非酒精性脂肪肝

1、南京军区消化中心Fuzhou general HospitalFuzhou general HospitalThe coming of Age of the Metabolic Syndrome And NASHAlexander CM Diabetes care 2003,26(11):3180南京军区消化中心Fuzhou general HospitalFuzhou general Hospital 脂肪肝是仅次于病毒性肝炎的第二位脂肪肝是仅次于病毒性肝炎的第二位常见肝病，是二十一世纪肝病领域面临的常见肝病，是二十一世纪肝病领域面临的新挑战，已成为消化、内分泌、营养、心新挑战，已成为消化、

2、内分泌、营养、心血管等多学科共同关注的问题。对于脂肪血管等多学科共同关注的问题。对于脂肪肝的防治不仅是一个医学问题，更是一个肝的防治不仅是一个医学问题，更是一个社会问题。社会问题。南京军区消化中心Fuzhou general HospitalFuzhou general Hospital狭义狭义 肝内甘油三酯储积肝脏湿重的5%，光镜下每单位面积见30%的肝实质细胞出现脂变，称为脂肪性肝病(fatty liver disease FLD)，简称脂肪肝。南京军区消化中心Fuzhou general HospitalFuzhou general Hospital广义广义 以肝细胞脂肪变性为主的广谱的

3、临床病理综合征，是全身性疾病在肝脏的一种病理改变。 相关综合征包括：代谢综合征，胰岛素抵抗综合征，肥胖综合征，多危险因素综合征等。南京军区消化中心Fuzhou general HospitalFuzhou general Hospital根据脂肪变性累及范围 弥漫性脂肪肝（急性和慢性） 局灶性脂肪肝 弥漫性脂肪肝伴正常肝岛。 南京军区消化中心Fuzhou general HospitalFuzhou general Hospital根据病因 酒精性脂肪肝 （alcoholic liver disease ALD） 非酒精性脂肪肝 （nonalcoholic fatty liver diseas

4、e NAFLD） 南京军区消化中心Fuzhou general HospitalFuzhou general Hospital根据病情进展的疾病谱分为 单纯性脂肪肝 （nonalcoholic fatty liver NAFLnonalcoholic fatty liver NAFL） 脂肪性肝炎 （nonalcoholic steatohepatitis NASHnonalcoholic steatohepatitis NASH） 脂肪性肝硬化 南京军区消化中心Fuzhou general HospitalFuzhou general Hospital 在不同的国家中NASH的发病率为10%

5、-24%，肥胖人群中则增至57.5%-74%。 NASH患者中肥胖者占30%-100%。 南京军区消化中心Fuzhou general HospitalFuzhou general Hospital NASHNASH在儿童中的发病率约为在儿童中的发病率约为2.6%2.6%，在肥胖儿童中约为在肥胖儿童中约为22.5%-52.8%22.5%-52.8%。 Manton ND,et al.Nonalcoholic steatohepatitis in children and adolescents.Med J Aust 2000,173:476-479南京军区消化中心Fuzhou general

6、HospitalFuzhou general Hospital NAFLD的肝组织学改变与ALD相似，包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎及肝硬化。脂肪肝主要与肥胖、糖尿病以及嗜酒有关，尽管90%重度饮酒者有脂肪肝，但仅10%-35%发生酒精性肝炎、8%-10%发生肝硬化；肥胖者脂肪肝（60%）、非酒精性脂肪肝（20%-25%）及肝硬化（2%-3%）。南京军区消化中心Fuzhou general HospitalFuzhou general Hospital 研究发现，脂肪肝的发生在酒精性主要由乙醇及其代谢产物所致，而在非酒精性则主要与胰岛素抵抗有关。酒精性脂肪肝有时可跳过酒精性肝炎直接发生肝纤维化和

7、肝硬化，而非酒精性则须通过非酒精性脂肪性肝炎才会发生肝硬化。南京军区消化中心Fuzhou general HospitalFuzhou general Hospital ALD通常伴有酒精对胰腺、大脑等脏器损害的表现，而NAFLD往往合并代谢综合征。无论是酒精性还是非酒精性FLD，女性均与其疾病进展有关。ALD患者肝病进展快，重症肝炎和肝硬化及其相关死亡发生率较高，而NAFLD则多死于代谢综合征相关事件。南京军区消化中心Fuzhou general HospitalFuzhou general Hospital 群体流行病学调查示群体流行病学调查示NAFLDNAFLD与体重、与体重、血糖、血脂

