黄酮类化合物研究现状

1、天然产物化学大作业:邱键专业班级：09级食品科学与工程（3）班学 号：20090801310079 学 院： 食品学院黄酮类化合物研究进展摘要：黄酮类化合物是广泛存在于自然界的一大类化合物 , 是色原烷 的衍生物,其特点是具有C6-C3-C6 的基本骨架， 并可根据中间吡喃 环的不同氧化水平和两侧 A、 B 环上连接的各种取代基， 而分为不同的 黄酮类型 1 。本文广泛查询了相关文献，本文就黄酮类化合物的应用 潜力、黄酮类化合物的药理作用及其黄酮类化合物的提取和合成这几 个研究领域的进展进行了综述。关键词 ：黄酮类化合物 药理作用 提取 合成 研究进展1 、 黄 酮类化合物的应用潜力黄酮类化合

2、物对植物的生长、发育、开花、结果及防菌防病等方面着十分重要的作用。而且黄酮化合物生理活性多种多样, 具有心 血管系统活性、 抗菌及抗病毒活性、 抗肿瘤活性、 抗氧化自由基活性、 抗炎镇痛活性及保肝活性和抗疲劳作用 , 此外还有降压、降血脂、抗 衰老、提高机体免疫力等药理活性 、 黄 酮类化合物药理作用研究进展42.1 抗脑缺血作用 4研究表明槲皮素和芸香苷对大鼠急性脑缺血再灌损伤有显著的保 护作用，能显著延长脑缺血小鼠的存活率 , 改善缺血致脑组织的病理 形态学变化；金 。另外，随着食品工业的发展与消费观念的改变，天然活性成分的保健食品成为现代人追逐的目标， 其中黄酮类化合物以纯天然、高活性、

3、见效快、作用广泛等特点日益 受到人们的关注 丝桃苷对缺血性脑损伤有很好的保护作用 , 其作用与 抑制缺血致脑细胞凋 。细胞 Ca 内流；葛根总黄酮及葛根素可增加 大脑血流量 , 显著降低猫脑血管阻力 , 对金黄地鼠局部脑微血管血流 及微循环障碍有明显改善作用； 灯盏花素能显著增加大鼠大脑中动脉梗塞区脑组织的局部血流量 , 降低脑梗塞面积并对缺血再灌脑组织 内的水过氧化物酶活性有明显抑制作用 , 即抑制缺血脑组织内中性粒 细胞的粘附浸润。2.2 抗心肌缺血药4研究表明金丝桃苷对缺血再灌心肌的保护作用可能与抗自由基及钙拮抗有关； 水飞蓟宾可增加新生鼠心肌细胞对缺氧、 缺糖的心肌细 胞损伤的促进作用

4、， 对心肌缺血损伤有保护作用； 木犀草素可显著增 加冠状动脉的血流量并降低冠状动脉血管阻力 , 并能对抗垂体后叶素 引起冠脉血流量下降， 对心肌缺血损伤可能有保护作用； 沙棘总黄酮 能明显减轻缺血再灌大鼠心肌损伤区超微结构的病理改变, 降低 MDA 含量和提高 SOD 舌性 ， 表明 TFH 寸大鼠心肌缺血再灌损伤有保护作用 ， 其作用可能与抗自由基有关；银杏叶总黄酮、葛根素、黄豆苷元等能 显著降低心脑血管阻力和心肌耗氧量及乳酸的生成 , 寸心肌缺氧损伤 有明显保护作用。三七可使冠脉血流量增加 , 提高心肌营养性血流量， 降低心肌耗氧量, 改善冠心病患者供血、 供氧 , 恢复心肌耗氧和供氧之

5、间的平衡 , 其有效成分为黄酮苷 , 从三七中提取的黄酮苷能显著扩张冠状动脉。2.3 抗心律失常作用 4 研究表明沙棘总黄酮可显著延长离体大鼠缺氧性心律失常出现时间 , 提高室颤阈值,延缓房室传导 , 减慢心率 , 减弱心肌收缩力和对 抗由缺氧引起心率减慢及心肌收缩力减弱的作用， 葛根素、甘草黄酮一些黄酮化合物也有类似的抗心律失常作用。2.4 抗自由基作用 4 研究表明大多数黄酮类化合物都有较强的抗自由基作用芸香苷、 槲皮素及异槲皮苷 可抑制心脑缺血及红细胞自氧化过程中的MDA 产生，显著提高大鼠血浆、脑组织中SO伊口 GSH-PX等抗氧化酶的活性，其它一些黄酮化合物如甘草黄酮、 沙刺总黄酮、

