非甾体抗炎药的疗效和安全性

1、非甾体抗炎药的疗效和安全性一、 非甾体抗炎药的疗效NSAID选择性抑制不同COX类型，将产生不同疗效。NSAID药物可依据以上机制可将其分为四类。1、非甾体抗炎药解热、镇痛、抗炎的作用机制非甾体类抗炎药通过抑制环氧化酶(COX)，阻断花生四烯酸合成前列腺素(PG)，而产生抗炎、解热、镇痛等治疗作用。二十世纪90年代对非甾体抗炎药(NSAIDs)的研究有了新的突破，发现COX有两种同功异构体，即COX-1和COX-2。COX-1存在于正常组织中，在生理状态下可刺激花生四烯酸产生血栓素A、前列腺素E2 (PGE2)和前列环素I2(PGI2)，起到保护胃肠道、肾脏、血小板和血管内皮细胞的作用，因此也

2、称为结构酶。COX-2则是一种由细胞因子诱导而产生的COX，在炎性刺激下生成，它介导花生四烯酸转化产生的PGE和PGI, 是原炎性前列腺素，具有很强的致炎、致痛作用。COX-2在正常生理状态下不表达，一旦受到致炎因子刺激后，可迅速大量表达，因此称诱导酶。然而，随着对COX异构体理论的不断认识，人们逐渐发现初期的COX异构体理论存在偏差，COX-1也参与了炎症反应，而COX-2也具有重要的生理功能。2、非甾体抗炎药的种类根据临床对COX1和COX2的选择性不同，将NSAID分为4类， ( 1 ) 特异性抑制COX1的NSAID：只针对COX1而对COX-2无作用，现公认小剂量阿司匹林属此类；（2

3、）非特异性抑制COX的NSAID：传统NSAID，非选择性抑制COX1和COX2，如奈普生、双氯芬酸、芬必得等。他们既有较强的抗炎镇痛作用，也有较明显的胃肠道副作用； （3）选择性抑制COX 的NSAID，如美洛昔康、尼美舒利、奈丁美酮和依托度酸，在治疗剂量时对COX 2的抑制作用明显强于COX1，用人全血法测定这类药物对COX 2的选择性比对COX1大20倍以内。胃肠道的不良反应较少;但当大剂量时，也会抑制COX1，并产生较明显的胃肠道不良反应；（4）特异性抑制COX 2的NSAID，目前主要是指塞来昔布和罗非昔布。这类药物在使用较大治疗剂量时，也主要是抑制COX2，而几乎不抑制COX1，体

4、外实验显示，对COX2的抑制作用比对COX1大100倍以上。因此胃肠道的不良反应较少，但又引发了心血管和肾等新问题。 3、非甾体抗炎药的临床适应证（1）各种类型的关节炎，特别是骨关节炎(OA)、类风湿关节炎(RA) 和强直性脊柱炎。据统计所有NSAIDs处方中的一半被用于缓解与生理退化有关的疼痛，如骨关节炎，另外约15%用于类风湿关节炎，其他关节炎，如脊柱关节炎、痛风等，占35%的用量。据悉，世界各国NSAIDs的消费量呈持续增高之势。仅在美国，估计每年约1 300万人需要长期使用NSAIDs。在我国，据初步资料推算至少有类风湿关节炎和强直性脊柱炎患者各400多万人，骨关节炎患者5 000万人

5、。其他尚乏调查的常见的关节炎如痛风性关节炎、儿童类风湿关节炎等，如参考国外患病率推算，病例数均在百万人以上。仅就以上几种疾病粗略估算，我国每年约有数千万患者需要短程或长期的NSAIDs治疗。（2）各种软组织风湿病，如风湿性多肌痛、肌腱炎、肩周炎、腰肌劳损等也是应用非甾体抗炎药的适应证。（3）各种疾病所致的疼痛，如牙痛、痛经、感冒头痛时，可应用洛索洛芬钠（商品名乐松）能较快的缓解疼痛。又如急性扭伤，用非甾体抗炎药止痛、消肿。（4）近年又发现，阿司匹林等NSAIDs具有预防心、脑血栓，降低心肌梗死和直、结肠癌的发生率及延缓老年痴呆发病等作用。二、 非甾体抗炎药的安全性对胃肠道的刺激一直是传统NSA

6、ID的副作用。现今，对策又有哪些呢？特异性COX-2抑制剂是否顾此失彼呢？1、传统NSAID及其存在的问题传统的非甾体类抗炎药对COX-1和COX-2的抑制作用无选择性, 如吲哚美辛等即抑制COX-2，也抑制COX-1，甚至对COX-1的抑制作用比对COX- 2的抑制作用还要强许多，因此会引起较严重的肠胃道损伤。有报道在长期服用非甾体类抗炎药的病人中，有12-30%出现胃溃疡，2-19%出现十二指肠溃疡，而原有溃疡病者，症状则会加重。有些病人无自我症状，可突然出现胃出血或胃穿孔。因此，NSAID的胃肠道安全性问题成了一个广泛关注的话题。 针对NSAID的不良反应尤其是胃肠道副作用，也采取了一些