8、、血压等增高密切相关。高脂血糖、血脂、血压等增高密切相关。高脂饮食、运动过少及其相关的肥胖（尤其是饮食、运动过少及其相关的肥胖（尤其是内脏性肥胖）、糖尿病、高脂血症是脂肪内脏性肥胖）、糖尿病、高脂血症是脂肪肝的危险因素。肝的危险因素。 南京军区消化中心Fuzhou general HospitalFuzhou general Hospital 脂肪肝是一组包括从没有生化和组织学上脂肪肝是一组包括从没有生化和组织学上炎症或纤维化证据的单纯性肝细胞脂肪变性到炎症或纤维化证据的单纯性肝细胞脂肪变性到可进展为肝纤维化或肝硬化的疾病。可进展为肝纤维化或肝硬化的疾病。 单纯性脂肪肝可能是机体一种适应性反应

9、机单纯性脂肪肝可能是机体一种适应性反应机制的表现，是一种良性病变。而脂肪性肝炎是制的表现，是一种良性病变。而脂肪性肝炎是一种可以进展到终末期肝病的病理状态。一种可以进展到终末期肝病的病理状态。 南京军区消化中心Fuzhou general HospitalFuzhou general Hospital年龄年龄45岁岁内脏性肥胖特别是体重反复波动内脏性肥胖特别是体重反复波动血糖控制不好的血糖控制不好的2 2型糖尿病型糖尿病ALTALT正常值正常值2 2倍，倍，AST/ALTAST/ALT1 1TGTG1.7mmol/L1.7mmol/L 当多项指标并存时，发生重度肝纤当多项指标并存时，发生重度肝

10、纤维化和肝硬化的危险性增加。维化和肝硬化的危险性增加。 南京军区消化中心Fuzhou general HospitalFuzhou general Hospital第一次打击学说第一次打击学说 胰岛素抵抗是第一次打击的重要原因，胰岛素抵抗是第一次打击的重要原因，肝细胞脂肪代谢异常，肝脏内脂肪沉积，尤肝细胞脂肪代谢异常，肝脏内脂肪沉积，尤其是脂肪酸和甘油三酯沉积是第一次打击的其是脂肪酸和甘油三酯沉积是第一次打击的直接后果。直接后果。 南京军区消化中心Fuzhou general HospitalFuzhou general Hospital第一次打击学说第一次打击学说 在胰岛素抵抗的情况下，一方

11、面游离在胰岛素抵抗的情况下，一方面游离脂肪酸（脂肪酸（FFAFFA）大量急剧的产生；另一方）大量急剧的产生；另一方面肝脏对脂肪酸的面肝脏对脂肪酸的-氧化能力下降，合氧化能力下降，合成或分泌极低密度脂蛋白（成或分泌极低密度脂蛋白（VLDLVLDL）的能力）的能力下降，脂肪在肝细胞沉积。下降，脂肪在肝细胞沉积。南京军区消化中心Fuzhou general HospitalFuzhou general Hospital第二次打击学说第二次打击学说 第二次打击是脂肪变性向脂肪性肝炎第二次打击是脂肪变性向脂肪性肝炎转换的时期。目前认为主要与脂质过氧化、转换的时期。目前认为主要与脂质过氧化、细胞因子、细胞

12、因子、FasFas（膜受体，（膜受体，TNF-TNF-受体家受体家族）配体被诱导激活有关。族）配体被诱导激活有关。 南京军区消化中心Fuzhou general HospitalFuzhou general Hospital 多重打击学说认为，初次打击主要多重打击学说认为，初次打击主要是胰岛素抵抗，导致肝细胞脂质堆积，是胰岛素抵抗，导致肝细胞脂质堆积，诱导脂肪变性的肝细胞对内、外源性损诱导脂肪变性的肝细胞对内、外源性损害因素的敏感性提高，并为脂质过氧化害因素的敏感性提高，并为脂质过氧化提供反应基质；二次打击主要为活性氧提供反应基质；二次打击主要为活性氧导致脂质过氧化损伤及其相关事件，引导致脂质

13、过氧化损伤及其相关事件，引起脂肪性肝炎。起脂肪性肝炎。 胰岛素抵抗胰岛素抵抗脂肪组织脂肪组织铁负荷过重铁负荷过重肝脏铁沉积肝脏铁沉积 高胰岛素血症高胰岛素血症外周脂肪分解外周脂肪分解高血糖高血糖FFAs and Ketones 脂肪变性脂肪变性CYP2E1诱导表达诱导表达ROS氧应激氧应激线粒体线粒体氧化负荷氧化负荷 脂质过氧化脂质过氧化坏死坏死 HSC活化活化纤维化纤维化肠道细菌生长肠道细菌生长 内毒素内毒素激活激活KC释放细胞因子释放细胞因子炎症炎症TNF/Leptin南京军区消化中心Fuzhou general HospitalFuzhou general Hospital胰岛素抵抗与脂

