低密度脂蛋白亚组分与冠心病

1、    低密度脂蛋白亚组分与冠心病         摘要：低密度脂蛋白(Low density lipoprotein,LDL)颗粒具有高度的不均一性，利用超速离心和梯度凝胶电泳等技术可将其进一步分成若干亚组分。现已证明各亚组分在物理性状、化学组成、代谢和致动脉粥样硬化上均存在着显著的差异。LDL亚组分理论为正常胆固醇水平，特别是伴有高甘油三酯血症时的动脉粥样硬化问题提供了依据。LDL亚组分谱已日益成为临床预测冠心病、寻找和评价药物治疗的新指标。关键词：LDL亚组分；LDL亚

2、组分谱；冠心病；动脉粥样硬化分类号：R541.4文献标识码：A文章编号：1001-8174(2000)03-0147-02Low Density Lipoprotein Subfractions and Coronary Heart DiseaseTU De-jun,WU Man(The 188th Hospital of PLA,Chaozhou 521000,China)同位素示踪表明动脉粥样斑块内的胆固醇来源于血浆LDL颗粒。动物实验、临床和流行病学的研究都一致地肯定了LDL颗粒胆固醇水平的升高是动脉粥样硬化的重要危险因子，与冠心病发病率呈正相关，LDL-C因而被称为“坏胆固醇”。然而它

3、未能解释临床占半数以上的冠心病患者LDL-C水平正常，特别是伴有高甘油三酯血症时的动脉粥样硬化问题。近十余年来，国外学者对LCL颗粒的不均一性作了深入研究，发现LDL颗粒的分布与冠心病的发病亦密切相关，从而使Goldstein和Brown的LDL受体学说受到了挑战。1LDL颗粒的不均一性及亚组分测定血浆LDL颗粒是由胆固醇酯(CE)、甘油三酯(TG)构成的疏水核和磷脂(PL)、游离胆固醇(FC)、载脂蛋白B(ApoB)构成的亲水表层组成。既往一直认为LDL颗粒是一结构和代谢同质的组分。现已弄清它仍具有高度的不均一特性1，2。进一步分离可将其分成若干亚组分，各亚组分不仅在分子大小、水合密度、化学

4、组成上存在差别，而且在其代谢和致动脉粥样硬化性上也存在着显著的差异。目前用来分析LDL颗粒不均一性的常用技术是分析性超速离心、密度梯度超速离心3和梯度凝胶电泳2，4。分析性超速离心是基于脂蛋白的沉降漂浮性(Sf值)；密度梯度超速离心是基于脂蛋白的水合密度；梯度凝胶电泳则是基于颗粒大小和形状来进一步分离，而脂蛋白的Sf值、水合密度及颗粒大小有着基本对应的关系。以上技术把LDL颗粒分成四个主要的亚组分2，5，依次为大颗粒LDL(LDL1)、中间颗粒LDL(LDL2)、小颗粒LDL(LDL3)、极小颗粒LDL(LDL4)，各亚组分的物理性状见附表。值得一提的是目前LDL颗粒亚组分各实验室报道不尽相同

5、，但都一致表明LDL颗粒具有高度的不均一性。附表血浆LDL主要亚组分5亚组分密度范围(kg/L)颗粒直径(nm)Sf值LDL11.0251.03526.027.57.511LDL21.0351.03825.527.05.58LDL31.0381.04824.225.236LDL41.0481.06521.824.204基于梯度凝胶电泳分离光密度计扫描后LDL颗粒分布的谱特征，Austin和Krauss首先把LDL亚组分谱分成A、B两种表型6，7。亚组分谱A是由直径>25.5nm的大颗粒LDL(相当于LDL12)为主峰与小颗粒的次峰组成；而亚组分谱B则由大颗粒LDL为次峰与小颗粒LDL(相

6、当LDL34)主峰构成，主峰位置颗粒直径<25.5nm，曲线的斜坡在大颗粒侧。由于LDL颗粒大小分布的连续性，亚组分区间规定不尽统一，因而梯度凝胶电泳的亚组分谱分析显得尤具意义。在LDL颗粒的组成上，通过对分离的LDL各亚组分分析表明：随着LDL颗粒密度的增加，CE、FC、PL的含量减少，脂类/ApoB、CE/TG、CE/ApoB逐渐减小5。LDL颗粒这种结构的不均一性是其亚组分代谢和致动脉粥样硬化性差异的基础。 2LDL亚组分代谢血浆LDL颗粒的不均一性是它们复杂的合成和血管内重构结果的体现。尽管导致LDL多态性的代谢机制尚未完全清楚，然而已经肯定甘油三酯的脂解和核心脂类的转移是LDL

7、颗粒不均一性和亚组分谱改变的两个关键过程，二者协同作用。LDL亚组分的形成与不同的前体状态有关。Thomas等基于他们的研究发现提出了双代谢通路模式6，8：(1)富含甘油三酯的VLDL、IDL由于含胆固醇较少，胆固醇/ApoB低，受脂蛋白脂酶(LPL)作用脂解后生成的LDL颗粒主要为LDL2，胆固醇酯转运蛋白(Cholester ester transfer protein,CETP)又促进胆固醇酯从LDL和HDL转移至VLDL，作为交换甘油三酯则反向从VLDL转移至LDL，一方面核心脂TG/CE增加，LDL颗粒变小；另一方面获TG后LPL又使其进一步脂解生成颗粒更小的LDL3。同理，当甘油三

