体外循环脑损伤及脑保护研究进展

1、 中国体外循环杂志2010年6月15日第8卷第2期Chin J ECC Vol . 8No . 2June 15, 2010125综述体外循环脑损伤及脑保护研究进展梅波(综述 , 赖应龙(审校关键词:体外循环; 心脏手术; 脑损伤; 脑保护中图分类号:R654. 1文献标识码:A 文章编号:1672-1403(2010 01-0125-04体外循环(extracor poreal circulati on, ECC 应用于心脏和大血管手术已半个多世纪, 随着外科手术技术的提高、ECC 装置的改进以及器官保护措施的不断完善, ECC 下降, 然而, 脑损伤仍然是ECC 1之一。据文献报道:常、,

2、 生率可达1%, 增加给家庭和社会带来沉重负担。ECC 脑损伤机制十分复杂, 主要是脑组织缺血性损伤和炎症反应性损伤所致。现就体外循环脑损伤机制和脑保护研究进展综述如下。1体外循环脑损伤机制1. 1缺血性损害1. 1. 1栓塞血管栓塞是造成脑组织缺血缺氧性注不足, 脑组织缺血缺氧1. 管道异物内表面、注射的肝素和、手术创伤及低温使血液系统激活导致的全身炎症反应综合征(syste m ic infla mmat ory res ponse syndr ome, SI RS 在脑损伤中起着重要作用。在此过程中机体释放大量的细胞因子白介素(I L -1、I L -8和肿瘤坏死因子(T NF -等、补

3、体降解产物4和一氧化氮(NO 。细胞因子I L -1能诱导脑微血管内皮细胞黏附分子及化学趋化因子的表达, 促进白细胞浸润, 且具有细胞毒性, 诱导神经细胞死亡。I L -8是最强的多形核白细胞和T -淋巴细胞趋化因子, 可引起多形核白细胞黏附血管内皮并与细胞外基质蛋白结合, 增强血管壁的通透性, 参与脑水肿的形成和血脑屏障的破坏。T NF -a 通过激活巨噬细胞和中性粒细胞产生氧自由基直接对组织细胞产生破坏, 参与创伤后血管源性脑水肿的形成, 血脑屏障的破坏, 以及神经元的变性、坏死。补体激活产生的过敏毒素(C 3a 、C 5a 促进肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放组胺、白三烯及前列腺素等炎性介质,

4、 导致血管扩张及其通透性增高, 加重脑水肿; 刺激粒细胞释放溶酶体酶、氧自由基, 后者可使脂质过氧化, 破坏神经细胞膜。大剂量的NO 可抑制线粒体电荷传递及细胞DNA 合成, 最终导致神经细胞因能量衰竭及DNA 合成障碍而死亡。2预防和治疗2. 1加强手术监护2. 1. 1仪器监测经颅多普勒(Transcranial Doppler, T C D 可监测脑血流的速度和方向, 可检测出因插管损害的最常见的原因, 栓子包括固体栓子和气体微栓。前者主要来自主动脉插管部位斑块脱落, 其次是心内血液吸入的脂肪微粒、血小板聚合物和手术野中的异物等; 后者主要来自开放主动脉前左心室内的空气没有排尽和ECC

5、管道灌注后的微气2-3泡。血管栓塞造成缺血范围内脑组织能量物质耗竭和酸性代谢产物堆积, 导致离子泵功能丧失、氧自由基产生、炎性介质和兴奋毒性物质释放, 从而引起脑细胞凋亡或坏死。1. 1. 2灌注不良ECC 的低温环境使脑血管正常的舒缩功能发生改变, 引起脑血管痉挛, 造成了脑组织的血供发生变化, 一部分脑组织出现缺血缺氧, 一部分出现“奢侈性灌注”和灌注压过高或不稳定等引起脑微血管破裂出血以及造成脑组织降温不均匀, 造成脑损伤。此外, 上腔静脉回流不畅致脑血管淤血, 引起脑组织水肿, 脑内血流速度下降, 有效灌基金项目:四川省卫生厅科研课题(070295作者单位:637000南充, 川北医学

6、院附属医院心胸外科位置不当或其他原因所致的急性脑血流下降; 并能持续监测脑血流中的栓子, 且可及时对栓子进行定性和定量分析; 同时测出的婴幼儿大脑中动脉搏动指数的升高预示着术后神经功能异常, 其敏感性为 126中国体外循环杂志2010年6月15日第8卷第2期Chin J ECC Vol . 8No . 2June 15, 20105。T CD 不足之处为:受专业人员技术水平影响且有10%的患者不能通过颞窗探测。近红外线分光仪(near -infrared s pectr os 2copy, N I RS 监测局部大脑血红蛋白氧饱和度(rSCO 2 , 其对脑缺氧的敏感性高于脑电图, 并可经10