14、肪肝的困惑胰岛素抵抗与脂肪肝的困惑 并非所有NAFLD患者均存在IR和代谢紊乱，在疾病的早期此种现象尤其明显。 胰岛素增敏剂在使IR明显改善甚至复常后，肝内脂肪沉积的改善并不象戒酒之于酒精性脂肪肝那么好。 对于体重和血糖正常（甚至腰围也正常）的NAFLD个体，亦可存在IR。南京军区消化中心Fuzhou general HospitalFuzhou general Hospital 瘦素或瘦素受体先天缺乏的动物模型尽管IR明显，且亦可导致脂肪肝，但并无肝内炎症和纤维化。 乙硫胺酸、MCD饮食可复制NASH，但是该类模型并不存在IR现象。 高脂饮食大鼠脂肪肝模型，在疾病的早期并不存在IR，并且肝脏

15、IR早于外周IR。中华肝脏病学会脂肪肝和酒精性肝病学组中华肝脏病学会脂肪肝和酒精性肝病学组2002.10.30.南京南京临床诊断标准临床诊断标准 凡具备下列第凡具备下列第1-41-4项和第项和第5 5或第或第6 6项中任何一项者项中任何一项者 无饮酒史或饮酒折合乙醇量每周无饮酒史或饮酒折合乙醇量每周40g40g。 除外病毒性肝炎、全胃肠外营养等可导致脂肪肝的疾病除外病毒性肝炎、全胃肠外营养等可导致脂肪肝的疾病 除原发病临床表现外，可出现乏力、腹胀、肝区隐痛等除原发病临床表现外，可出现乏力、腹胀、肝区隐痛等 症状，可伴肝脾肿大。症状，可伴肝脾肿大。 以以ALTALT为主的血清转氨酶升高，常伴有为

16、主的血清转氨酶升高，常伴有GGTGGT、TGTG增高。增高。 肝脏影象学表现符合弥漫性脂肪肝的影象学诊断标准。肝脏影象学表现符合弥漫性脂肪肝的影象学诊断标准。 肝脏组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。肝脏组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。 南京军区消化中心Fuzhou general HospitalFuzhou general Hospital临床分型标准临床分型标准【非酒精性单纯性脂肪肝】【非酒精性单纯性脂肪肝】 凡具备下列第凡具备下列第1-21-2项和第项和第3 3或第或第4 4项任一项者项任一项者 具备临床诊断标准具备临床诊断标准1-31-3项。项。 肝功能检查基本正常。

17、肝功能检查基本正常。 影像学表现符合脂肪肝诊断标准。影像学表现符合脂肪肝诊断标准。 肝脏组织学表现符合单纯性脂肪肝诊断标准。肝脏组织学表现符合单纯性脂肪肝诊断标准。 南京军区消化中心Fuzhou general HospitalFuzhou general Hospital临床分型标准临床分型标准【非酒精性脂肪性肝炎】【非酒精性脂肪性肝炎】 凡具备下列第凡具备下列第1-21-2项和第项和第3 3或第或第4 4项任一项者项任一项者 具备临床诊断标准具备临床诊断标准1-31-3项。项。 血清血清ALTALT水平高于正常值上限的水平高于正常值上限的2 2倍，持续时间倍，持续时间 大于大于4 4周。周

18、。 影像学表现符合脂肪肝诊断标准。影像学表现符合脂肪肝诊断标准。 肝脏组织学表现符合脂肪性肝炎诊断标准。肝脏组织学表现符合脂肪性肝炎诊断标准。南京军区消化中心Fuzhou general HospitalFuzhou general Hospital临床分型标准临床分型标准【非酒精性脂肪性肝硬化】【非酒精性脂肪性肝硬化】 凡具备下列第凡具备下列第1 1项和第项和第2 2或第或第3 3项任何一项者项任何一项者 具备临床诊断标准具备临床诊断标准1-31-3项。项。 影像学提示脂肪肝伴肝硬化。影像学提示脂肪肝伴肝硬化。 肝脏组织学表现符合脂肪性肝硬化诊断标准。肝脏组织学表现符合脂肪性肝硬化诊断标准。

