环糊精衍生物的非肠道应用

1、    环糊精衍生物的非肠道应用        摘要：目的介绍环糊精衍生物(CDD)在非肠道给药系统中的应用。方法从环糊精(CD)包合物的释药机制、非肠道应用、安全性等方面概述了 其研究进展。结果羟丙基-环糊精(HP-CD)及磺烷 基-环糊精(SBE-CD)在非肠道传递系统中应用得最多，安全性更可靠， 对非肠道给药有重要的应用价值。结论我国应研究开发环糊精衍生物 ，以制成更多的适于临床应用的非肠道给药剂型。关键词：环糊精衍生物；释药机制；非肠道应用中分类号：R94文献标识码：

2、A文章编号：1001-2494(2000)10-0649-04环糊精(CD)包合物制剂已在美国、日本及欧洲的一些国家上市。众多的药剂研制者和制药工 业已把某些环糊精作为药物的赋形剂加以利用。尽管人们已经认识到环糊精可作为潜在的增 溶剂和稳定剂，但因安全性问题限制了其在非肠道给药的应用。1环糊精包合物中药物的释放机制1.1环糊精与药物的结合常数充分利用CD包合物的优点进行合理的处方设计，必须了解被包合药物的溶解性及CD结合常数 和释释作用之间的关系。大多数药物与CD形成11的包合物，以药物及CD的结构和性质为基 础，也可形成更高比例的包合物，结合常数K11定义为等式(1)，一般范围是0100 0

3、00 M-1，0值为药物不能与CD形成包合物，而100000 M-1近似是药物与CD形成 包合物试验获得的上限值。在等式(1)中，drugcomplex表示包合物形式的药物浓 度，durgfree表示游离的药物浓度，cyclodextrinfree表示游离的CD 的浓度，K11表示CD与药物形成11包合物的结合常数1。(1)1.2环糊精包合物中药物的溶解度在CD溶液中药物的溶解度被定义为等式(2)。在等式(2)中durgtotal表示药物总 体溶解度，durgintrinsic表示CD不存在时药物本身的溶解度，cyclodextrin total表示在溶液中CD总的克分子浓度1。(2)1.3环

4、糊精包合物中药物的释放机制药物与CD形成包合物后，药物的溶解度将显著增加。当包合物通过静脉注入体内后，药物的 游离和结合的比率会发生变化。药物进入红细胞或其它组织中，通过特定的成分从该包合物 中竞争置换药物。如果药物有一个更大的分布容积(Vc)，将发生进一步的稀释而与CD结合 的百分比会变小，Frijlink等2研究了萘普生、氟联苯丙酸与HP-CD形 成包合物被血液稀释后的作用。他们发现在体外仅一小部分药物以CD包合物的形式保留在血 浆中。这种作用不仅是血液稀释作用，而且也是这两种药物的CD包合物与白蛋白之间的竞争 作用所致。血浆中胆固醇也能使药物从CD包合物中置换出来。以少量水溶解CD包合物

5、，药物 的游离与结合比率的变化主要是依赖体系的相溶解行为。如果药物与CD结合比例是11，随 着CD浓度的增加，药物的溶解度也呈线性增加。因此，一个药物的CD包合物溶液的稀释，不 管稀释程度如何都不会产生沉淀。但药物溶解度与CD浓度之间如是非线性关系时，在稀释时 可能产生药物沉淀。如在已知的CD浓度下药物溶解已达平衡时，在比允许的稀释浓度的限度 还低的任何稀释体系中，都可能产生沉淀。药物稀释的沉淀问题最近已有证明3 。因此，当该包合物溶液通过静脉或其它非肠道途径注入体内时，在体内也许会有类似的沉 淀产生。2环糊精的结构修饰20世纪70年代中期以前，大多数药剂研究者有关CD的研究集中在不经修饰的-

