新药研究开发—新药研究过程

1、 New Drug Research and Development1、药品、药品(pharmaceutical product):指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能，并规定有适应症、用法和用量的物质。的生理机能，并规定有适应症、用法和用量的物质。2、新药、新药(New drug):指指(我国我国)未生产过的药品。已生产的药品改变剂型、改变给药途径、未生产过的药品。已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症或制成新的复方制剂，亦按新药管理。增加新适应症或制成新的复方制剂，亦按新药管理。3、新药分类：、新药分类： 中药中药

2、 chinese herbal medicine orTCM 化学药品化学药品 chemical pharmacon 生物制品生物制品 biotech products. New Drug Research and Development 中药新药的分类中药新药的分类第一类：第一类：1、中药材的人工制成品：根据该药材的特性和主要组分用人工方法制成的产品。、中药材的人工制成品：根据该药材的特性和主要组分用人工方法制成的产品。人工牛黄、麝香人工牛黄、麝香 2、新发现的中药材及其制剂：指无国家药品标准的中药材。含新的菌类药材。、新发现的中药材及其制剂：指无国家药品标准的中药材。含新的菌类药材。 3、

3、中药材中提取的有效成分及其制剂：指提取的单一化学成分（纯度在、中药材中提取的有效成分及其制剂：指提取的单一化学成分（纯度在90%以以上）上） ，须按中医理论知道临床用药。，须按中医理论知道临床用药。 4、复方中提取的有效成分。、复方中提取的有效成分。第二类：第二类： 1、中药注射剂：其组分可以是有效成分、单、中药注射剂：其组分可以是有效成分、单 方或复方。方或复方。 2、中药材新的药用部位及其制剂：药用部位、中药材新的药用部位及其制剂：药用部位 指历代本草有记载。指历代本草有记载。 3、中药材、天然药物中提取的有效部位及其、中药材、天然药物中提取的有效部位及其 制剂。有效部位指提取的非单一化学

4、成制剂。有效部位指提取的非单一化学成 分。总黄酮、总生物碱。分。总黄酮、总生物碱。 4、中药材以人工方法在动物体内的制取物及、中药材以人工方法在动物体内的制取物及 其制剂。如培植牛黄，引流熊胆。其制剂。如培植牛黄，引流熊胆。 5、复方中提取的有效位群。、复方中提取的有效位群。 第三类：第三类：1、新的中药复方制剂：法定标准未收载的制、新的中药复方制剂：法定标准未收载的制 剂。其处方中的组分均应符合法定标准。剂。其处方中的组分均应符合法定标准。 2、以中药疗效为主的中药和化学药品的复方、以中药疗效为主的中药和化学药品的复方 制剂。制剂。 3、从国外引种或引进养殖的习用进口药材及、从国外引种或引进

5、养殖的习用进口药材及 其制其制 剂。剂。第四类：第四类：1、改变剂型或改变给药途径的制剂。、改变剂型或改变给药途径的制剂。 2、国内异地引种或野生变家养的动植物药材。、国内异地引种或野生变家养的动植物药材。第五类：增加新主治病症的药品。第五类：增加新主治病症的药品。 New Drug Research and Development 生生 物物 制品制品第一类：国内外尚未批准上市的生物制品。第一类：国内外尚未批准上市的生物制品。第二类：国外已批准上市，尚未列入药典或规程，我国也未进口的生物制品。第二类：国外已批准上市，尚未列入药典或规程，我国也未进口的生物制品。第三类：第三类：1、疗效以生物制

6、品为主的新复方制剂。、疗效以生物制品为主的新复方制剂。 2、工艺重大改革后的生物制品。、工艺重大改革后的生物制品。第四类；第四类；1、国外药典或规程已收载的生物制品。、国外药典或规程已收载的生物制品。 2、已在我国批准进口注册的生物制品。、已在我国批准进口注册的生物制品。第五类：增加适应症的生物制品。第五类：增加适应症的生物制品。 New Drug Research and Development一、临床前研究与一、临床前研究与INDIND任务：任务：系统评价新的侯选药物，确定是否进入临床试验。这一阶段国外统称为系统评价新的侯选药物，确定是否进入临床试验。这一阶段国外统称为Investigat

7、ional new drug,IND.Investigational new drug,IND.这一阶段的研究工作按这一阶段的研究工作按GLPGLP标准主要在实验室内进标准主要在实验室内进行行。 1、药学研究：、药学研究：化学原料药要确证药物的化学结构化学结构；多组分药物，确定其主要药效成主要药效成分的结构分的结构。在此基础上研究：制备工艺、制剂处方、药物理化常数、纯度检查、含制备工艺、制剂处方、药物理化常数、纯度检查、含量测定、质量稳定性研究量测定、质量稳定性研究。 New Drug Research and Development 2、临床前药理学与毒理学评价、临床前药理学与毒理学评价 任