7、对策。首先是剂型上的改造，如将NSAID改为缓释剂和控释剂，如常见的布洛芬缓释剂；给药方式的改变，设计成局部外用药，如扶他林乳剂，或肛门给要，如莫比可栓剂，避免了口服时直接产生的胃肠道；前体药，如洛索洛芬钠；将传统的NSAID与胃肠道保护剂合成复方制剂，如奥湿克。它是由米索前列醇和双氯芬酸两种药物组合而成。临床试验证明奥湿克与双氯芬酸钠具有同等的抗关节炎效果，而对胃肠道的副作用减少。2、特异性COX-2抑制剂的研制及其安全性为了解决传统NSAID的胃肠道安全问题，研制了特异性COX-2抑制剂。自1999年以来，第一代特异性COX-2抑制剂塞来昔布和罗非昔布先后在国外和我国上市。具有较好的抗炎镇

8、痛作用，对胃肠道的不良反应明显低于传统NSAID。随着临床应用的扩大和研究的深入，选择性COX-2抑制剂的一些不良反应被陆续发现。特异性COX -2抑制剂对COX-1几乎无影响，故不抑制血小板功能，但可阻断全身性PGE2的产生，从而打破体内促血栓和抗血栓间的平衡，进而产生促血栓形成的作用。默克公司于2004年10月宣布在全球范围内主动撤回治疗关节炎和急性疼痛的药物万络(罗非昔布)，即是根据一项为期三年的前瞻性、随机、双盲、安慰剂的临床研究，发现与安慰剂相比自治疗18个月后开始，服用万络的病人中发生确定的心血管事件的相对危险性增加了3倍。FDA也已要求辉瑞公司研制的特异性COX-2抑制剂西乐葆(

9、celecoxib，塞来昔布)的使用说明书中加入一个黑框警示。FDA同时要求所有其它NSAID生产商修改其使用说明书，加入同样的黑框警告，以提醒患者与服用此类药品相关的增加心血管不良事件和胃肠道出血的潜在风险。专家们还强调对这类药物的安全性问题应予以严重关注。3、肾的安全性NSAIDs的肾脏毒性也一直受到关注，虽然止痛药性肾病偶有发生，但主要见于长期大剂量用药者。在日常用药中，NSAID对肾脏安全性主要在于抑制前列腺素，影响其对肾脏有效血流量的调节作用。因此，对于肾脏灌流有下降或下降趋势者，如心功能不全、低蛋白血症、老年人等，需要慎重用药。对于这类病人，主张选用奈丁美酮，该药在进入肾脏之前被转

10、化为非活性代谢产物，因此对肾脏的前列腺素合成较少影响。现已证明传统非甾体抗炎药可影响肾脏灌流，长期应用对肾脏有一定的毒性，有人甚至出现急性肾衰。昔布类药物上市初期，以为肾脏的前列腺素合成只靠COX-1，没有COX-2,所以误认为昔布类药物具有良好的肾脏安全性。经广泛临床应用后发现，使用罗非昔布者水肿的发生率高于传统的NSAIDs。部分患者服用万络后出现了高血压，而停用后血压恢复正常。这些临床所见均提示，昔布类药物在肾脏的安全性方面，也有一定的问题。已有研究显示，在肾脏，尤其是入球和出球小动脉、Iff小管等部位均有COX-2生理表达，昔布类药物过分抑制COX-2，而不抑制COX-1，可能导致CO

11、X-1和COX-2的失平衡。4、肝毒性非甾体抗炎药的肝毒性并不明显，长期使用个别患者会出现轻、中度肝酶升高。5、过敏反应也有个别患者出现药物过敏反应，如皮疹等。 三、 合理选用药物及安全监测俗话说“是药三分毒” ，因而根据不同病情及对象合理用药，并进行安全监测才是关键之所在。每种NSAID其作用各有偏重，应依据病情、用药对象、药物的作用强度、起效时间及安全性进行合理选择。类风湿关节炎炎症表现突出，受累关节多，多需长期用药。应选安全性高的药，如尼美舒利、美洛昔康及COX-2特异性抑制剂如塞来昔布，或应用对胃肠道刺激小的前体药如洛索洛芬钠和非酸性药物奈丁美酮等。但对于有心血管意外危险的患者要慎用COX-2特异性抑制剂。而有消化道溃疡、胃出血和穿孔史，或有这些潜在危险的人群，可选COX-2特异性抑制剂，也可选用直肠给要如栓剂 .骨性关节炎一般炎症表现轻，关节受