7、0%, 特异性为56. 8%对照组明显保护了听觉诱发电位P300。Ny man 3等报道称尽管ECC 管路预充后仔细排气, 但仍有微气泡存在, 他们在ECC 管道灌注前用CO 2预充置换其中空气, 显著减少了微气栓子; 一个前瞻性临床对照试验表明, 术中打开双侧胸膜腔, 敞开气管插管后阶段性填塞胸膜腔, 使残存在肺里的空气排出, 可7减少空气进入肺静脉的发生率; 对于老年患者, 主动脉插管或钳夹前用超声定位比用手直接触摸定位更易发现粥样斑块, 避免对粥样硬化斑块进行操作, 甚至避免对主动脉进行操作, 落的发生, 2. 32. . ECC ECC 管道内表面的, SI RS 。如管道内表面使用、

8、P MEA 涂层和M i m esys 涂层等。肝素涂层管道可以维持血小板数量和功能, 抑制中性粒细胞和补体活化, 减少血浆蛋白质吸附, 降低组织型纤溶酶原抑制剂活性, 从而改善ECC 装置的血液-材料表面相容性。P MEA 是一种新型涂层技术, 据报8道, 它可减少蛋白质变性、血小板黏附和细胞因子(I L -1、I L -6和I L -8 的释放, 从而减轻SI RS; M i m esys 涂层则模拟了红细胞膜外层, 阻止了蛋白质黏附以及黏附的蛋白质不发生变性。2. 3. 2药物治疗2. 3. 2. 1糖皮质激素大多数学者认为:在ECC 预充液中加入大剂量甲泼尼龙(30mg/kg , 可明

9、显动脉注入红外光示踪剂, 定量测定局部脑组织血流量。但是, 监测易受氧传递、氧容量和动/静脉血容比值的影响。颈静脉球氧饱和度(jugular venous bulb saturati on, Sjv O 2 监测是用光纤导管经皮穿刺逆行插入颈内静脉球部, 连续监测Sjv O 2, 可反映脑组织氧供需间的平衡。当Sjv O 275%提示脑奢灌可能, 过低或过高均不利于脑保护, 应将Sjv O 2维持在55%75%。2. 1. 2生化监测伤方面同样起了很大作用, 如血清B 型(S100B 、s enolase, NSE , , 他们在正常成年人和年长儿童(8岁 血清中含量极低, 一般不能被检测到,

10、 而当ECC 脑损伤时, 它们可通过血脑屏障进入血液循环而被监测。但NSE 的特异性受溶血影响。在婴幼儿, 术中颈内静脉肾上腺髓质素降低也预示脑5损害, 敏感性为100%, 特异性为73. 0%。在动物实验中发现, 脑组织丙二醛(MDA 、超氧化物歧化酶(S OD 和兴奋性氨基酸的变化亦反应脑损伤的程度, 其临床应用尚待进一步研究。以上手段各有优缺点, 临床上应尽量采用联合监测, 便于及时发现灌注不良或脑血管栓塞, 调整手术方式和灌注策略。2. 2减少手术栓塞ECC 装置的优化可以明显减少栓塞的发生。减少中性粒细胞和补体激活, 减少内皮黏附分子表达和细胞因子(T NF -a 、I L -6 的

11、释放, 从而抑制SI RS; 还可以通过在mRNA 转录水平干扰内毒素或细胞因子诱导的一氧化氮(NO 合酶的表达而抑制NO 合成, 削弱缺血期间高浓度状态下NO 对脑细胞如:离心泵和膜式氧合器较滚压泵和鼓泡式氧合器能更好的减少栓塞率; 气体滤过器可明显减少气体栓子; 自体血回输装置洗血球机加动脉路微栓过滤器较单用动脉路微栓过滤器明显减少栓子, 特别是脂肪栓子, D jaiani 等报道, 将心内吸引的血液经洗血球机处理后回输的患者术后认知功能障碍的发生率显著低于对照组患者。通过不同手术方式亦可减少脑栓塞的发生, 如:术中二氧化碳气体充填手术野及心腔, 使其中的空气被水中溶解度更高的CO 2置换

12、, 从而减少心腔残留气体量和动脉空气栓塞的发生率,Martens 等观察听觉诱发电位P300(P300是认知功能轻微改变的敏感标志 时发现, ECC 术后五天, CO 2充填组较26的损伤作用。而Bourbon 等发现小剂量甲泼尼龙(10mg/kg 亦能够有效抑制ECC 炎症反应。同时9Schubert 等认为:在小儿ECC 时, 大剂量(30mg/kg 反而会诱导脑细胞凋亡和加快脑细胞死亡。且该药有剂量依赖性不良反应如血糖增高, 水钠潴留和肺部感染等, 其最佳治疗剂量有待明确。2. 3. 2. 2丝氨酸蛋白酶抑制剂抑肽酶不仅抑制激肽释放酶与纤溶酶的活性, 用于术后止血, 还可以抑制中性粒细胞