8、务：任务：药物的主要药效学、一般药理学、药物代谢动力学研究，以阐明药物作用的靶器官、主要药物作用特征、对机体重要系统（神经、心血管、呼吸系统）的影响，并作用特征、对机体重要系统（神经、心血管、呼吸系统）的影响，并研究机体对受试药物的处置规律。研究机体对受试药物的处置规律。 新药毒理学研究包括全身性用药的毒性试验、局部用药的毒性试验、特殊毒性试验新药毒理学研究包括全身性用药的毒性试验、局部用药的毒性试验、特殊毒性试验和药物依赖性试验等。和药物依赖性试验等。 目的：是保证临床用药的安全有效。目的：是保证临床用药的安全有效。 一般毒性试验一般毒性试验 (1) 急性毒性试验急性毒性试验 ：动物一次经口

9、接受单剂量或：动物一次经口接受单剂量或24h内接受多次剂量受试物，动物在短内接受多次剂量受试物，动物在短期内出现毒性反应的试验。期内出现毒性反应的试验。LD50 (2) 重复给药毒性试验（长期毒性试验）：重复给药毒性试验（长期毒性试验）： 血液学、生化学、组织学，解剖、血液学、生化学、组织学，解剖、 电子显电子显微镜等。微镜等。特殊毒性试验特殊毒性试验 (1) 遗传毒性试验：机体遗传物质在受到外源性化学物质或其它环境因素作用时，对机遗传毒性试验：机体遗传物质在受到外源性化学物质或其它环境因素作用时，对机体产生的遗传毒性作用。体产生的遗传毒性作用。 (2) 生殖毒性试验：揭示一种或多种物质对哺乳

10、动物生殖的影响。交配前生殖毒性试验：揭示一种或多种物质对哺乳动物生殖的影响。交配前-怀孕怀孕-着床着床-硬腭闭合硬腭闭合-4- 怀孕末期怀孕末期-5-出生出生-断奶断奶-6-性成熟。性成熟。 (3)致癌毒性试验致癌毒性试验药物依赖性试验药物依赖性试验 addiction:tolerance and dependence毒物代谢动力学试验毒物代谢动力学试验 New Drug Research and Development New Drug Research and Development 二、新药药理研究的基本内容与要求二、新药药理研究的基本内容与要求 1、药效学研究意义、药效学研究意义 基本

11、要求基本要求：安全，有效、可控和稳定，其中有效性或疗效确切：安全，有效、可控和稳定，其中有效性或疗效确切 是新药治病救人的首要条件。是新药治病救人的首要条件。 新药有效性评价方法新药有效性评价方法：实验部分（药效学试验）和临床部分实验部分（药效学试验）和临床部分 重要性和局限性重要性和局限性： A. 发现研制新药及对药物进行再评价；发现研制新药及对药物进行再评价； B. 为新药的临床研究奠定基础；为新药的临床研究奠定基础； C. 补充临床研究的不足；补充临床研究的不足； D. 揭示药效的物质基础，开展作用机制及配伍规揭示药效的物质基础，开展作用机制及配伍规 律研究；律研究； E. 药效学研究的

12、局限性药效学研究的局限性2、药效学研究的基本内容、药效学研究的基本内容 （1）试验设计：根据与原则、设计方案）试验设计：根据与原则、设计方案 （2）试验方法：体外实验和体内实验）试验方法：体外实验和体内实验 （3）药效学实验的动物模型）药效学实验的动物模型 （4）药效学实验的指标：）药效学实验的指标：特异性、敏感性、重显性、客特异性、敏感性、重显性、客 观性、指观性、指 标的量化（定性，半定量，定量）标的量化（定性，半定量，定量） （5）药效学研究的动物选择：种类、品系、动物等级和）药效学研究的动物选择：种类、品系、动物等级和 健康、实验设施、年龄、性别健康、实验设施、年龄、性别 （6）对受试

13、药物的要求）对受试药物的要求 处方固定、制备工艺处方固定、制备工艺 、药品质量标准基本稳定、给药途径、药品质量标准基本稳定、给药途径（7）药效学实验的）药效学实验的 剂量：临床等效剂量、剂量的设置剂量：临床等效剂量、剂量的设置（8）给药途径和方法）给药途径和方法 给药容量、不同剂量的体现、给药方式给药容量、不同剂量的体现、给药方式（9）药效学研究的对照）药效学研究的对照 A. 正常（空白）对照、正常（空白）对照、 B. 模型对照、模型对照、 C. 标准阳性药物对照、标准阳性药物对照、 D. 治疗措施对照。治疗措施对照。 New Drug Research and Development 3、一

