慢性乙型肝炎知识PPT

1、 慢性乙型肝炎的优化治疗慢性乙型肝炎的优化治疗 乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒(HBV)感染呈全球性分布感染呈全球性分布WHO and CDC fact sheets, available at and 全球全球60亿人口亿人口20亿人曾感染亿人曾感染HBV，占全球人口占全球人口1/3慢性慢性HBV感染者感染者3. 5-4.0亿，亿，其中其中亚洲占亚洲占2/3 ，中国占中国占1/4 25%40%最终将最终将死于肝功能失代偿死于肝功能失代偿、肝硬化或肝癌、肝硬化或肝癌Kew MC. Viral hepatitis & liver disease,

2、2004每年因每年因HBV感感染相关死亡者染相关死亡者100万例万例,占传占传染病死亡率第染病死亡率第7位位 全国全国HBV感染的流行情况感染的流行情况 根据根据1992年和年和2006年全国年全国HBV感染的血清流行病感染的血清流行病 学调查：学调查： 一般人群一般人群HBsAg阳性率阳性率1992年为年为9.75%；2006年为年为 7.18 ； 慢性乙型肝炎患者约慢性乙型肝炎患者约2000万万 3000万万 中华医学会肝病分会、感染病分会. 慢性乙型肝炎防治指南 2005卫生部公布2006年全国人群乙肝血清流行病学调查结果 卫生部网站2008Fattovich G et al. Hepa

3、tology 1995; Liaw YF et al. Liver 1989;Ikeda K et al. J Hepatol 1998.肝硬化失代偿期肝硬化肝细胞癌(HCC)2023%615%1220%慢性乙肝是进展性疾病慢性乙肝是进展性疾病5 5年内慢性乙型肝炎的病情进展情况年内慢性乙型肝炎的病情进展情况慢性乙肝慢性乙肝 死亡死亡慢性乙型肝炎的难治慢性乙型肝炎的难治性性疾病疾病 HBVcccDNAHBVcccDNA不易清除，难以消除不易清除，难以消除HBVHBV； 免疫耐受或免疫功能低下，难以清除病毒；免疫耐受或免疫功能低下，难以清除病毒； 病毒耐药变异，对抗病毒药产生耐药；病毒耐药变异，

4、对抗病毒药产生耐药； HBV DNAHBV DNA与宿主细胞与宿主细胞DNADNA整合。整合。 慢性乙肝的长期性疾病慢性乙肝的长期性疾病慢性乙肝的长期性，表现为病程长和疗程长。慢性乙肝的长期性，表现为病程长和疗程长。 慢性乙肝的治疗目标慢性乙肝的治疗目标 持久抑制及消除持久抑制及消除HBV HBV ； 改善和阻止肝脏炎症、坏死和纤维化病变的进展；改善和阻止肝脏炎症、坏死和纤维化病变的进展； 减少和防止肝脏失代偿、肝硬化和肝细胞癌的发生；减少和防止肝脏失代偿、肝硬化和肝细胞癌的发生； 改善生活质量和提高生存率。改善生活质量和提高生存率。 1. AASLD guideline. 20072. EA

5、SL guideline 20093. APASL guideline 20084.中国“慢性乙型肝炎防治指南2005”通过长期抗乙肝病毒治疗以期达到通过长期抗乙肝病毒治疗以期达到不同的疗效及治疗终点不同的疗效及治疗终点组织学改善国内、外批准用于慢性乙肝的抗国内、外批准用于慢性乙肝的抗HBVHBV药物药物 干扰素干扰素 普通普通 干扰素（干扰素（conventional interferon- ） 聚乙二醇化聚乙二醇化 干扰素干扰素 (peg-interferon- ) 核苷（酸）类似物核苷（酸）类似物（nuc1eos(t)ide analogs） 拉米夫定拉米夫定 (lamivudine,L