13、活性、补体和激肽-缓激肽系统激活, 减少自由基生成, 减弱ECC 术中SI RS 。最近发10现:抑肽酶可通过对C -Jun 氨基末端激酶(C -Jun n -Ter m inal kinase, JNK 磷酸化使血红素氧化酶-1(HO -1 的mRNA 转录和蛋白质表达增加, 抑制炎症反应和血管内皮细胞氧化应激及增殖, 保4 中国体外循环杂志2010年6月15日第8卷第2期Chin J ECC Vol . 8No . 2June 15, 2010127护血管内皮细胞; 抑制血小板聚集, 具有抗凝活性, 减少血栓形成; 降低细胞因子诱导型一氧化氮合酶的表达, 减少NO 合成, 从而避免大剂量N

14、O 的毒性作用。2. 3. 2. 3他汀类药物他汀类药物除有降脂作用, 它们还可通过抑制ECC 中炎性因子的表达, 减低I L -1、I L -6和T NF -等血清水平, 升高抗炎因子I L -10的水平, 加快中性粒细胞凋亡, 而抑制SI RS 。Kulik 等报道:术前接受他汀类药物治疗可减少冠状动脉移植术后包括脑中风、短暂性脑缺血等脑血管意外的发生。但应注意他汀类药物可以引起肝损害和肌炎。2. 3. 2. 4中成药ECC 预充液中加入某些中药的单味药有效成分或复方制剂, 用。例如:成分, , 调脂, 的生成, 抑制S OD12活性; (ginkgo bil oba extract, G

15、 BE 是从银杏科植物银杏叶中分离纯化的活性物质, 主要有效成分含有24%类黄酮和6%萜内酯, G BE 具有广泛生物学效应, 可以捕获自由基, 抗脂质过氧化, 拮抗血小板活化因子, 增加抗炎细胞因子的生成和提高超氧化物歧化酶活性及清除氧自由基的作用等多种药理活性。其它中成药如参附注射剂、灯盏花素和五加皂甙等亦被证实具有脑保护作用。2. 4增加脑组织缺血缺氧耐受脑组织缺血预处理是增加脑组织缺血缺氧耐受的一种重要措施, 是应用药物或一些措施刺激激活脑组织内在的保护机制, 增加脑组织对下一次严重脑缺血缺氧的耐受性。缺血预处理的常用方法包括温度管理、高压氧治疗和药物干预。2. 4. 1温度管理低温管

16、理技术对于保持脑神经细胞氧供耗平衡非常重要, 低温可以降低脑细胞代谢, 大量研究证实了低温ECC 具有脑保护效果。国内外一些中心要求降温时间不能低于30m in, 复温速度应低于0. 5/min, 并且有学者认为, 复温到34比复温到37可显著降低术后脑功能障碍发14-1516生率。N ishi o 等进一步研究了低温预处理具有诱导脑缺血耐受的作用, 在小鼠实验中, 用冰块使小鼠颞肌温度降至28. 5或31. 5, 20m in 后恢复体温至正常, 经过一定时间间隔(6h 7d 后可有效减轻局灶性脑缺血1h (结扎双颈总动脉和一侧 所致的脑损伤。也有研究报道, 在小鼠脑组织缺血前, 使其体温短

17、暂升高到41, 可使脑组织内1311热休克蛋白(heat shock p r otein, HSP 增加, 从而诱17-18导缺血缺氧耐受。2. 4. 2高压氧治疗A lex 等19报道称:ECC 术前在ECC 术前重复应用高压氧预处理可以减轻中枢神经系统的功能障碍, 但其具体机制不详。李扬20高压氧预处理患者时发现:高压氧预处理可减少S100B 、NSE 和血清肌钙蛋白I (cTn I 的释放, 增加过氧化氢酶的活性, 诱导脑神经细胞缺血缺氧耐受, 减轻脑缺血再灌注损伤, 从而降低术后中枢神经系统并发症。2. 4. 3, 应用吸入麻3h 对。其机制为激活K A TP , 稳定线粒体发挥脑保护

18、作用, 还可以刺激内质网Ca 的释放, 细胞内Ca 浓度短暂增加, Ca 结合蛋白激酶和丝裂原激活蛋白激酶磷酸化的2+2+2+21相应增加而产生脑保护作用o wski 等2421-24。W ise -Faber 2也报道异氟烷和氟烷预处理可减少缺氧和无糖所致的培养神经细胞凋亡。其他药物如K ATP 通道开放剂、腺苷受体激动剂、神经营养因子、3-硝基丙酸和抗生素等在脑缺血前预处理可通过不同途径增加脑组织对缺血缺氧的耐受性, 达到脑保护作用。药物预处理既不损伤器官又能产生预处理的效果, 是预处理的发展趋势, 具有潜在而广泛的临床应用价值, 值得更深入研究。总之, ECC 脑损伤的高发生率, 损害机

19、制的复杂性, 影响因素的错综交织, 这些都对临床防治工作提出了很大的挑战。虽经以上措施的综合实施, 减少了脑损伤, 但其效果仍未达到理想状态, 故ECC 围术期的脑保护仍是今后的一个重要课题。参考文献:1Hogue C W J r, Palin CA, A rr ows m ith JE . Cardi opul m onary by 2pass management and neur ol ogic outcomes:an evidence -based app raisal of current p ractices J .Anesth Analg, 2006, 103(1 :21-37.

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