移植后慢性疾病状态-1

1、造血干细胞移植受者慢性疾病造血干细胞移植受者慢性疾病状态的研究状态的研究 北京大学第一医院血液科任汉云 宋建君2011年9月1 研究背景o对于很多恶性及非恶性血液系统疾病来说，HSCT是一种有效且可治愈的治疗手段o随着生存率的提高，长期生存质量逐渐成为关注的热点问题。生存质量受多种因素的影响o由于治疗相关的毒副反应，HSCT受者往往会继发移植相关的慢性疾病，可能会极大的影响患者的长期生存质量o系统性的论述累积并发症对患者生存质量的影响较少，累积合并症对患者的生存及生活质量的影响较大。o到目前为止，对亲缘关系HLA完全相合与HLA不全相合组造血干细胞移植受者的慢性疾病状态尚缺乏比较研究。 造血干

2、细胞移植的晚期合并症o恶性疾病晚期合并症1.原发疾病的晚期复发2.继发性白血病3.淋巴瘤和PTLD4.实体瘤Expert Rev.Hematol2009;2(5):583-601 影响生存质量的因素造血干细胞移植后各种晚期合并症的发生顺序早期合并症早期合并症晚期合并症晚期合并症极晚期合并症03m2y10y肺脏合并症cGVHD感染眼部合并症口腔合并症甲状腺生长发育性腺功能异常慢性肾脏疾病骨无菌坏死骨质疏松牙科疾病不育性功能异常异常心血管高危因素心脏合并症心血管合并症肝硬化恶性疾病晚期合并症晚期合并症Expert Rev.Hematol2009;2(5):583-601发生慢性合并症的主要危险因素

3、cGVHD口腔口腔眼科眼科呼吸道呼吸道肝脏肝脏生殖道生殖道皮肤及附属器皮肤及附属器恶性疾病恶性疾病等等TBI或放疗甲状腺生长发育不育及性功能心血管骨无菌坏死CNS合并症白内障，结角膜炎恶性疾病口腔骨质疏松？化疗药物恶性疾病心血管疾病CNS合并症免疫抑制剂及激素感染肾功能损害骨无菌坏死骨质疏松白内障Expert Rev.Hematol2009;2(5):583-601HSCT患者重返工作的比例移植方式和cGVHD的影响Wong FL，et al.Blood2010;115:2508-2519 减少GVHD发生的措施oHLA配型技术和相配程度，由于GVHD发生机制复杂，单纯HLA相合对GVHD发生

4、影响有限；o强化GVHD预防措施：移植后联合多种免疫抑制剂，对复发和感染的影响？o体内去除T淋巴细胞：如ATG使用能够减少aGVHD和cGVHD发生；o体外去除T淋巴细胞：但影响植入和增加复发率；o减低预处理强度：aGVHD降低但复发率高，由于DLI应用cGVHD发生率并不减低。GVHD发生和生存（MRD VS MMRD）王莉红，任汉云等. 中华血液学杂志2008；29（8）：507-511Days100806040200Cumulative incidence of II-IV aGVHD1.0.8.6.4.20.0HLA matchedHLA mismatchedDays100806040

5、200cumulative incidence of III-IV aGVHD1.0.8.6.4.20.0HLA matchedHLA mismatchedDays600500400300200100Cumulative incidence of cGVHD1.0.8.6.4.20.0HLA matchedHLA mismatched2 研究目的o回顾性研究接受造血干细胞移植后获得长期生存的受者其总体慢性疾病状态o对自体移植与异基因移植、异基因亲缘关系供者中HLA全相合与HLA不全相合组受者的慢性疾病状态分别进行比较研究3 材料收集与分析方法o移植时间：自2003年7月至2009年6月o随访人