6、VD) 阿德福韦酯阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil,ADV) 恩替卡韦恩替卡韦 ( entecavir,ETV) 替比夫定替比夫定 ( telbivudine,LdT) 替诺福韦替诺福韦 ( tenofovir,TDF),美国、欧盟已批淮美国、欧盟已批淮 干扰素与核苷(酸)类似物治疗慢性乙肝优缺点的比较核苷（酸）类似物核苷（酸）类似物 抑制病毒作用强而快；抑制病毒作用强而快； 不良反应少而轻微，不良反应少而轻微， 可口服给药，可口服给药， 适应证较广，可用于肝功能失代偿适应证较广，可用于肝功能失代偿患者。患者。疗程相对不固定疗程相对不固定, ,须长期维持治疗须长期维持治疗;

7、;疗效不够持久，停药后易复发，疗效不够持久，停药后易复发，病病情恶化情恶化；HBeAgHBeAg血清学转换率低；血清学转换率低；长期应用可产生抗病毒耐药，使病长期应用可产生抗病毒耐药，使病毒突破及病情恶化；毒突破及病情恶化； 干扰素干扰素 有免疫调节和抗病毒作用有免疫调节和抗病毒作用; HBeAg血清学转换率较高血清学转换率较高; 疗效持久疗效持久; 无耐药变异无耐药变异; 有固定疗程。有固定疗程。抑制病毒作用较弱、较慢；抑制病毒作用较弱、较慢；不良反应较明显；不良反应较明显；需要注射给药；需要注射给药；适应证较窄，不适用于肝功能失代适应证较窄，不适用于肝功能失代偿患者。偿患者。慢性乙肝的优化

8、治疗慢性乙肝的优化治疗实现优化的个体化治疗方案，应达到以下优化指实现优化的个体化治疗方案，应达到以下优化指标。标。 基线低载量基线低载量HBV DNA和高和高ALT水平；水平； 达到早期病毒学应答；达到早期病毒学应答； 提高提高HBeAg和和HBsAg转阴和血清转换率；转阴和血清转换率； 降低抗病毒耐药率。降低抗病毒耐药率。 基线低载量基线低载量HBV DNA和高和高ALT水平，水平， 能提高抗病毒治疗的疗效能提高抗病毒治疗的疗效姚光弼 肝脏杂志 2007年第12卷77%61%0%20%40%60%80%100% ALT2ULN ALT2ULN 和和 HBV DNA 9 logHBV DNA检

9、测不到的比例检测不到的比例 ()n=295n=80Han SH et al. DDW 2007 Zeuzem S. et al. Hepatology 2007; 46: 4 (suppl. 1): 681ALdTLdT治疗治疗104104周时周时, ,基线基线ALT2ULNALT2ULN和和HBVDNA9logHBVDNA9log1010的的HBeAgHBeAg阳性阳性患者，患者，HBV DNAHBV DNA检测不到的比例更高检测不到的比例更高56% 全部病例全部病例n=458HBeAg阳性患者阳性患者 30%47%36%0%20%40%60%全部病例全部病例ALT2ULN and DNA

10、9 log HBeAg血清转换率血清转换率%n=295n=80Han SH et al. DDW 2007 Zeuzem S. et al. Hepatology 2007; 46: 4 (suppl. 1): 681AData on fileALT2ULN n=458LdTLdT治疗慢性乙肝治疗慢性乙肝104104周时周时, , 基线基线 ALTALT水平增高和水平增高和HBV DNAHBV DNA载量低降患者载量低降患者HBeAgHBeAg血清转换率增高血清转换率增高HBeAg阳性患者阳性患者小结小结 基线基线HBV DNA低载量或低载量或(和和)ALT高水平患者，高水平患者，抗病毒的疗效

11、增高。抗病毒的疗效增高。 这种基线指标的改变是免疫清除期的表现，正这种基线指标的改变是免疫清除期的表现，正是抗病毒治疗的时机。是抗病毒治疗的时机。 这种基线指标的疗效预测，是各种抗病毒药所这种基线指标的疗效预测，是各种抗病毒药所共有。共有。早期早期(24周周)病毒应答，可以预测病毒应答，可以预测慢性乙肝的疗效及降低耐药率慢性乙肝的疗效及降低耐药率早期病毒应答可预测持久病毒应答早期病毒应答可预测持久病毒应答01020304050607080 400 40061%31%治疗治疗12周周HBV DNA 水平水平 (copies/mL)P .001Farci P, et al. J Hepatol.