6、CD， -CD和-CD。大多数药物分子更易于与-CD结合。出于安全性和水溶性等 问题促使人们对CD进行结构改造。目前使药学科学家感兴趣的主要是下列五种类型：甲基 和烷基取代的环糊精，特别是2，6-二甲基-环糊精(DM-CD)和不定位甲基 化-环糊精(RM-CD)。羟丙基和羟乙基取代的环糊精，特别是2-羟丙基 -环糊精(HP-CD)。支链环糊精，特别是葡萄糖基(G1-CD) ，二葡糖基(G2-CD)、麦芽糖基和二麦芽糖基环糊精。羧甲基环糊精(CM- -CD)和相关的衍生物。磺烷基环糊精，特别是4位和7位取代的磺丁基醚分别为SBE 4-CD和SBE7-CD。3环糊精的非肠道应用在非肠道药物传递系统

7、中应用CD的主要目的是解决药物的溶解度，因静脉和肌内给药，只能 用少量水溶解药物，对溶解速度和溶解的量均有严格要求。另外就是使非肠道应用的药物尽 量减小刺激性，在水溶液中使不稳定的药物稳定性提高。CDD在非肠道药物传递系统中的应 用，其安全性对非肠道应用比其它给药途径更重要45。同时，非肠道应用要保 证全身的药物传递。虽然CD和进行了一些结构改造的CDD如DM-CD的非肠道应用已 经做了尝试，但它们的安全性未被认可，而HP-CD和SBE-CD的安全性更 可靠，这已成为目前研究的焦点。早期研究主要集中在CD增加药物溶解性和稳定性方面，近 期体内应用的大多数例子主要集中在CD对药物的增溶和减少刺激

8、方面。预计在应用研究将集 中在水溶液中提高非肠道传递药物稳定性方面，使那些不稳定药物能够长期保存及输注。例 如CD具有稳定许多非常不稳定的细胞毒素类药物的能力，这已成为研究的热点。3.1难溶性药物的非肠道传递在非肠道应用中CDD的安全性问题是首要考虑的因素，但其它因素也会限制CDD的应用，其中 之一就是在所应用的CDD浓度内，药物溶解度是否达到临床治疗的要求，且使用的该CDD浓度 是否安全无毒性。另外药物溶解度与CDD浓度间的线性关系也可影响给药的浓度或剂量。如 果它们之间存在一个非线性关系并且溶解药物需要很高浓度的CDD，那么这种包合物药物的 稀释、大量的非肠道应用，iv或im给药都会导致药

9、物沉淀并且产生并发症。还有一个重要的 因素就是药物能否完全从CDD的包合物中释放出来。如果CDD改变了药物在血浆或排泄物中的 外形，那么药代动力学的研究会证明任何的改变都将导致药动学、药效学和毒性的改变。3.2静注给药3.2.1最近在CDD包合物iv给药应用的大多数研究中都是采用的 SBE4-CD或HP-CD。Frijlink等2研究了萘普生和氟联苯丙 酸分别与HP-CD制成包合物溶液，给鼠iv后在组织中的分布情况，并与药物的水溶 液进行了比较。萘普生HP-CD包合物iv后，1060 min在脑、肝、肾、脾、肌肉和 血浆中的组织分布不受其所应用的7% HP-CD的影响。然而氟联苯丙酸HP- -

10、CD包合物溶液在iv 10 min后，在脑、肝(最有意义)、肾、脾中产生显著地更高的组织分 布。但在iv 60 min后仅有轻微的升高，而只有脑组织分布升高有意义。Frijlink等推测在 某些组织中较高的药物浓度反映出当HP-CD作为赋形剂(媒介物)时，蛋白结合发生 了暂时的改变。体外研究中发现HP-CD能与萘普生和氟联苯丙酸两药发生竞争性的 蛋白结合，且对氟联苯丙酸的竞争性更强。用HP-CD制定的处方可见其毒性更大， 这可能是由于游离药物浓度的增加造成的，另外在狗的实验中发现HP-CD本身具有 一些毒性，但没有病理学的评价。3.2.2催眠剂依托咪酯(2 mg.ml-1)分别溶于35%丙二醇

11、 水溶液及3% HP-CD溶液iv后的人体药代动力学比较。依托咪酯的药代动力学参数 在两种溶液中没有显著性差异，并且发现催眠作用也没有差别。但发现患者的注射疼痛率， 接受丙二醇溶液(58%患者)比接受HP-CD溶液(8%患者)的更高。另一项研究6 也表明依托咪酯溶液中不加HP-CD时，患者疼痛发生率为52%。这说明依托咪 酯本身可引起刺激并且注射时产生疼痛。3.2.3Brewster等7研制了一种应用HP-CD 的抗惊厥药卡马西平的非肠道组方。卡马西平的溶解度随着HP-CD浓度的增加而呈 非线性增加，并指出该包合物中卡马西平与HP-CD之间的结合率高于11。3.2.4Dietzel等8分别给狗