6、数：总人数存活失访剔除受访2071231391011-2年26（21.78%）3-5年42（44.55%）5年以上33（33.66%）o随访时间：o性别：男 51（50.50%） 病例基本情况3 材料收集与分析方法病例基本情况3 材料收集与分析方法预处理方案NHL & HLBEAMAML改良Bu/Cy方案 亲缘供者改良Bu/Cy 或Bu+FluHLA全相合7例（20.6%）TBI，5例（14.7%）ATGHLA不全相合1例（3%）TBI，100%ATG无关供者改良Bu/Cy或Bu/Cy+ATG 脐血改良Bu/Cy+ATGo自体移植：o异基因移植：3 材料收集与分析方法 aGVHD的预防

7、 o环孢素A(CsA)+短程甲氨蝶呤 (MTx)+霉酚酸酯(MMF) o全部亲缘关系HLA不全相合移植和无关供者移植在预处理中均加用兔源ATG 3 材料收集与分析方法材料收集方法o（1）一般情况调查表 o（2）采用骨髓移植生存研究自评量表 Bone Marrow Transplant Survivor Study (BMTSS) questionnaire ，评估移植后长期存活患者慢性疾病状态 3 材料收集与分析方法分析方法o按疾病严重程度各项目分别划为1-5分，（1分为轻度；2分为中度；3分为重度；4分为极重度/危及生命/致残；5分为因慢性疾病而死亡） o总得分按各项得分正向累积，得分越高表

8、示慢性疾病状态程度越重 3 材料收集与分析方法BMTSSo听力听力：你是否因如下问题看过医生：你是否因如下问题看过医生：o 1、在嘈杂的环境中听人说话或与人交流时有困难、在嘈杂的环境中听人说话或与人交流时有困难 1分分o 2、听力丧失，需用助听器、听力丧失，需用助听器 2分分o 3、1边或边或2边耳聋，助听器不能完全纠正边耳聋，助听器不能完全纠正 3分分o 4、任何一边完全耳聋、任何一边完全耳聋 3分分o 5、无以上问题、无以上问题 0分分o眼睛：你是否因如下问题看过医生：眼睛：你是否因如下问题看过医生：o 1、有白内障，但还不需要手术治疗、有白内障，但还不需要手术治疗 1分分o 2、青光眼、

9、青光眼 1分分o 3、白内障，需要手术治疗、白内障，需要手术治疗 2分分o 4、存在复视（看物成双）、存在复视（看物成双） 2分分o 5、眼睛干涩，需用滴眼液或润滑剂、眼睛干涩，需用滴眼液或润滑剂 2分分o 6、视网膜脱落或视网膜有其他问题、视网膜脱落或视网膜有其他问题 2分分o 7、有部分光感、有部分光感 （视力范围小于（视力范围小于2米）米） 3分分o 8、一只眼视力完全丧失、一只眼视力完全丧失 （无光感）（无光感） 3分分o 9、无以上问题、无以上问题 0分分BMTSSo口腔：你是否因如下问题看过医生：口腔：你是否因如下问题看过医生：o 1、口吃、口吃 1分分o 2、味觉有问题、味觉有问

10、题 1分分o 3、味觉丧失超过、味觉丧失超过3个月个月 1分分o 4、牙龈有问题：出血或肿胀、牙龈有问题：出血或肿胀 1分分o 5、口腔不正常的干燥、口腔不正常的干燥 1分分o 6、无以上问题、无以上问题 0分分o泌尿生殖系统：你是否因如下问题看过医生泌尿生殖系统：你是否因如下问题看过医生o 1、肾结石、肾结石 1分分o 2、反复发生的肾炎、反复发生的肾炎 2分分o 3、反复发生的膀胱炎、反复发生的膀胱炎 2分分o 4、需透析、需透析 4分分o 5、需肾脏移植、需肾脏移植 4分分o 6、无上述问题、无上述问题 0分分BMTSSo内分泌：你是否因如下问题看过医生内分泌：你是否因如下问题看过医生o

