慢性乙型肝炎治疗的进展

1、 全世界全世界HBV HBV 感染者感染者: : 3.53.5亿亿 中国中国HBVHBV感染者感染者: 1.2: 1.2亿亿 慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎: 3 000 : 3 000 万万 20% 20%可发展为肝硬化可发展为肝硬化 1% 1%5%5%可发展为肝癌可发展为肝癌 慢性乙型肝炎HBV持续复制肝脏病变持续存在和发展一.干扰素 二.核苷类似物 三.免疫调节剂 (一) 非特异性免疫调节剂 胸腺肽、胸腺素1 、左旋咪唑、中药等。 (二) HBV特异性免疫调节剂 Pre-S2和S蛋白疫苗 CTL多肽疫苗 DNA疫苗l减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化l延缓和阻止疾病进展延

2、缓和阻止疾病进展l减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其及其并发症的发生并发症的发生l从而改善生活质量和延长存活时间从而改善生活质量和延长存活时间l最大限度地长期抑制或消除最大限度地长期抑制或消除HBV(台湾队列研究台湾队列研究:3851例例HBsAg阳性者经阳性者经13年隨访年隨访)1.000.960.920.880.840.800123456789101112生存分布函数生存分布函数生存时间生存时间 ( (年年) )HBV DNA cp/mL 低水平低水平HBV DNA cp/mL RR = 1.8 (0.5-5.8)高水平高水平HBV DNA cp/mL

3、RR = 9.9 (3.2-31.0)肝癌累积发生率肝癌累积发生率 (%)0HBsAg+HBeAg+HBsAg+, HBeAg-HBsAg-, HBeAg-1243567810 years90246812101. Liaw YF et al. Hepatology 1988; 2. Liaw YF et al. 2005;3. Hsu et al. Hepatology 2002;肝硬化肝硬化例数例数 %/年年HBeAg (+)1 509 3 35 2.4 (+) (+)2 134 6.8 3.5 (+) (-)2 74 6.8 1.5HBeAg 血清转换血清转换3 269 8.6 21 0.

4、9状态状态例数例数随访随访(年年)37%33%8%2%17%01020304050HBV DNA106 拷贝拷贝/mLHBeAg 消失消失HBsAg阴性阴性干扰素干扰素未治疗未治疗12%对对 15 个个RCTs 的荟萃分析的荟萃分析(837 例病人例病人) IFN 5 to 10 MIU 每周三次，每周三次， 4 至至 6个月个月病人比例病人比例HBV DNA -n ALT两者都应答两者都应答HBsAg -干扰素干扰素6-12 个月个月 对照组对照组28%29%24%2.5%10%0%0%6.4%02040Hadziyannis et al, J Hepatol 1990; 11: S133-

5、S136Fattovich et al, Hepatology 1992; 15(4): 584-589Lok et al, Gastroenterology 2001;120:1835患者患者% 25%39%35%33%26%35%IFN 4.5 MIU tiwPEG-IFN a-2a 180ug qwHBeAg转阴率转阴率 (%)HBeAg转阴率转阴率n=46 n=51n=51n=51HBV DNA转阴率转阴率ALT正常率正常率HBeAg转换率转换率25%25%n=46n=46 n=51n=4612%28%24%获得应答的病人获得应答的病人* (%)4.5 MIU IFN -2an=51n

6、=46所有剂量组所有剂量组n=143P=0.036Cooksley et al. JVH 2003Hepatology, 1997,26:1621-162510.39.35.39.8024681012背景资料背景资料42例慢性乙肝患者例慢性乙肝患者6MU, tiw 24月月随访随访12月以上月以上*治疗组治疗前后对比P=0.01治疗前治疗后 干扰素 对照组治对照组疗组 对照组 对照组对照组 对照组累积生存率 (%)0 2 4 6 8 10 12 (年份)5075100治疗组P=0.018对照组随访时间（年）Hepatology, 1999,29:971-975HCC累积发病率 (%)50250

7、 2 4 6 8 10 12 (年份)对照组P=0.013 治疗组随访时间（年）Hepatology, 1999,29:971-975N Eng J Med 1996;334:1422Gastroenterology 1997;113:1660Hepatology 1997;26:1338Hepatology 1999;30:257Gastroenterology 1993;105:1833Hepatology 1999;29:971Hepatology 1997;26:162127375456633842656977010203040506070809012345疗程（年）疗程（年）HBeA

8、g血清转换血清转换患者患者(%)ALT 1 ULN (n = 41) ALT 2 ULN (n = 26)Gaia et al. Aliment Pharmacol Ther. 2004; 20: 287.患者患者%月月22744294n =836660398344059010012243648病毒学应答病毒学应答病毒反弹病毒反弹755025N = 940/7 肝癌肝癌应答者中应答者中野生型野生型 (n=221)YMDD变异变异 (n=209) (49%)随机化之后的时间随机化之后的时间 (月月)0510152025061218243036安慰剂安慰剂 (n=215)YMDD变异变异 野生型野

9、生型安慰剂安慰剂5%13%21%Marcellin P et al. 2004 AASLD; Abstract 1135ALT 复常复常HBV DNA 3 log copies/mlHBeAg阴转阴转HBeAg 血清转换血清转换(PCR方法方法 1000 copies/mL)%68%75%71%72%77%67%78%75%020406080100 患者患者 (%)血清血清HBV DNA 1000 拷贝拷贝/mLALT 正常化正常化治疗时间治疗时间 (周周)4896144 1924896144 192n: 69 58 69 65 55 64 53 64 59 55 67%24069%240ET

10、V (n=354) LVD (n=355)ETV (n=325) LVD (n=313)ETV (n=141) LVD (n=145)67患者比例患者比例 369072191 P 0.001 P 0.001 P 0.0001初治初治 eAg+初治初治 eAg-LVD失效失效 eAg+TT Chang NEJM 354(10), Mar 9, 2006: 1001-1010 CLLai. NEJM 354(10), Mar 9, 2006: 10121020ETV (n=314) LVD (n=314)ETV (n=296) LVD (n=287)ETV (n=124) LVD (n=116)7

11、2患者比例患者比例 6270615528 P = 0.009 P = 0.01 P 0.0001初治初治 eAg+初治初治 eAg-LVD失效失效 eAg+P = 0.33LVDETV患者比例患者比例 48周时周时96周时周时3912151821242730 （月）（月）6基本疗程基本疗程1 1年年评价疗效评价疗效（至完全应答）（至完全应答）巩固阶段巩固阶段HBeAg阳性阳性CHBHBeAg阴性阴性CHBHBeAg阳性者至少阳性者至少12月月HBeAg阴性者至少阴性者至少18月月核苷（酸）类似物核苷（酸）类似物 口服给药口服给药 抑制病毒作用强抑制病毒作用强 不良反应少而轻微不良反应少而轻微 可用于肝功能失代偿者可用于肝功能失代偿者 疗程相对不固定疗程相对不固定 HBeAgHBeAg血清学转换率低血清学转换率低 疗效