6、 艾纳香二氢黄酮等均 有清除自由基或抗脂质过氧化作用。2.5 镇痛作用 4研究表明金丝桃苷、芸香苷及槲皮素等有良好的镇痛作用 , 其作 用机制与 Ca2+ 吉抗有关。2.6 肝保护作用 4 研究表明水飞蓟宾的保肝作用，保护作用可能与其自由基清除有关其它一些黄酮化合物如淫羊藿黄酮、 黄芪素、黄芪苷能抑制肝组织 脂质过氧化，田基黄总黄酮也有降酶、改善肝功能的作用 ; 黄芩苷对 阿霉素引起的肝脂质过氧化有保护作用。2.7 对消化性溃疡的保护作用 4研究表明金丝桃苷对大鼠急性胃粘膜损伤有明显的保护作用 , 并 认为其保护作用与Ca2+ 吉抗有关；芸香苷银杏叶总黄酮对胃溃疡损 伤有显著的保护作用。2.8

7、 免疫调节（抗病毒、抗肿瘤作用） 黄酮类化合物能增强机体的非特异免疫功能和体液免疫功能 , 黄 酮类化合物可以通过对巨噬细胞、 T 淋巴细胞、 B 淋巴细胞、自然杀 伤细胞、 LAK 细胞、细胞因子以及影响胸腺来进行免疫调节作用 6 。 比如金雀异黄素可抑制动物肿瘤生长, 对人体皮肤癌、乳腺癌生长也有抑制；黄芩苷元通过抑制 DNA 拓扑异构酶的活性而抑制肝癌细胞的 增殖反应 ,诱导 KIM-1 细胞发生凋亡；茶多酚可引起人鼻咽癌细胞株CNE2 细胞 DNA 损伤并诱导细胞凋亡。2.9 雌激素样作用 6许多黄酮类化合物具有雌性激素样作用 , 能够调节内分泌, 主要 表现在其降血糖作用 , 以及治

8、疗骨质疏松的作用等方面. 研究表明水 飞蓟素清除自由基稳定生物膜对胰岛的损伤其保护性作用 , 从而降低 血糖；黄酮类化合物所具有的雌激素样作用 , 和甾类激素一样具有兴奋和抑制双重效应 , 通过与雌激素受体亲和或抑制其中一些酶来发挥 作用。综上所述 , 总黄酮化合物对心血管、 脑血管、 肿瘤等方面均有显 著的药理作用 , 说明此类化合物确有多种生物学活性。该类化合物种 类繁多 , 存在植物体中含有多种的药理作用 , 如黄蜀葵花总黄酮可保 护心肌受损、抗心绞痛、保护缺血性脑损伤 ; 银杏黄酮则具有镇痛、 降血压、抗凝血、 保护脑血管等作用。故其作为新药研究开发的先导化合物 ,是一个值得重视的资源

9、, 具有重要的现实应用意义73、黄酮类化合物提取研究进展3.1 有机溶剂萃取法 3利用黄酮类化合物与混入的杂质极性不同， 选用不同的溶剂萃取可达到精制纯化目的。常用的有机溶剂有甲醇、乙醇、丙酮等，一般采取乙醇为提取溶剂。 高金燕等以西芹作为测试样品， 使用无水乙醇 为提取剂，按西芹鲜重与提取剂的比例（ w/v） 1 : 2 , 在 80 C 下回 流提取 2? 4 h ，西芹样品中的黄酮物质被提取的量较多，提取效果 较好。3.2 碱性水提法3黄酮类成分大多具有酚羟基， 可用碱性水或碱性稀醇浸出， 浸出 液经酸化后析出类黄酮化合物。 张永煜等根据葛根黄酮结构中酚羟基 易溶于碱水的性质，应用饱和氢

10、氧化钙水溶液，分别以 8 倍量 提取 1 次及 6 倍量提取2 次。3.3 超声提取法 3 此法也是一种较新的方法，具有能耗低、效率高、不破坏有效成分的特点。在较低温度下，超声可以强化水浸提效率，达到省时、高 效、节能的目的。 梁惠花等运用超声技术从油菜蜂花粉中提取黄酮类化合物，可提高黄酮得率，大大缩短提取时间。3.4 微波法 3此法一般作为前处理， 具有可降低机溶剂浓度、 缩短提取时间及提取率高等特点。李珠等人曾用微波法提取过银杏叶中的黄酮玳，他 们发现溶剂萃取前对原料和水的混合液进行短时间微波处理，能大大 提高黄酮提取率和缩短溶剂萃取所需的时间。3.5 超临界萃取法随着国际上超临界流体提取

