第三套-MM骨病靶向药物研究进展

1、OB/OC轴在轴在MM骨病的发生中起着重要作用骨病的发生中起着重要作用骨髓瘤细胞骨髓瘤细胞激活素A巨噬细胞激活素A巨噬细胞基质细胞基质细胞硬化蛋白骨细胞基质源性生长因子肿瘤源性OCL激活因子：RANKL、MIP-1、TNF-、IL-3OCL和基质细胞源性肿瘤激活因子：Annexin II、IL-6、BAFF、骨桥蛋白、APRIL基质细胞源性肿瘤支持因子：IL-6、VEGF、IGF-1肿瘤源性OBL抑制因子：硬化蛋白、DKK1、IL-3、IL-7、HGF、TNF-OCLOBL针对针对OB/OC轴的药物成为轴的药物成为MM骨病的研究热点骨病的研究热点针对破骨细胞针对破骨细胞双膦酸盐地诺单抗抗BAF

2、F方案BTK抑制剂针对成骨细胞针对成骨细胞BHQ880激活素-A：ACE011DKN-01XL184针对破骨细胞针对破骨细胞双膦酸盐双膦酸盐地诺单抗抗BAFF方案BTK抑制剂针对成骨细胞针对成骨细胞BHQ880激活素-A：ACE011DKN-01XL184双膦酸盐（唑来膦酸）临床获益途径双膦酸盐（唑来膦酸）临床获益途径 治疗 (保护作用) 对癌细胞效应(直接作用)骨微环境(间接作用)与骨骼相关事件相关的死亡率 SRE改善疾病的结局改善疾病的结局延缓疾病进展 延长生存期唑来膦酸抗骨髓瘤作用(单独或与化疗结合)MRC骨髓瘤骨髓瘤IX试验试验唑来膦酸通过潜在唑来膦酸通过潜在抗肿瘤机制显著延长抗肿瘤机

3、制显著延长MM患者生存期患者生存期5.5个月个月Morgan GJ， et al. Lancet， 2010;376(9757):1989-99.0 1 2 3 4 5 6 70 20 40 60 80 100同氯屈膦酸相比，唑来膦酸显著延长总生存期同氯屈膦酸相比，唑来膦酸显著延长总生存期5.5个月个月生存率（%）时间（年）时间（年）中位随访中位随访 年年3.7氯屈膦酸氯屈膦酸唑来膦酸唑来膦酸延长延长5.5个月个月*p=0.04MRC骨髓瘤骨髓瘤IX试验试验唑来膦唑来膦酸酸对对总生存的改善独立于总生存的改善独立于SRE作用作用风险下降危险比(ZOL vs CLO)00.811

4、.2P 值支持支持 ZOL支持支持 CLO.01180.84216%OS (总体总体).017912%0.883 PFS (总体总体) (经SRE校正 ).01780.85015%Morgan GJ, et al. ASH 2010. Abstract 311针对破骨细胞针对破骨细胞双膦酸盐地诺单抗地诺单抗抗BAFF方案BTK抑制剂针对成骨细胞针对成骨细胞BHQ880激活素-A：ACE011DKN-01XL184地地 诺诺 单单 抗抗完全人体单克隆抗体 IgG2 同型对RANK配体具有高亲和力和高特异性临床试验中未检出中和抗体皮下用药地诺单抗模型地诺单抗模型Bekker P

5、J， et al. JBMR. 2004;19:1059-1066; Elliott R et al. Osteoporos Int. 2007;18(suppl 1):S54. Abstract P149; McClung MR et al. NEJM. 2006;354:821-831.MM患者中，地诺单抗死亡率高于唑来膦酸患者中，地诺单抗死亡率高于唑来膦酸事后分析中，地诺单抗治疗者死亡风险较唑来膦酸治疗者 2.3倍，并且地诺单抗无预防MM患者发生SRE的适应证 (n = 180) 11.Xgeva (denosumab)package insert. Thousand Oaks， CA:

6、 Amgen Inc; 2010.2.Coleman R et al. J Natl Cancer Inst. 2012 Jul 18;104(14):1059-67.有利于地诺单抗有利于地诺单抗有利于唑来膦酸有利于唑来膦酸 现有的证据表明地诺单抗和双膦酸盐在减少SRE方面同样有效，但在多发性骨但在多发性骨 髓瘤中，地诺单抗可能不具有唑来膦酸的抗肿瘤活性。髓瘤中，地诺单抗可能不具有唑来膦酸的抗肿瘤活性。2风险率风险率 (地诺单抗与唑来膦酸比较地诺单抗与唑来膦酸比较)0.112310P 值值 .052.26OS0.2地诺单抗在复发或平台期地诺单抗在复发或平台期MM患者中患者中II期研究结果尚无定

7、论期研究结果尚无定论Clinical T 代码: NCT00259740; Figure reprinted from Vij R， et al. Am J Hematol. 2009;84:650-656. 与基线期相比，与基线期相比，sCTX变化的中位百分数。在复发患者中，变化的中位百分数。在复发患者中， sCTX水平低于可测量界值的患者水平低于可测量界值的患者比例在比例在4个疗程时为个疗程时为41%(1例例)，7个疗程时为个疗程时为62%(8例例) ；在平台期患者中，比例分别为在；在平台期患者中，比例分别为在4个个疗程后为疗程后为45%(18例例)，7个疗程后为个疗程后

8、为55%(16例例)。复复 发发平台期平台期(n = 43)(n = 12)(n = 39)(n = 28)01020304050607080904个月个月7个月个月4个月个月7个月个月sCTX中位变化(Q1， Q3) %针对破骨细胞针对破骨细胞双膦酸盐地诺单抗抗抗BAFF方案方案BTK抑制剂针对成骨细胞针对成骨细胞BHQ880激活素-A：ACE011DKN-01XL184抗抗BAFF中和抗体在多发性骨髓瘤中和抗体在多发性骨髓瘤SCID-Hu模型中抑制破骨细胞并延长生存模型中抑制破骨细胞并延长生存Neri et al. Clin Can Res 2007；13:5903-9针对破骨细胞针对破骨

9、细胞双膦酸盐地诺单抗抗BAFF方案BTK抑制剂抑制剂针对成骨细胞针对成骨细胞BHQ880激活素-A：ACE011DKN-01XL184CC-292是一种共价是一种共价BTK抑制剂，抑制剂，对对BTK具有强效抑制活性具有强效抑制活性具有独特的效能和选择性作用时间持久-潜在更低的系统药物暴露-更好的给药频率激酶激酶CC-292 IC50(nM)Btk10000Fyn7146Hck14460Lck9079Syk1134Lyn4401Yes723Homare et al,IMW 2013*CC-292促进促进OC分化分化CC-292在破骨细胞分化中的作用在破骨细胞分化中的作用Cathepsin K/G

10、APOH mRNA expression*TRAP/GAPDHmRNA expression*-+CC-292NFATc1GAPDHCC-292TRAP Positie Cells*10nM 100nM 1000nMBTK抑制剂通过肌动蛋白环抑制剂通过肌动蛋白环-缝合区缝合区形成抑制形成抑制OC功能功能缝合区形成缝合区形成c-Src Pyk2传导缝合区形成信号传导缝合区形成信号整合素整合素 v3 刺激刺激升高并激活升高并激活 c-Src 蛋白蛋白激活激活 PYK2OCcontrelCC-292100nMCC-292500nMCC-292 - + - + p-Pyk2Pyk2p-c-Srcc-S

11、rcGAPDHPtA PtB*CFZ抑制抑制OC分化而不影响分化而不影响肌动蛋白环肌动蛋白环-缝合区的形成缝合区的形成蛋白酶体抑制剂不蛋白酶体抑制剂不OC肌动蛋白环肌动蛋白环-缝合区的形成缝合区的形成Carfilzomib+OC numbers(%)*-+NFATc1GAPDHCarfilzomibcontrolCFZONX0912Carfilzomib - + - ONX0912 - - +p-Pyk2Pyk2p-c-Srcc-SrcGAPDHCC-292联合联合CFZ在小鼠体内引起在小鼠体内引起MM抑制和成骨增加抑制和成骨增加*P0.058w BLI*GFP-Politive call n