19、南京军区消化中心Fuzhou general HospitalFuzhou general Hospital影像学诊断影像学诊断【B B超诊断依据】超诊断依据】 肝区弥漫性点状高回声，少数为灶性高回声。肝区弥漫性点状高回声，少数为灶性高回声。 远场回声衰减，光点稀疏。远场回声衰减，光点稀疏。 肝内管道结构显示不清。肝内管道结构显示不清。 肝脏轻度或中度肿大，肝前缘变钝。肝脏轻度或中度肿大，肝前缘变钝。南京军区消化中心Fuzhou general HospitalFuzhou general Hospital影像学诊断影像学诊断【CTCT诊断依据】诊断依据】肝密度普遍低于脾脏或肝肝密度普遍低于脾

20、脏或肝/ /脾脾CTCT比值比值11。 轻度轻度 肝肝/ /脾脾CTCT比值比值11 中度中度 肝肝/ /脾脾CTCT比值比值0.70.7，肝内血管显示不清。，肝内血管显示不清。 重度重度 肝肝/ /脾脾CTCT比值比值0.50.5，肝内血管清晰可见。，肝内血管清晰可见。南京军区消化中心Fuzhou general HospitalFuzhou general Hospital组织学诊断组织学诊断 非酒精性脂肪性肝病的病理改变主要非酒精性脂肪性肝病的病理改变主要为大泡性或大泡性为主伴小泡性的混合性为大泡性或大泡性为主伴小泡性的混合性肝细胞脂肪变性。组织学诊断可分为单纯肝细胞脂肪变性。组织学诊断

21、可分为单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和肝硬化。和肝硬化。 南京军区消化中心Fuzhou general HospitalFuzhou general Hospital NAFLDNAFLD是由多种病因引起的并与生活习是由多种病因引起的并与生活习惯密切相关的疾病，因此提倡预防为主的基惯密切相关的疾病，因此提倡预防为主的基本原则。早期发现，早期治疗。强调去除病本原则。早期发现，早期治疗。强调去除病因和诱因，治疗原发基础疾病，阻止慢性肝因和诱因，治疗原发基础疾病，阻止慢性肝病进展。病进展。 南京军区消化中心Fuzhou general HospitalF

22、uzhou general Hospital戒除劣习戒除劣习合理膳食合理膳食合理运动合理运动心情健康心情健康南京军区消化中心Fuzhou general HospitalFuzhou general Hospital戒除劣习戒除劣习 集中进餐集中进餐 快速进餐快速进餐 过量进餐过量进餐 夜间加餐夜间加餐 南京军区消化中心Fuzhou general HospitalFuzhou general Hospital合理膳食合理膳食碳水化合物、脂肪、蛋白质、钠盐摄取的碳水化合物、脂肪、蛋白质、钠盐摄取的比例适当。比例适当。注意补充膳食纤维。注意补充膳食纤维。一日三餐定量、定时。一日三餐定量、定时。

23、烹调方式以蒸、煮、烩、拌等为主。烹调方式以蒸、煮、烩、拌等为主。 南京军区消化中心Fuzhou general HospitalFuzhou general Hospital合理运动合理运动 有氧运动可以改善胰岛素抵抗，降低血脂和转有氧运动可以改善胰岛素抵抗，降低血脂和转氨酶的水平，对于控制体重，改善体重指数，维持氨酶的水平，对于控制体重，改善体重指数，维持减肥的效果具有积极的作用。减肥的效果具有积极的作用。 在医生的指导下进行适当的锻炼，强度以心率为在医生的指导下进行适当的锻炼，强度以心率为准。准。20-3020-30岁者要求达到岁者要求达到130130次次/ /分，分，40-5040-50岁者为岁者为120120次次/ /分，分，60-7060-70岁者为岁者为110110次次/ /分，每次持续分，每次持续10-3010-30分钟，每周分钟，每周3 3次以上。次以上。 南京军区消化中心Fuzhou general HospitalFuzhou general Hospital 药物治疗药物治疗 改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗（罗格列酮）（罗格列酮） 调整血脂紊乱调整血脂紊乱 减少活性氧的损伤作用减少活性氧的损伤作用（GSHGSH前体、维生素前体、维生素E E ） 减少肝脏脂质含量减少肝脏脂质含量（熊去氧胆酸熊去氧胆酸） 减少肠源性内毒素血症减少肠源性内毒素血症（抗生素、