奥美拉唑合成工艺的优化

1、奥美拉唑合成工艺的优化李洪运(山东省临沂师范学院,山东临沂276000摘要:采用均匀设计法,优化了选定的合成路线,得到了合成奥美拉唑的最佳工艺条件。在此工艺条件下,其目的产品奥美拉唑的试验平均摩尔收率为92.07%,比现行工艺可提高至少2%。新化合物及产品的结构经1H 2NMR 、M S 得以确证。关键词:奥美拉唑;硫醚;药物合成;均匀设计奥美拉唑(Omep razole,简称OPZ ,化学名称为52甲氧基222(42甲氧基23,52二甲基222吡啶基甲基亚磺酰基21H 2苯并咪唑,分子式为C 17H 19N 3O 3S,分子量为345.41,化学结构式如下图所示。纯净的OPZ 为白色结晶或结

2、晶性粉末,溶于二氯甲烷、三氯甲烷,几乎不溶于乙腈和乙酸乙酯,熔点为1471501。OPZ 呈弱碱性,在pH 值=79的条件下化学稳定性好。OPZ 是瑞典ASTRA 公司研制开发的第一代苯并咪唑类质子泵拮抗剂,于1988年上市,到1992年已有65个国家和地区批准和使用,19982000年连续三年列全球畅销药物的第一名2,2002年其销售额为52亿美元。OPZ 用于治疗消化性胃溃疡和返流性食管炎等疾病3,对胃酸分泌的抑制作用强,作用时间长达48h 4。与法莫替丁比较,在治疗消化性溃疡急性大出血方面,OPZ 与大剂量法莫替丁疗效都为100%,两者均可应用;而治疗反流性食管炎,OPZ 治疗的有效率又

3、优于法莫替丁5 。OPZ 的合成方法在文献69中有详尽的报道,经典的方法是以52甲氧基222巯基21H 2苯并咪唑(简称“苯并咪唑物”和22氯甲基23,52二甲基242甲氧基吡啶(简称“氯甲基物”为原料,缩合成硫醚,再将硫醚氧化制得OPZ 。本文以苯并咪唑物和氯甲基物为起始原料,采用肖国民等(1996的合成路线(该法的试验收率约为90%9,研究硫醚氧化为OPZ 的工艺,目的是改进OPZ 的合成工艺,以达到提高收率进而提高生产效率的目的。1试验部分1.1试剂与仪器主要原料和试剂:52甲氧基222巯基21H 2苯并咪唑,自制,w (C 8H 8ON 2S 98%;22氯甲基242甲氧基23,52二

4、甲基吡啶,自制,w (C 9H 16ONCl 98%;间氯过氧苯甲酸(C 7H 5O 3Cl ,常州宝康医化公司,分析纯。二氯甲烷(CH 2Cl 2,甲醇(CH 3OH ,乙醇(C 2H 5OH ,乙酸(CH 3C OOH ,甲酸甲酯(HCOOCH 3,乙酸乙酯(CH 3C OOC 2H 5,氢氧化钠(Na OH ,硫酸钠(Na 2S O4,碳酸氢钠(NaHCO 3,以上均为分析纯;氨水(NH 3H 2O ,化学纯。仪器设备:傅立叶红外光谱仪N icolet560型,质谱计HP 5989型,高效液相色谱仪SY5020型,核磁共振仪AC 2P200型,显微熔点测定仪XRO 21型,Heraeus

5、 Rap id CHN 2O 型元素分析仪。1.2试验操作1.2.1缩合反应制备硫醚500m l 三颈圆底烧瓶1只,安装搅拌轮、0100的温度计和加液管,置于恒温水槽中。烧瓶内,加入苯并咪唑物26.8g (0.15mol 、去离子水30m l 、Na OH 6.0g (0.15mol 和乙醇200m l,搅拌溶解后,加入氯甲基物33.3g (0.15mol ,加热搅拌回流3h 。反应完毕,冷却,过滤,滤液用36%乙酸调至pH 值=7,加入去离子水适量,用乙酸乙酯萃取4次,合并有机层,水洗,无水Na 2S O 4干燥。过滤,滤液回收溶剂后,析出固体,得硫醚粗品。用乙酸乙酯重结晶,得米黄色固体。1

6、.2.2氧化反应制备OPZ 500m l 三颈烧瓶1只,安装搅拌轮、-5050的温度计和加液管,置于冰盐浴槽中。另取200m l 烧杯1只,加入二氯甲烷45m l 、乙醇12m l 、间氯过氧苯甲酸24.6g (0.1mol ,备用。三颈烧瓶内,加入二氯甲烷170m l 、如上制备的硫醚32.8g (0.1mol ,溶解后加入NaH 2CO 38.4g (0.1mol 、去离子水115m l,冷却至-5。将上述间氯过氧苯甲酸溶液,沿加液管,用2.5h 从液面下指向叶轮的末端添加至被快速搅拌的硫醚溶液中。反应毕,添加5的去离子水115m l 和50%的Na OH 溶液15m l 到反应物中。溶液

7、在05保持30m in,有相分离后弃去二氯甲烷层。在15的真空下(50mmHg 浓缩水层2h,除去大部分残留的二氯甲烷。加入乙醇,调节其含量至15%(体积比。1.2.3OPZ 的结晶和回收在30m in 内,从液面下添加40%的甲酸甲酯6mL 调节pH 值,保持混合物20m in,使内部温度升至20。投放晶种0.5g,用7h 从液面下添加剩余的甲酸甲酯10m l,至pH 值=9.0,过滤粗产品,用0.1%的氨水50m l 洗涤,接着用甲醇40m l 洗涤。在20下,用乙酸重结晶。在5以下保持30m in 后,过滤所得固体,用50%的甲醇溶液30m l 洗涤,真空干燥(50mmHg,3035后,