11、技术迅速发展，用该技术提取植物中 的活性成分愈加广泛。与有机溶剂法相比，具有提取效率高、无溶剂 残留、活性成 分和热不稳定成分不易被分解破坏等优点。陈从贵、潘 见、张宏康等研究探 讨超临界C02提取分离银杏叶药用成分的适用性和可操作性，提出溶剂浸提 与超临界流体萃取相结合的生产工艺，既可降低生产成本，又可保证产品质量。4、黄酮类化合物提取研究进展4.1 Fries重排法合成黄酮问该方法先用芳基丙焕酸将酚酯化,所得到的酯经过Fries重排得到含有焕基的邻羟基苯乙酮结构的化合物，然后进行环合得到黄酮类化合物.反应过程见Scheme 1PhCOGH*ItvHexaneKCO.AccRne1986年G

12、arcia等人运用Scheme 1的方法合成了黄酮类化合物该反应虽然条件温和，但产率较低（10%25% ）,不适用于大规模工业生 产。4.2 碘催化环合法合成黄酮1994年和1996年Cavaleiro等人报道了在中性条件下，碘催化 查耳酮 衍生物环合制备黄酮类化合物,反应路线见Scheme 2 8OBiiO1 .DMSO. I, reflux, 30 min 2-DMSO 几，reflux, 2 liScheme 2 2003年，李敬芬等人在酸性条件下，碘催化查耳酮衍生物环合制备 黄酮类化合物,反应过程见Scheme 3 9。IOoIScheme 3理(SchemeHideyoshiMiya

13、ka等人也运用了此法合成了黄酮类化合物，进行了溶剂优化试验，发现三乙二醇为最佳溶剂并讨论了碘催化反应的机4)Scheme 4在碘催化环合合成黄酮的过程中，操作繁琐,路线长，后处理较麻 烦，产率4.3 固相负载催化环合法合成黄酮问随着固相负载催化在有机合成的应用不断扩大，2005年,Kucukislamoglu等人采用NaHSO4-SiO2为催化剂催化B -丙二酮环合制备黄酮类化合物）反应路线见Scheme 5 。此路线催化剂NaHSO4-SiO 合成简单，可以回收再利用，催化产率高，反应时间短，成本低，体现了 当今绿色合成的特点，具有工业化应用前景(a) RAR.-R. R4=H; (b)艮

14、CH/? RR=H, RR广 OCH$;(d) R厂 R; =RT H, RANO、; (CJRAOCH, R厂 RROCHr Ri=OtH R广 R广比 RYHJ； (g) R广H; RAR 厂比 R厂 NO, (h) R厂 CHJR/艮厂出-H: (i) R广 CH* 氏=&-耳 R厂 N。(j)Rt=R,=CL r=R4-H ； (k)R|=%=CL R=NO r R=H ;Scheme 54.4 微波辅助合成法合成黄酮102006年，amba等人改进Baker-Venkataraman 重排反应来制备黄酮的前体B -丙二酮，同时利用微波辅助合成，大大缩短了反应时间何R IL (b)IT

15、=JL=lL H, R OCHr(c) R -R.-R -H, VCtlr(d) R -R,=IL R -CIL, R =OC1I : (c) R -R =R -IT, RAOCH ;(f) RR; TL R; R-OCI1 ?; (g)丘-乞一丸-0 匚 1_Scheme 64.5 有机碱DBU （1,8-二氮杂双环5,4,0十一碳烯-7）催化环合 法合成黄酮91997年Riva等人在用DBU催化取代邻羟基苯乙酮与酰氯反应时 得到 了 3位取代的类似黄酮类化合物，反应过程见Scheme 9.Ganguly等人25-26根据这一启示，采用Schema路线，合成了 3位取代酰基 的黄 酮类化合物

16、，并在此基础上做了大量的实验，结果发现DBU催化取代邻羟 基苯乙酮与酰氯反应可以很好的得到黄酮类衍生物，也可以在碱性条件下， 脱去3位的取代基.实验表明，取代邻羟基苯乙酮先分 别与两分子的酰氯发生 反应，然后进行环合生成黄酮类化合物。DBU是一个很好的催化剂，产率也 很高，但在催化反应过程中存在一个缺点,DBU必须与反应物等摩尔量；此外,DBU价格较高，进而增加了成本，不利于工业生产。O|i :RBUjjyridine”XH 1%R 厂 COOR.R 厂 COOHScheme 74.6 查尔酮途径该方法与 Baker-Venkataramann 法不同之处在于先合成查尔酮 , 再经查尔酮的环氧