12、iv 40% HP-CD 的地塞米松(5 mg.kg-1，25 mg.ml-1)溶液，等摩尔浓度的地塞米松磷酸酯 前体药物水溶液。磷酸酯前体药物，释放地塞米松也许由体内的磷酸酯酶进行水解。上述两 种溶液中的地塞米松的血药浓度与吮间的曲线是不一致的。血药浓度在第1小时内40% HP- -CD溶液是明显升高的。然辐12 h后曲线是重叠的。血药浓度曲线下面积(AUC) 值(±s)至无穷大，前体药物与HP-CD组方之间的差别无显著性意义(5.48±0.67 ) g.h.ml-1与(6.67±1.69) g.h.ml-1。AUC值第1小时后 前体药物比HP-CD溶液呈明显降

13、低(1.04±0.10) g.h.ml-1与(1. 63±0.13) g.h.ml-1。作者认为初期血药浓度较低是由于前体药物中的地塞米 松转化较慢。尽管曲线之间的差异无显著性意义，但通过AUC值可看出地塞米松磷酸酯 前体药物没完全转化。这种不完全转化是由于前体药物的转化既慢又不完全的原因。前体药 物转化为母体药物可能是代谢或排除途经的竞争。另外值得注意的是HP-CD组方的 地塞米松有更高的肾脏清除率(0.91±0.20) ml.min.kg-1，而前体药物为(0.52±0 .20) ml.min-1.kg-1。作者推测较高的肾脏清除也许是由于减少了地塞

14、米松 肾小管的重吸收，这与在肾小管流动的地塞米松HP-CD包合物的结构有关。3.2.5Stella等9将甲泼尼龙分别溶在SBE4- -CD溶液(0.075 mol.L-1)、潜溶剂(60% PEG400，12% 乙醇，加水使成100%) 中，并将甲泼尼龙制成两种前体药物，即21-半琥珀酸盐和21-磷酸酯。将这四种甲泼尼龙 溶液给鼠iv并进行药代动力学比较。以证明母体或前体药物溶液的一致性。甲泼尼龙溶在SB E4-CD溶液与溶在潜溶剂中进行药代动力学比较任何动力学参数都没有显著性差 别。然而，两种前体药物形式的甲泼尼龙不完全释放是明显的。在他们两者各自的药代动力 学数据和各种参考文献的基础上，作

15、者认为前体药物血药浓度和AUC值更低，很可能是 由于一个连续的首过作用引起的。在大多数动物中泼尼龙被可逆地代谢为甲泼尼龙。甲泼尼 龙AUC值的顺序如下：SBE4-CD潜溶剂磷酸盐琥珀酸盐。3.3肌内，鞘内，脑脊液内，硬膜外给药环糊精包合物的im给药报道较少。尼莫地平混悬液和加入了HP-CD的尼莫地平混悬 液给兔im并进行了药代动力学研究。前者24 h后的AUC值是(31.90±8.78) ng.h.ml -1，而后者为(82.55±8.92) ng.h.ml-1。HP-CD存在明显的增加了 尼莫地平在水中的溶解度，如在水中尼莫地平的溶解度为5.5×10-6 mol

16、.L-1 而在0.05 mol.L-1HP-CD存在时，水中溶解度增大到3×10-4 m ol.L-1。水中溶解度较小的药物加入各种赋形剂包括潜溶剂im给药。由于潜溶剂被稀释，在注射部位 可能产生药物沉淀，此外，潜溶剂本身也能引起炎症。在这些问题的相关研究中，Stella等 10最近发表了给兔im泼尼松龙的SBE4-CD溶液(0.09 mol.L-1 ，偏高渗)、潜溶剂PEG400-乙唇-水(415)溶液、泼尼松龙前体药物磷酸酯的等渗 水溶液的药代动力学研究。这项研靠试解决一些有争论的问题：SBE4-CD在 注射时是否引起炎症，通过细胞内标记物肌酸激酶(CK)释放的测定来研究，并把S