8、得到纯的白色固体(99.8%,用高效液相色谱分析测定。1.3反应产物的谱图分析1.3.1硫醚的1H 2NMR 和M S 谱图分析1H 2NMR (DMS O 2d :2.20-2.27(s,6H,CH 3,3.73-3.77(s,6H,OCH 3,4.65(s,2H,CH 2,6.75-7.36(m,3H,benzene H ,8.18(s,1H,pyridine H ,10.2(s,1H,NH 。M S (m /e :330(M +,100%,180(M +-C 9H 12NO,27%。1.3.2OPZ 的1H 2NMR 和MS 谱图分析1H 2NMR (DMS O 2d :2.092.20

9、(s,6H,CH 3,3.683.81(s,6H,OCH 3,4.674.78(m,2H,CH 2,7.057.56(m,3H,benzene H ,8.19(s,1H,pyridine H ,13.44(s,1H,NH 。MS (m /e :330(M +,100%,196(M +2C 9H 12NO,15%。2均匀设计优化合成工艺及结果根据反应特点设计五项因素:物料配比(X 1,mol (硫醚:mol (间氯过氧苯甲酸=10.811.2;反应液pH 值498安徽医药A nhui M edical and Phar m aceutical Journal 2005Dec;9(12 表1因素水

10、平排列表因素水平12345678910X110.810.911.011.111.210.810.911.011.111.2 X28.07.08.57.08.57.59.07.59.08.0 X3 3.0 2.5 1.5 3.5 3.0 2.0 1.5 3.5 2.5 2.0 X45500-5-5-10-10-15-15 X5 4.5 3.5 2.5 1.50.5 5.0 4.0 3.0 2.0 1.0表2均匀设计试验结果因素试验12345678910粗品重/g28.4930.1232.7231.2729.3828.8231.9434.5432.7427.96质量含量/%86.2191.7793

11、.8688.3483.5288.1089.4491.8987.2590.81摩尔收率/%78.1186.3589.0284.3364.9683.7887.9690.7678.7562.91(X2,7.09.0;氧化剂添加时间(X3,1.53.5h;反应温度(X4,-155;保温时间(X5,0.55.0h。每项因素设计10个水平,共10项实验,每项重复3次,因素和水平表示如表110,11。根据表1均匀设计方案进行试验,所得目的产物OPZ(粗品的试验结果,见表2。采用“均匀设计回归及其优化系统”程序对表2数据进行处理,得回归方程:Y= 41410271-4.617063X1-0.359047X2-

12、0.097319X3-01009923X4+0.339126X5+2.180342X12+0.021456X22+ 01020631X32-0.001047X42-0.054192X52。将均匀设计的拟合值,代入上述方程,得到各次试验的计算值,其与试验值的绝对误差和相对误差,见表3。该方程的相关系数为r=0.9987。从均匀设计拟合结果可以看出,计算值与试验值的最大绝对误差为-0.034643,最大相对误差-5.5067%。该方程基本上可以用作最优工艺条件及其收率的预测。表3均匀设计拟合结果试验号试验值计算值绝对误差相对误差10.78110.793146-0.012046-0.01542120

13、.86350.8429410.0205590.02380830.89020.8814030.0087970.00988240.84330.851762-0.008462-0.01003450.64960.6483180.0012820.00197360.83780.8119300.0258700.03087870.87960.8628970.0167030.01898980.90760.923891-0.016291-0.01794990.78750.7817900.0057100.007251100.62910.663743-0.034643-0.055067在均匀设计范围内分别对上述回归方

14、程的各个参数求极值,得出优化后的工艺条件如下:mol(硫醚mol(间氯过氧苯甲酸=11.0;反应液pH值=7.5;氧化剂添加时间= 215h;反应温度=-5;保温时间=3.0h。将上述工艺条件用所得方程计算,拟合得到预测收率表4优化条件验证试验结果试验号粗品重/g目的产品含量/%摩尔收率/%相对误差/% 133.6293.6192.21-0.4592234.3491.2991.87-0.8310334.5590.9792.13-0.5464平均-92.07-0.6122Y=92.63%。再以上述条件进行验证试验,试验结果见表4。验证试验所得摩尔收率的平均值为92.07%,平均相对误差为0.61

15、22%。考虑到试验过程中的损失,试验收率与预测收率基本一致。因此,该回归方程可以较好地反映本试验各影响因素与目的产物OPZ收率之间的变化规律。3结论本文对质子泵抑制剂OPZ的合成工艺进行了研究,得出如下结论:采用均匀设计试验,得到了如下合成OPZ的最佳工艺条件:mol(硫醚mol(间氯过氧苯甲酸=11.0;反应液pH值=7.5;氧化剂添加时间=2.5h;反应温度=-5;保温时间=3.0h。在此工艺条件下,其目的产品OPZ的实验平均摩尔收率为92.07%,比现行工艺可提高至少2%。参考文献:1陈芬儿.有机药物合成法M,第1卷.北京:中国医药科技出版社.1999.2刘宇宏,王世鑫.近年来质子泵抑制

16、剂的研究进展J.中国新药杂志,2001,10(3:161-4.3江新春.奥美拉唑的临床应用进展J.安徽医药,1998,2(1:28-30.4王成永,时军.奥美拉唑肠溶微丸制备及其质量影响因素探讨J.安徽医药,2005,9(7:493.5刘红.奥美拉唑与法莫替丁临床应用对比J.安徽医药,2001,5(2:105.6B randstr om AE.I m p r oved method for synthesis of omep raz oleS.WO9118895,1991-06-05.7A lbert o PC.A p r ocess for the p reparati on of omep razoleS.EP484265,1992-05-