11、 1、甲状腺功能低下，但还不需要治疗、甲状腺功能低下，但还不需要治疗 1分分o 2、甲状腺功能低下，需要治疗、甲状腺功能低下，需要治疗 2分分o 3、甲状腺结节，还不需要手术治疗、甲状腺结节，还不需要手术治疗 2分分o 4、糖尿病，需要口服药物治疗、糖尿病，需要口服药物治疗 2分分o 5、注射过生长激素、注射过生长激素 2分分o 6、甲亢、甲亢 3分分o 7、甲状腺结节，需手术切除、甲状腺结节，需手术切除 3分分o 8、糖尿病，需用胰岛素、糖尿病，需用胰岛素 3分分o 9、无上述问题、无上述问题 0分分o肌肉骨骼系统：你是否因如下问题看过医生肌肉骨骼系统：你是否因如下问题看过医生o 1、骨质疏

12、松，容易骨折、骨质疏松，容易骨折 2分分o 2、无血管性坏死（如髋关节或肩关节坏死）、无血管性坏死（如髋关节或肩关节坏死） 2分分o 3、需要关节置换、需要关节置换 3分分o 4、无以上问题、无以上问题 0分分BMTSSo呼吸系统：你是否因如下问题看过医生呼吸系统：你是否因如下问题看过医生o1、慢性咳嗽或气短超过、慢性咳嗽或气短超过1个月个月 1分分o2、轻度肺纤维化，还不需要氧疗、轻度肺纤维化，还不需要氧疗 1分分o3、肺气肿，还不需要治疗、肺气肿，还不需要治疗 1分分o4、肺纤维化，需要氧疗、肺纤维化，需要氧疗 3分分o5、肺气肿，需要治疗、肺气肿，需要治疗 3分分o6、需要肺移植、需要肺

13、移植 4分分o7、无以上问题、无以上问题 0分分o消化系统：你是否因如下问题看过医生消化系统：你是否因如下问题看过医生o1、肝炎、肝炎 2分分o2、直肠或肛门瘘、直肠或肛门瘘 2分分o3、肝硬化、肝硬化 3分分o4、直肠或肛门狭窄或有瘢痕、直肠或肛门狭窄或有瘢痕 3分分o5、因肠梗阻行手术治疗、因肠梗阻行手术治疗 3分分o6、肝移植、肝移植 4分分o7、无以上问题、无以上问题 0分分BMTSSo心血管心血管：你是否因如下问题看过医生你是否因如下问题看过医生o 1、心慌，或心律失常（轻度早搏），但还不需要治疗、心慌，或心律失常（轻度早搏），但还不需要治疗 1分分o 2、轻度高血压，还不需要药物治

14、疗、轻度高血压，还不需要药物治疗 1分分o 3、瓣膜僵硬或瓣膜关闭不全、瓣膜僵硬或瓣膜关闭不全 1分分o 4、充血性心力衰竭或心肌病，还不需要治疗、充血性心力衰竭或心肌病，还不需要治疗 2分分o 5、心律失常，需要治疗、心律失常，需要治疗 2分分o 6、高血压，需要治疗、高血压，需要治疗 2分分o 7、1次心梗次心梗 3分分o 8、冠心病，需要药物治疗，还不需要介入手术治疗、冠心病，需要药物治疗，还不需要介入手术治疗 3分分o 9、心绞痛、心绞痛 3分分o 10、充血性心力衰竭，或心肌病，需要治疗、充血性心力衰竭，或心肌病，需要治疗 3分分o 11、在肺部、上肢或下肢或骨盆处出现血栓、在肺部、

15、上肢或下肢或骨盆处出现血栓 3分分o 12、冠心病，、冠心病， 需要介入或搭桥手术治疗需要介入或搭桥手术治疗 4分分o 13、1次卒中或次卒中或1次脑血管事件次脑血管事件 4分分o 14、需要心脏移植、需要心脏移植 4分分o 15、无以上问题、无以上问题 0分分 BMTSSo神经系统：神经系统：o 1、轻度癫痫，还不需要治疗、轻度癫痫，还不需要治疗 1分分o 2、反复抽搐、咬伤、或黑曚，还不需要治疗、反复抽搐、咬伤、或黑曚，还不需要治疗 1分分o 3、拿东西没有平衡感（抓不住东西）、拿东西没有平衡感（抓不住东西） 1分分o 4、持续性头晕或眩晕、持续性头晕或眩晕 1分分o 5、颤抖或活动不灵活