17、化 , 最后在酸性条件下重排得黄酮化合物。 Zhao 等 通过查尔酮的碘代、热火环合得到 8- 碘代黄酮 , 再经过 Ullmann 反应 合成了一系列双黄酮化合物。 Tokunaru 等报道了由查尔酮途径以 3,6- 二羟基 -2,4- 二甲氧基苯乙酮和4- 甲氧基苯甲醛为原料, 经缩合 得到查尔酮、查尔酮氧化重排得缩醛、缩醛环合、脱甲基化等步骤合成了 5,6,7- 三羟基异黄酮及5,6- 二羟基-7- 甲氨基异黄酮。孙等11 报道了以 2,4,6- 三羟基苯乙酮和间甲氧基苯酚为原料 , 分别经过异戊 烯基化和保护羟基以及甲醛化 ,保护羟基 , 再通过缩合、环化、去甲氧基甲基等七步反应的4

18、,5,7- 三羟基 -2 - 甲氧基 -6,8- 二异戊烯基 黄烷酮的全合成 2 。4.88 aker-Venkataramann 法Baker-Venkataramann 法是当前一种被广泛应用的合成黄酮类化 合物的经典方法。在该方法中 , 一般是将 2-羟基苯乙酮类化合物与芳 甲酰卤在碱作用下形成酯, 然后酯再用碱处理发生分子内 Claisen 缩 合 （ 即 Baker-Venkataramann 重排 ） ,形成B -丙二酮化合物 ， 3 -丙二 酮化合物再经酸催化闭环而成黄酮化合物 2 。Anthoni 等用 Baker-Venkataramann 法以 2,4,6- 三羟基苯乙酮和

19、2,4,5- 三甲氧基苯甲酰氯为原料, 分别经碱性缩合、重排、环合水解 及选择性甲基化合成了天然抗菌活性成分5-羟基 -7,2 ,4 ,5 -四 甲基黄酮及其衍生物 2Lin 等在 1997 年首次报道了经 Baker-Venkataramann 法的 (R)- 和(S)-5,5 -二羟基-4 ,4 ,7,7 -四甲氧基-8,8 -双黄酮的 对映体选择性合成 ； 该合成的关键步骤在于 CuCN 中间体的分子间氧化偶合及 Friedel-Crafts 重排 。Bois 等在 1999 年报道了一步合成5-羟基黄酮化合物的改进方法。先将 2,6-二羟基苯乙酮用过量的碳酸钾在丙酮中处理10min,

20、后向该反应处理物中加入芳香族酰氯， 再将混合物搅拌回流24h, 经用柱 色谱分离得到产物 10 。研究显示 ,一些 A 环上含氨基的黄酮具有更高的生物活性 2 。 Deka 等利用N-(乙酰基-3,5-二甲氧基苯基)三氟乙酰胺为原料，分别经过脱甲基化、苯甲酰氯酯化、 t-BuOK/THF 中回流、脱保护基得到 A 环 带氨基取代的黄酮类化合物。Yu 等以 2,4- 二羟基苯乙酮和苯甲醛为原料, 分别经过异戊烯基化、羟基保护、缩合、环化、去保护基等5 步反应成功合成了补骨脂二氢黄酮9 。Yang 等以 2,4,6- 三羟基苯乙酮和2,4-二羟基苯甲醛为原料， 经 异戊烯基取代、选择性保护羟基、

21、Mitsunobu 反应、 Claisen 重排、 羟醛缩合、催化环化及去保护基等步骤, 首次完成了天然异戊烯基黄 烷 酮Cudraflavanone B 及 ( )-5-O- 甲 基 -6-(2 - 异 戊 烯 基)-7,2 ,4 -三羟基黄烷酮的全合成 2 。5 、展望 - 黄酮类化合物应用中今后应解决的问题近年来对黄酮类化合物的结构、功能等都有了深刻的了解，并应 用各种高新技术从各种植物中分离、 提取了大量的黄酮类化合物， 掀 起了黄酮类 化合物的研究热潮，但对其吸收、代谢机制、活性机理， 具有生理功能的活性基团结构、 稳定性等方面仍缺乏全面的认识， 因 此应加强此方面的工作。另外，随着研究的加深，开发出了一大批黄酮类药物与食品， 但其结构复杂， 并且作用位点较多， 因而对一些病症缺乏针对性和选择性，限制了其进一步开发和利用，这也是今后研究者所要解 决的重要问题。总之， 黄酮类化合物作为一类生物活性很强的化合物， 具有众多 优点，其在医药、食品等领域中具有广阔的应用前景。参考文献：1 尹爱群 , 穆惠军 ,江雪欣 , 关桂菊 . 黄酮类化合物研究进展J. 中 国药事 ,2005