17、BE4- -CD的数据与潜溶剂进行比较。甾体抗炎药泼尼松龙的存在能否改变组织炎症。泼 尼松龙从SBE4-CD溶液中，从潜溶剂中，或从等渗的磷酸酯水溶液中释放是否存 在差异。泼尼松龙SBE4-CD溶液在im部位释放CK的能力与生理盐水无显著差异， 而潜溶剂混合液能非常明显的引起CK升高。跟踪研究在多种静脉穿刺时泼尼松龙SBE4- -CD溶液和生理盐水使CK浓度只轻微升高，而在im时不升高。这说明SBE4- CD在注射时，不会引起组织炎症，其影响与生理盐水类似。泼尼松龙除能轻微降低由潜溶剂 引起的明显损害外，对CK的水平无影响。泼尼松龙在潜溶剂和在SBE4-CD溶液中 AUC值是明显不同的；在SB

18、E4-CD溶液中cmax(6.45±0.35) g .ml-1与潜溶剂(4.58±0.59) g.ml-1相比是明显升高的。血药浓度对时间 数据(用去卷积分法计算)显示泼尼松龙溶于潜溶剂时在注射部位其剂量的20%30%可能产生 沉淀，并认为这种赋形剂使泼尼松龙的半衰期明显延长。一些研究者已尝试用CDD来改变药物从注射部位的释放速率。Uekama等11研究了 溶在各种类型的CDD中布舍瑞林醋酸酯含油混悬液im后的释放情况。已有报道12 证明在脑脊液、鞘内、硬膜外给药后HP-CD改变了原形药活性的作用，局部注射CD D包合物后，药物释放不象静脉注射那样快，包合物往往存在于注射部

19、位周围缓慢解离。因 此硬膜外和鞘内注射药物可达缓释作用。如芬太尼HP-CD包合物给大鼠硬膜外注射 后，镇痛作用明显延长。脑内或鞘内给药是研究药物分子在大脑不同部位神经系统作用的主要途径。将药物注入中枢 神经系统(CNS)的不同区域可直接反映CNS受体的不同药理特性。脑内注射胆固醇HP- -CD包合物，胆固醇很快地从包合物中解离，但药物在被注射的脑半球和对侧脑半球中呈不 对称分布，这种分布形式可保持3 d。4环糊精的安全性研究表明有些环糊精能引起刺激，而有的则相当安全。刺激作用也许来自于药物内在毒性或 者是在药物调配中必须加入的赋形剂的毒性。通过形成包合物，药物或赋形剂的刺激作用可 能得到改善。

20、应用CDD如HP-CD和SBE4-CD也许更安全，调配的处方刺 激性更小。4.1未进行结构修饰的环糊精的刺激作用-CD可能引 起红细胞溶血，但有研究表明-CD不仅能保护由盐酸氯丙嗪引起的红细胞溶血，而且 还能减少兔肌注氯丙嗪引起的股外侧肌组织损伤。盐酸氯丙嗪可降低水溶液的表面张力，而 这种作用在-CD存在时可逆转。im后，-CD包合物中氯丙嗪的cmax 与氯丙嗪单独存在时的cmax相比，在开始时就有明显升高。整个AUC值也升 高(127±10) ng.h.ml-1对(114±13) ng.h.ml-1，但这些差别不显著 。较低的cmax值是由于氯丙嗪在注射部位与组织结合，或

21、是由于生理pH值下氯丙 嗪溶解度小在注射部位药物产生了沉淀。-CD不影响氯丙嗪的中枢神经活性，能改善 氯丙嗪肌注的刺激性，但不能改善盐酸土霉素的刺激。因该药与-CD不能形成包合物 。甲哌氯丙嗪是一种精神抑制药能引起皮肤刺激。r-CD和-CD均能减轻甲哌氯丙嗪的 皮肤刺激，而-CD则会增加刺激。-CD本身刺激性很小，在防止红细胞溶血方 面-CD最有效。在兔股外侧肌注射试验-CD存在和不存在时，硫粘菌素环糊精 包合物的刺激作用比药物单独存在时减小。4.2环糊精衍生物的刺激作用环糊精本身的刺激作用和其改 善制剂的局部刺激作用的能力，可由环精精的溶血作用及由氯丙嗪类物质引起溶出作用的改 善反映出来。那