12、2005;42(suppl 2):175.43/7033/106PEG IFN alfa-2a治疗治疗176例例HBeAg(-) 慢性乙肝病人慢性乙肝病人72 周时周时HBV DNA 20,000 copies/mL病人数病人数 ()拉米夫定治疗拉米夫定治疗HBeAg(+)病人病人 治疗治疗 24周周HBV DNA 水平，预测水平，预测 52 周的疗效周的疗效ALT复常率复常率52周应答率周应答率(%)104Lai CL, et al. Hepatology 2005; 42(suppl 1):232A233A (Abstract 92)HBeAg转阴率转阴率02040608010047281

13、45888979530204060801000HBV DNA 300c/mL916930620406080100104104 治疗治疗24周血清周血清 HBV DNA 水平水平 (copies/mL)n=329 n=115 n=158 n=259L-dt 治疗慢性乙肝，24周HBV DNA水平预测2年病毒学应答n=183n=54n=81n=10724 周血清周血清 HBV DNA 水平水平, log10 copies/mL替比夫定治疗替比夫定治疗HBeAg阳性慢性乙肝，早期阳性慢性乙肝，早期(24周周)病毒应答病毒应答预测治疗预测治疗2年年HBeAg血清学转换率血清学转换率HBeAg阳性患者H

14、an et al 2007QL=300copies/mL治疗治疗2年血清年血清HBeAg血清转换率（血清转换率（ %）早期病毒学应答可以减少耐药的发生拉米夫定拉米夫定29个月(中位数)的耐药率 48周时周时HBV DNA 水平（拷贝水平（拷贝/ml） n=114 HBeAg()CHB阿德福韦阿德福韦144周的耐药率24周时周时HBV DNA 水平（拷贝水平（拷贝/ml）n=159 HBeAg(+)CHBYuen MF, et al. Hepatology 2001; 34(4):785791Locarnini S, et al. J Hepatol 2005; 42(Suppl 2):17 (

15、Abstract 36)81232640204060801002003 log4 log% 耐药率耐药率426670204060801006 log% Resistance 24周血清周血清HBV DNA 水平（水平（copies/ml）HBeAg阳性患者阳性患者HBeAg阴性患者阴性患者DiBisceglie A, Lai CL, Gane E, et al. Hepatology, 2006, 44(4, Suppl 1): 230A. Abstract 112.QL=300 copies/ml核苷核苷(酸酸)类似物治疗路线图概念类似物治疗路线图概念核苷酸类似物治疗路线图是根据早期病毒应答

16、，核苷酸类似物治疗路线图是根据早期病毒应答，决定下一步优化治疗方案，提高疗效，降低耐药决定下一步优化治疗方案，提高疗效，降低耐药率，实现优化的个体化治疗。率，实现优化的个体化治疗。开始治疗 初始应答:从基线下降1logIU/ml核苷核苷(酸酸)类似物治疗路线图概念类似物治疗路线图概念(一一)12周病毒学应答的管理流程继续治疗至24周再评估疗效 原发性无应答性无应答: :从基线下降1log/IU/ml依从性差依从性好教育患者应加用或换用有效抗病毒药12周:评估初始疗效-排除原发性无应答*Keeffe et al 2007*原发性原发性无应答：经初始治疗无应答：经初始治疗12周，周，HBV DNA

17、水平较基线下降水平较基线下降11ogIU/ml核苷核苷(酸酸)类似物治疗路线图概念类似物治疗路线图概念(二二)24周病毒学应答的管理流程完全病毒应答 60 IU/mL( 300 copies/ml)部分病毒应答 602 000 IU/mL (3002 000 IU/mL (10 000 copies/ml)评估评估24周病毒学应答Keeffe et al 2007 继续治疗继续治疗 每每6 6个月监测一次个月监测一次高耐药基因屏障高耐药基因屏障抗病毒药抗病毒药*，每，每3个月监测一次个月监测一次，至，至48周病毒周病毒仍阳性应仍阳性应加加用或用或换换用互不交叉耐用互不交叉耐药的抗病毒药药的抗病