12、umbers infemur bone (% control)*Ostcocalcin mRNA expression*P0.05controlCC-292lCFZlcomboD针对破骨细胞针对破骨细胞双膦酸盐地诺单抗抗BAFF方案BTK抑制剂针对成骨细胞针对成骨细胞BHQ880激活素-A：ACE011DKN-01XL184BHQ880在在MM中的作用中的作用I 期数据：IV 40mg/kg耐受性良好，无剂量限制性毒性（DLT）根据目标浓度，RPIID剂量为10mg/kg无抗MM作用qCT数据确认具有同化作用在冒烟型MM（n=39，其中27名患者至少随访6个月）中进行了研究qCT和p1NP升高

13、的患者中同化作用显著Curtsey:Nikhil Munshi, Presented at ASH 2010 and 2012进行中的研究进行中的研究针对破骨细胞针对破骨细胞双膦酸盐地诺单抗抗BAFF方案BTK抑制剂针对成骨细胞针对成骨细胞BHQ880激活素激活素-A：ACE011DKN-01XL184来那度胺诱导激活素来那度胺诱导激活素A并抑制并抑制OB功能功能Scullen T, et al. Leukemia 2013Activin A normalizedPg/ml/CPM1Len uMLen uM 0 0 10Len uM 0 0 10Actibin A (%ctr)API (%ct

14、r)P=0.0002P0.0001P=0.02P=0.03Len uM 0 0 0 10Len uM 0 0 0 10P=0.0003P=0.01P=0.0001API (%ctr)ActibinA (%ctr)Activin A pg/ml 200018001600140012001000P=0.2P=0.0074P=0.2P=0.0086Pre-lenalidomidePost-lenalidomide激活素激活素A中和抗体可抵消来那度胺诱导的中和抗体可抵消来那度胺诱导的OB功能抑制功能抑制Scullen T, et al. Leukemia 2013Anti-Active Ab (uM)

15、 0 0 1 0 1Len (uM) 0 0 0 10 10API (%ctr)Anti-Active Ab (um) 0 0 0 0 1Len (um) 0 0 0 10 10API (%ctr)P=0.003P=0.003Anti-Active Ab (uM) 0 0 1 0 1Len (uM) 0 0 0 10 10ActibinA (%ctr)P=0.01Anti-Active Ab (uM) 0 0 0 0 1Len (uM) 0 0 0 10 10P0.0001ActibinA (%ctr)ab进行中的研究进行中的研究针对破骨细胞针对破骨细胞双膦酸盐地诺单抗抗BAFF方案BTK抑制

16、剂针对成骨细胞针对成骨细胞BHQ880激活素-A：ACE011DKN-01XL184DKK1和和sFRP-2在在MM骨病中的作用骨病中的作用WNT信号通路抑制剂WNT信号通路是OBL分化的关键途径由骨髓瘤细胞分泌来自患者的高DKK1或sFRP-2水平的骨髓浆可抑制小鼠OBL分化DKK1基因表达水平与MM患者骨病程度一致Tian E, et al. N Engl J Med.2003;349:2483-2489. Oshima T, et al. Blood. 2005;106:3160-3165DKN-01（抗（抗DKK中和抗体）在小鼠模型中表现出中和抗体）在小鼠模型中表现出抗代谢分解作用及间

17、接抗抗代谢分解作用及间接抗MM活性活性Pozzi et al,Bone 2013P=0.0230.9+10.514 +1.70 1 2 3 4 0 10 20 30 40 50Weeks from treatment6R(ng/ML)CNTDKK1P0.05P=0.17P0.05P=0.16P=0.08P=0.08aBV/TVcTb.NbTb.ThdTb.SpmmmmeBV/TVfCort.th Femur midsaft进行中的研究进行中的研究针对破骨细胞针对破骨细胞双膦酸盐地诺单抗抗BAFF方案BTK抑制剂针对成骨细胞针对成骨细胞BHQ880激活素-A：ACE011DKN-01XL184Cabozantinib (XL184):一种一种MET/VEGFR2双重抑制剂双重抑制剂MET在许多恶性疾病中被激活