8、酯浓度异常升高时，则产生密度最高、颗粒最小的LDL4。(2)在甘油三酯正常的个体，VLDL、IDL脂解作用则产生LDL1，LDL通过脂类交换和相继的脂解进一步产生LDL2、LDL3。由于脂类转移和脂解过程对甘油三酯水平的依赖性，血浆中甘油三酯浓度成为决定LDL颗粒不均一性和影响LDL亚组分谱的重要因素9，甘油三酯的逐渐升高，LDL亚组分谱显示从AB的趋势。LDL颗粒的分解代谢在各亚组分亦存在显著性差异，大颗粒的LDL比小颗粒LDL具有较快的清除率，可能与小颗粒LDL和LDL受体的亲和力下降有关。3LDL亚组分与冠心病临床和流行病学研究表明：LDL各亚组分的致动脉粥样硬化力并不一致，其中小颗粒L

9、DL(即LDL3或LDL4)、较大颗粒LDL(LDL1、LDL2)与冠心病更具相关性10。Watt等对LDL亚组分(LDL13)与冠心病冠脉狭窄程度进行了相关性分析11，证明了LDL3与冠脉狭窄段的管腔平均绝对宽度和最小绝对宽度最具负相关；Austin等则通过病例对照研究发现，LDL亚组分谱B使心肌梗死的危险率增加了3倍7。与LDL亚组分代谢相一致，流行病学同样表明LDL亚组分谱B与甘油三酯的升高和HDL-C降低等也密切相关，统计学分析在考虑脂蛋白各成分因素后证明LDL亚组分谱B并不是代表冠心病的一种独立危险因子8，10，而被认为是反映一系列致动脉粥样硬化性脂蛋白代谢紊乱的一个标志。因此，对L

10、DL亚组分与冠心病的发病是否具有直接的关系，目前尚存争论。不过，一些证据已揭示了LDL亚组分谱B潜在的致动脉粥样硬化机理：(1)LDL颗粒结构的不均一性可能影响它们的血管内代谢和对血管壁的相互作用；(2)体外实验表明小颗粒LDL亚组分较大颗粒LDL亚组分易于氧化修饰12，由于LDL氧化修饰是致动脉粥样硬化的一个重要机制，LDL3氧化修饰增加导致巨噬细胞的过度吸收使其变化为泡沫细胞。(3)体外实验表明LDL3能较LDL1、LDL2显著地升高血管平滑肌细胞内钙离子浓度13，细胞内的钙离子是细胞重要的第二信使，参与动脉粥样硬化形成的多个过程。由于从缺乏LDL受体的家族性高胆固醇血症患者的成纤维细胞中

11、获得同样的结果，可见LDL受体并没有参与钙离子浓度的调节。可以相信，LDL亚组分谱B与冠心病发病的密切关系，既体现了相关脂类变化的影响，也体现了小颗粒LDL本身直接的致动脉粥样硬化作用。4影响LDL亚组分谱的因素家族性研究表明，LDL亚组分谱表型受基因调控7，8，14。推测LDL亚组分谱和其它脂蛋白的关系是某个基因位点上等位基因多效性的结果，即如果LDL亚组分谱原发性受某个主要基因位点影响，则这个基因的等位基因影响了HDL-C、IDL和TG水平。载脂蛋白B的基因变化导致A和B型的不同。在家族性高甘油三酯血症、低-脂蛋白血症、高脂蛋白血症中LDL3显著增加，LDL亚组分谱以B型为主，与之相关的冠

12、心病也呈家族聚集性倾向。LDL亚组分谱具有明显的性别差异15，男性LDL3较女性显著为高，亚组分表型多为B型，而女性其表型则多趋A型，这正好说明男、女性原发性冠心病不同的发病率，其原因推测为性激素影响；LDL亚组分还具有年龄依赖性16，年龄增大，LDL平均颗粒变小，体现了冠心病随年龄增长发病率升高；肥胖患者LDL3显著升高17；运动、训练强度与LDL3呈负相关18，但LDL及VLDL水平并无差别；糖尿病患者由于富含甘油三酯的VLDL升高，其脂解使LDL3、LDL4的显著升高与冠心病的危险性升高有关；使用受体阻断剂可使LDL2下降，而LDL3、LDL4升高14，亚组分表现B型倾向，于病情不利；很

13、多降脂药物虽然在降LDL-C水平方面相当，但对调整LDL亚组分谱相差较大，因而疗效不等。总之，LDL亚组分谱受基因调控，但环境和个体行为也具有很大的影响，理解这种潜在的机制可以使人类通过有目的干预减少具有遗传易感性个体冠心病的发病率。5结语LDL受体学说阐明了LDL-C浓度升高的致动脉粥样硬化机理。与之相比，LDL亚组分则阐述了LDL颗粒的不均一性与冠心病的关系。目前LDL亚组分谱分析已成为探讨血脂(特别是正常胆固醇水平和高甘油三酯时)与冠心病关系的重要技术和方法，LDL亚组分谱B已被认为是预测冠心病的重要新指标，而对亚组分的干预已成为寻找和评价治疗的重要依据。尚存问题：(1)缺乏简易的分析方

14、法，超速离心仪器贵重，梯度电泳操作较繁琐，影响了该项目的普及；(2)LDL亚组分标准尚欠统一；(3)亚组分谱与动脉粥样硬化的关系机理有待进一步明确。然而，亚组分的研究方兴未艾，亚组分的理论把血脂研究推进至一个新的阶段。(徐炽度教授审)作者简介：涂德军(1967-)，男，湖南怀化人，硕士，解放军188医院内科主治医师，在临床血脂学方面有所专长。涂德军（解放军188医院，广东 潮州 521000）吴满（解放军188医院，广东 潮州 521000）参考文献：1Shen MMS,Krauss RM,Lindgren ET,et al.Heterogeneity of serum low density

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