18、毒药低耐药基因屏障低耐药基因屏障抗病毒药抗病毒药，可加可加用或换用互不交用或换用互不交叉耐药的抗病毒叉耐药的抗病毒药药应加用或换用其它应加用或换用其它抗病毒药抗病毒药应加用或换用互应加用或换用互不交叉耐药的抗不交叉耐药的抗病毒药病毒药 指指 LVD LVD、LdTLdT* * 指指ETVETV、ADVADV、TDFTDF 中华传染病杂志 2009；27（4）:255-256庄辉，翁心华,等. 中华传染病杂志，2008，26(5):257-259.小结 早期病毒应答可预测抗病毒治疗的长期疗效和早期病毒应答可预测抗病毒治疗的长期疗效和耐药率。耐药率。 核苷酸类似物治疗路线图是根据早期病毒应答核苷酸

19、类似物治疗路线图是根据早期病毒应答，决定下一步优化治疗方案，提高疗效，降低，决定下一步优化治疗方案，提高疗效，降低耐药率，实现优化的个体化治疗。耐药率，实现优化的个体化治疗。 HBV DNA检测应尽可能使用敏感性高，重复检测应尽可能使用敏感性高，重复性好的实时性好的实时PCR法检测。法检测。 早期病毒应答应使早期病毒应答应使HBV DNA降至最低的检测降至最低的检测水平。水平。提高提高HBeAgHBeAg血清转换率及血清转换率及HBsAgHBsAg转阴率转阴率 和血清转换率和血清转换率HBeAg HBeAg 血清转换是重要的疗效指标血清转换是重要的疗效指标 Hoofnagle. Ann Int

20、ern Med 1981; Fattovich. Hepatology 1986.Di Bisceglie. Gastroenterology 1987; Niederau. N Eng J Med 1996. Chu. Gastroenterology 2002; van Zonneveld. Hepatology 2004. HBeAg 血清血清转换转换(自自发发 or 治治疗疗后后)疾病缓解疾病缓解 ( HBV DNA; ALT)治疗终点治疗终点HBsAg 消失消失/血清转换血清转换 (理想治疗终点理想治疗终点)减少减少/阻止肝硬化、阻止肝硬化、 HCC 发生发生提高生存率提高生存率HB

21、eAg和HBsAg清除可降低HCC的发生率Yang et al NEJM 2002HBsAg HBeAg 调整的相关危险性调整的相关危险性 + + 60.2 (35.5-102.1)+ - 9.6 (6.0-15.2)- - 1.01189311893例台湾患者随访例台湾患者随访1010年年Fattovich et al. Am J Gastroenterol 1998HBsAg消失是最接近临床康复的指标伴和不伴伴和不伴HBsAg清除的患者存活率清除的患者存活率0 2 4 6 8 10 12 14年年不伴不伴HBsAg清除清除20406080100存活率存活率 (%)伴伴HBsAg清除清除P0

22、.001309例患者的回顾性研究，平均随访5.7年Lin et al. EASL 2005 and J Hepatol 2007*p vs 对照随访时间: 平均 11年 (中位数6.6 年; 范围: 1.1 到16.5年)IFNIFN 治疗亚洲治疗亚洲HBeAgHBeAg阳性慢乙肝患者的阳性慢乙肝患者的长期预后长期预后 1111年随访结果年随访结果59/6914/1031. Lau et al. N Engl J Med 2005; 2. Lau et al. EASL 2006派罗欣停药后派罗欣停药后1年的年的HBeAg血清转换率达到血清转换率达到42 172例接受派罗欣单药治疗48周，停药

23、隨访48周。入选此长期随访研究中(63%为原始研究): 69例患者应答和103例患者没有应答86%的起始应答患者在1年后维持应答01020304032%患者 (%) 87/27150原始研究1治疗后24周长期随访研究2治疗后48周14%的起始无应答的患的起始无应答的患者在治疗后者在治疗后6-12月出现月出现延迟应答延迟应答42% 总体应答率总体应答率2424周时周时HBsAg HBsAg 水平与治疗后一年的效应相关水平与治疗后一年的效应相关HBsAg level (IU/mL)20,00032%52%16%在在24周时周时 HBsAg 1500 IU/mL 的病人的病人 51%获得治疗后获得治