16、、颤抖或活动不灵活 1分分o 6、因一些小的损伤，移动胳膊或腿有困难、因一些小的损伤，移动胳膊或腿有困难 1分分o 7、胳膊、腿或手、手指感觉或触觉下降、胳膊、腿或手、手指感觉或触觉下降 1分分o 8、癫痫，需要治疗、癫痫，需要治疗 2分分o 9、反复发作抽搐、咬伤或黑曚，需要治疗、反复发作抽搐、咬伤或黑曚，需要治疗 2分分o 10、较大的损伤引起的移动胳膊或腿有困难、较大的损伤引起的移动胳膊或腿有困难 2分分o 11、无上述问题、无上述问题 0分分o继发肿瘤：你是否因如下问题看过医生继发肿瘤：你是否因如下问题看过医生o 1、基底细胞癌（皮肤癌的一种，恶性）、基底细胞癌（皮肤癌的一种，恶性）

17、2分分o 2、甲状腺癌、甲状腺癌 3分分o 3、其他类型肿瘤、其他类型肿瘤 4分分调查方法o采用电话调查与门诊随访患者填写调查问卷相结合的形式。3 材料收集与分析方法 统计学分析o应用SAS统计软件进行处理o组间单因素比较采用T检验o多因素分析采用线性回归分析3 材料收集与分析方法4 结果与讨论总体受累情况各系统得分情况内分泌 0.0590.34泌尿 0.0390.28听力 0.0290.17 继发肿瘤 0.040.4消化 0总得分 1.4852.02眼睛0.590.97口腔 0.1980.42 肌肉骨骼 0.1580.54 呼吸 0.1380.42 心血管 0.1180.48神经 0.108

18、0.34 4 结果与讨论总体受累情况总体受累分布及得分情况4 结果与讨论总体受累情况两组受者在移植时年龄、基础疾病、预处理方式上存在统计学差异在性别、随访时间上无统计学差异4 结果与讨论自体移植与异基因移植比较自体与异基因移植的受累项目情况4 结果与讨论自体移植与异基因移植比较眼睛 、口腔、肌肉骨骼受累情况4 结果与讨论自体移植与异基因移植比较得分情况项目自体异基因P值听力00.040.190.0832眼睛0.150.49 0.711.03 0.0009口腔0.150.370.510.440.0300呼吸0.050.220.160.460.1300肌肉骨骼00.190.60 0.0040继发肿

19、瘤00.050.450.3200总得分 0.851.31 1.642.14 0.04104 结果与讨论自体移植与异基因移植比较出现上述结果的原因干眼症、口腔干燥等表现主要与cGVHD相关，而异基因移植发生cGVHD的风险高 4 结果与讨论自体移植与异基因移植比较4 结果与讨论自体移植与异基因移植比较出现上述结果的原因nHLA全相合与不全相合组受者在移植时年龄(中位32.5 vs 18.5y, p0.01)、预处理方式(联合放疗7/34 vs 0/32, p=0.0112)、应用ATG方面存在统计学差异(5/34 vs 32/32, p0.01)n两组受者在性别、基础疾病、随访时间方面无统计学差

20、异4 结果与讨论亲缘HLA全相合与不全相合比较HLA全相合与不全相合受者各系统受累情况4 结果与讨论亲缘HLA全相合与不全相合比较4 结果与讨论亲缘HLA全相合与不全相合比较HLA全相合HLA不全相合P值听力0.060.2400.16眼睛0.971.06 0.440.98 0.038 口腔0.260.510.440.980.49肌肉骨骼0.240.660.180.590.75心血管0.180.6300.11呼吸0.270.620.090.290.15继发肿瘤0.120.6900.32总得分2.242.31 1.091.78 0.0278 4.结果亲缘HLA全相合与不全相合比较 不同年龄阶段受者发生慢性疾病累及系统数量比较不同年龄阶段受者发生慢性疾病累及系统数量比较累及系统数目01234520Y17（77.3%）4（18.2%）1（4