22、么HP-CD和各种SBE-CD都将可能比其它环糊精更有用。 试验证明各种CDD溶血作用的顺序为DM-CDSBE1-CDHP-C D?SBE4-CDSBE7-CD13。SBE-CD对防止氯丙 嗪的溶血作用方面非常有效。应该有目的地进行研究，以证明HP-CD及SBE7- -CD在im，iv的保护作用即减轻已知在注射部位有损害的药物的组织刺激作用。4.3环糊精衍生物的毒性-CD分子间氢键是其水溶性 小并具有肾毒性的主要原因，故衍生物应着力消除能形成分子间氢键的基团。DM- CD的水溶性是母体的26倍，但并不能减轻肝肾毒性，与其内源性脂质亲和性和高度表面活性 有关。G2-CD在大鼠血中易代谢为水溶性强

23、的G1-CD，即使高浓度也 无肝肾毒性。将结晶-CD衍生为水溶性大的无定形羟烷基醚或磺烷基醚(SBE- -CD)可消除全身毒性。im DM-CD刺激性较强，当羟烷基取代，支链-CD和 SBE-CD im时就没有或仅有轻微刺激。这些衍生物对局部组织的刺激强度与其溶血 作用平行，可能和它们与肌纤维膜的作用有关14。据报道15，HP-CD在大鼠和猴体内连续90 d iv给药，形态学和临床上 一些常用参数未发生具有统计学意义的改变，也没有致突变性。给猴以10 g.kg-1剂 量隐静脉输注后，未出现急性死亡。健康志愿者iv HP-CD(0.53 g)实验表明， 其注射量未引起人体所有被检测参数的改变，志

24、愿者能很好地耐受。5结语国外近几年对HP-CD及SBE-CD的非肠道给药，特别是静脉注射给药研究 比较多，HP-CD已被美国药典收载为注射用辅料。应用CDD使一些不适于非肠道给 药的药物得到改善，并提高了药物的生物利用度。因此国内应大力积极地开发利用CDD，以 制成更多的适于临床应用的非肠道给药剂型。张秀荣(第四军医大学吉林军医学院，吉林 132013)林天慕(第四军医大学吉林军医学院，吉林 132013)牛松青(第四军医大学吉林军医学院，吉林 132013)参考文献1Rojewski RA,Stella VJ.Pharmaceutical appl ications of cyclodext

25、rins.2.In vivo drug deliveryJ.J Pharm Sci,1996, 85(11):1142.2Frijlink HW,Franssen EJF,Eissens AC,et al.The effects of cyclodextrins on the disposition of intravenously injected d rugs in the ratJ.Pharm Res,1991,8(3):380.3Torres-Labandeira JJ,Davignon P,Pitha J. Oversaturated solutions of drug in hyd

26、roxypropyl cyclodextrins:parenteral prepar ation of pancratistatinJ.J Pharm Sci,1991,80(4):384.4Carpenter TO,Gerloczy A,Pitha J.Safety of parenteral HP-CDJ.J Pharm Sci,1995,84(2):222.5Pitha J,Gerloczy A,Olivi A.Parenteral Hyd roxypropyl cyclodextrins:In travenous and intracerebral administration of

27、lipoph ilesJ.J Pharm Sci,1994,83(6):833.6Mayer M,Nebauer AE,Doenicke A,et al.F irst clinical experience with etomidate solved in 2-hydroxypropyl-beta-cyclod extrin in 100 patientsJ.Anesthesiology,1992,77,A414.7Brewster ME,Anderson WR,Estes KS,et al. Development of aqueous parenteral formulations for

28、 carbamazepine through the u se of modified cyclodextrinsJ.J Pharm Sci,1991,80(4):380.8Dietzel K,Estes KS,Brewster ME,et al. The use of 2-hydroxypropyl-cyclodextrin as vehicle for intravenous adm inistration of dexamethasone in dogsJ.Int J Pharm,1990,59:225.9Stella VJ,Lee HK.Thompson DO.The effect o f SBE4-CD on iv methylprednisolone pharmacokinetics and tissue damage in rats:comparison to a cosolvent solution and two water-soluble