24、疗后1年的年的HBeAg 血清学血清学转换及转换及HBsAg转阴和血清转换率增高转阴和血清转换率增高38.50102030405060总数总数HBeAg seroconversion(% 患者患者)Lau et al. APASL 2009 Poster 08320,000HBsAg (IU/ml)5132190102030405060病人比例PEG IFN -2a单药治疗24周HBeAg定量的价值（NPV 优于 HBVDNA定量的预测）All Patients(n=263)52%(n=137)21%(n=54)27%(n=72)HBeAg血清转换血清转换 72周周HBeAg (PEIU/ml

25、) 24周周52%(71/137)20%(11/54)100 1010-100 4%(3/72)NPV=96%Fried et al. Hepatology 2008. 治疗中 HBsAg 水平动态检测，可以区分应答者和复发者以及无应答者应答者应答者 (N=12)无应答者无应答者(N=18)Moucari et al. Hepatology 2009HBsAg log IU/mL治疗治疗 治疗治疗应答者应答者(N=12)复发者复发者 (N=18) 核苷核苷( (酸酸) )类似物治疗慢性乙型肝炎类似物治疗慢性乙型肝炎 的耐药管理的耐药管理 抗病毒耐药的危害及后果抗病毒耐药的危害及后果 使抗病毒治

26、疗失效；使抗病毒治疗失效； 导致肝脏疾病进展；导致肝脏疾病进展；病毒学突破病毒学突破(viral breakthrough)(viral breakthrough)、生化学突破、生化学突破(biochemical breakthrough) (biochemical breakthrough) 、 HBVHBV血清学逆转及组织学血清学逆转及组织学恶化恶化发生肝炎急性恶化发生肝炎急性恶化, ,肝脏失代偿和肝衰竭肝脏失代偿和肝衰竭肝移植失败肝移植失败 降低后续抗病毒治疗的疗效及产生耐药；降低后续抗病毒治疗的疗效及产生耐药；疗效降低疗效降低耐药率升高耐药率升高产生多药耐药产生多药耐药 抗病毒耐药株的

27、传播抗病毒耐药株的传播 ? ?几种核苷类似物在初治患者中的耐药发生率LVD LVD 基因型耐药基因型耐药2 2HBeAg(+)HBeAg(+)患者患者232346465555717165650 020204040606080801001001 12 23 34 45 5耐药率耐药率 (%)(%)年数年数HBeAg(+)HBeAg(+)及及(-)(-)患者患者ETV ETV 基因型耐药基因型耐药0 020204040606080801001001 12 23 34 4年数累积耐药发生概率累积耐药发生概率 (%)(%)5 1.2ADV ADV

28、 基因型耐药基因型耐药3 3HBeAg(-)HBeAg(-)患者患者0 03 31111181829290 020204040606080801001001 12 23 34 45 5年数年数耐药累积发生概率耐药累积发生概率 (%)(%)0 02020404060608080100100年数年数耐药率耐药率 (%)(%)HBeAg(+)HBeAg(+)HBeAg(-)HBeAg(-)LdT LdT 基因型基因型耐药与病毒学突破耐药与病毒学突破4,54,55 525252 211111 12 23 34 45 5663663278278149149120120108108N =N =NDNDND

29、NDNDND998998796796688688592592N =N =159159183183134134NANANANA6060N =N =458458 222222458458 222222N =N =对现有数据的综合 (非直接比较性数据)1. Tenney DJ, et al. Hepatol Int 2008;2:A88A89, and oral presentation at APASL 2008. 2. Lok A, et al. Gastroenterology 2003;125:17141722. 3. Hadziyannis S, et al. Gastroenterology 2006;131:17431751. 4. Adapted from Standrigg DN, et al. J Hepatol 2006;44(Suppl.2):S191(Poster 514), and presentation at EASL 2006. 5. Adapted from Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009:136:486495. 抗病毒耐药的管理，预防重于治疗。抗病毒耐药的管理，预防重于治疗。预防抗病毒药物耐药的方法 抗病毒药的合理应用；抗病毒药的合理应用； 使用强效，低耐药的抗病毒药物；使用强效，低耐药的抗病