对全部病例平均随访4年5个月，尚无一例死于肝脏损害。 3讨论 干燥综合征是一种自身免疫病，可以累及多系统多脏器。1954年Cristiansson1首先提出干燥综合征与一些肝病之间的关联性，之后有报道约58%的pSS病人中可

17、以发现肝脾大或肝功能异常(包括GPT、AKP、-GT升高等)2。1970年Whaley和Goudie等3人的文章表明不合并RA的pSS病人中肝损害发生率为6%。1984年我院曾报道36例pSS病人中有肝损害7例(19.4%)，行肝活检的4例病人中2例为慢性活动性肝炎改变4。后来又有人进一步提出干燥综合征与慢活肝以及原因不明的肝硬化之间均有明显相关性。由于非甾类抗炎药及多种慢作用抗风湿药均有肝脏毒性，即使是治疗剂量也可以引起转氨酶和碱性磷酸酶的增高5，所以一直认为药物性肝损害是pSS病人肝功能异常，尤其是重症肝损害的主要因素。但事实上同样用药的病人并非每一例均发生肝损害，而无肝损害药物接触的部分

18、病人却有明确的肝损害表现。通过本文对135例pSS的分析发现其肝损害发生率为28.1%，其中22.2%的病人无药物、酒精及血制品接触史，血清中甲、乙、丙型肝炎病毒标记均阴性，在目前的认识和条件下排除了pSS以外因素引起肝损害的可能，说明pSS本身也可以引起肝脏损害，尽管目前对pSS肝脏损害无统一诊断标准，使各家的报道结果相差较大，但至少有一点是明确的，干燥综合征本身所致的肝脏损害并不少见。 干燥综合征造成肝脏损害的机制正如它对泪腺、唇腺、腮腺、肾小管柱状上皮细胞的损伤一样是由于淋巴细胞和浆细胞对肝汇管区的浸润，引起体液免疫和细胞免疫的异常，释放各种炎性介质造成组织炎症和破坏。Fox等6认为干燥

19、综合征本身所致肝损害多数较轻，肝酶升高多数在两倍正常值范围内，然而本研究发现其肝损程度相差甚大，部分病人仅表现为轻度转氨酶升高或肝脾大的亚临床型，63.3%病人有明显临床症状，46.7%病人有黄疸，血胆红素最高可达348.8 mol/L，而5例发展为肝硬化，4例出现腹水及食道静脉曲张，这表明pSS本身所致肝损害可以相当严重。我院70例系统性红斑狼疮(SLE)病人的肝损害则较轻，黄疸发生率明显低(待发表文章)。尽管SLE与pSS均为系统性自身免疫病，但后者对外分泌性管状上皮腺体细胞有更强的特异性，故其肝脏的门脉周围炎症程度更重。 尽管pSS病人药物及病毒感染引起肝损的可能性均存在，但经筛选和排除

20、分析后，从本文结果可以看出pSS合并肝损的发生率约为22.2%。这些有肝损pSS病人的特异性血清学改变为ANA、抗SSA、抗SSB、抗SMA、RF的出现和明显的高球蛋白血症，而其常见的肝脏病理改变为慢性活动性肝炎。上述这些改变以及女性多见、对类固醇激素有较好治疗反应的特点与Czaja7提出的型自身免疫性肝炎(AIH)完全符合。根据免疫血清学标记不同。AIH分为三型，型最常见，占80%，以血清ANA与SMA抗体阳性为特征，且17%合并存在另外一种免疫性疾病，型以血清中存在肝肾微粒体1抗体为特征；型最少见，血清中存在抗可溶性肝抗原抗体。我院分析的SLE病人中有25%的肝损与SLE的活动性相平行。因

21、此在常见的pSS和SLE的系统性损害中均可以有肝脏受累。这种肝损害是由于自身免疫性引起，而其表现与型AIH基本相似，这使AIH，尤其是型AIH的独立性受到质疑，它可能只是自身免疫性结缔组织病的表现之一。当然两者的主要鉴别点是AIH仅表现为肝损，缺乏结缔组织病的多系统损害及特异性抗体，如抗dsDNA抗体、抗Sm抗体等，如是这样也许可以作为一种独立性疾病，但也要警惕可能为自身免疫性结缔组织病的早期或突出表现，故行相关的自身抗体检查非常重要。本研究中部分肝损害病人同时符合AIH诊断标准，但是否要诊断pSS与AIH两种疾病并存值得商榷。 对于pSS有肝损者，尤其是有黄疸、肝酶持续增高3倍正常值以上者应予以积极治疗。治疗包括静脉用糖皮质激素或口服强地松每天1 mg/kg，黄疸消退后逐渐减量，效果不明显者宜加用免疫抑制剂，其中以环磷酰胺为首选，每月l g静脉冲击。 作者单位：100730中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院 参 考 文 献 1Cristiansson J.Corneal changes in a case