14、般药理学研究：、一般药理学研究：指对新药主要药效作用以外广泛药指对新药主要药效作用以外广泛药 理作用的研究。理作用的研究。 A、精神神经系统：、精神神经系统：观察给药后动物的外表、毛发、姿观察给药后动物的外表、毛发、姿 势、步态等行为活动。有无麻醉、催势、步态等行为活动。有无麻醉、催 眠、镇静、体位变化等。眠、镇静、体位变化等。 B、心血管系统：、心血管系统：给药后动物心率、心律、血压、心电图给药后动物心率、心律、血压、心电图 等有无变化。等有无变化。 C、呼吸系统：给药后呼吸频率、幅度和节律变化。、呼吸系统：给药后呼吸频率、幅度和节律变化。 D、其他：消化、泌尿、血液、免疫等。、其他：消化、

15、泌尿、血液、免疫等。4、复方药理学研究：、复方药理学研究：通过实验确定复方组成的依据及其通过实验确定复方组成的依据及其 合理性，明确复方组成药物在药效作合理性，明确复方组成药物在药效作 用上的相互关系。用上的相互关系。 New Drug Research and Development 5、药代动力学研究、药代动力学研究 （吸收、分布及排泄动力学）（吸收、分布及排泄动力学）（1）采用临床应用的给药途径，在治疗剂量范围内用三种剂量做药物浓度）采用临床应用的给药途径，在治疗剂量范围内用三种剂量做药物浓度-时间曲线。时间曲线。明确是否有线性关系。明确是否有线性关系。（2）提供初步数学模型及吸收速率常

16、数、消除速率常数、）提供初步数学模型及吸收速率常数、消除速率常数、Cmax、Tmax、清除率、清除率、t 1/2 等参数。等参数。（3）测定血浆蛋白结合率；）测定血浆蛋白结合率；（4）分布试验至少测定心、肝、脾、肺、肾、脑、）分布试验至少测定心、肝、脾、肺、肾、脑、 胃肠道、生殖腺、体脂、骨骼肌等组织中的胃肠道、生殖腺、体脂、骨骼肌等组织中的 分布。分布。（5）排泄试验至少做尿、粪、胆汁中的排泄量。）排泄试验至少做尿、粪、胆汁中的排泄量。（6）应写明化合物纯度。应用放射性标记者，要写）应写明化合物纯度。应用放射性标记者，要写 明标记部位。应结合层析等方法证明所测定的明标记部位。应结合层析等方法

17、证明所测定的 化合物是原型药物或代谢产物。化合物是原型药物或代谢产物。三、临床研究与三、临床研究与NDA 主要任务：主要任务： A、按照、按照GCP的要求和规定是在人体上确证新药的疗效和毒性。的要求和规定是在人体上确证新药的疗效和毒性。 B、临床研究是评价侯选药物能否成为一个新药的最终的标准，这一阶段称为、临床研究是评价侯选药物能否成为一个新药的最终的标准，这一阶段称为 New drug application, NDA. 新药临床试验分为新药临床试验分为、期。期。 New Drug Research and Development 1、期（期（phase ）:初步临床药理学及人体安全评价试验

18、。观察人体对新药的耐受程度初步临床药理学及人体安全评价试验。观察人体对新药的耐受程度和药物代谢动力学（和药物代谢动力学（pharmacokinetics）,为制定给药方案提供依据。为制定给药方案提供依据。2、期（期（phase ）：是随机盲法对照临床试验。对新药有效性及安全性作出初步评价，）：是随机盲法对照临床试验。对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。推荐临床给药剂量。 3、期（期（phase ）：是扩大的多中心临床试验。应遵循随机对照原则，进一步评价有）：是扩大的多中心临床试验。应遵循随机对照原则，进一步评价有效性、安全性。效性、安全性。 4、期（期（phase ）：是新药上

19、市后监测。注意罕见不良反应。）：是新药上市后监测。注意罕见不良反应。 New Drug Research and Development 四、临床研究的基本条件四、临床研究的基本条件 1、选择合格的临床试验单位和研究人员；、选择合格的临床试验单位和研究人员； 2、建立各单位的伦理委员会、建立各单位的伦理委员会(ethics committee); 3、试验前获得病人的知情同意书、试验前获得病人的知情同意书(informed consent); 4、制定符合、制定符合GCP要求的临床试验方案要求的临床试验方案(protocol)； 5、建立标准化的、建立标准化的Standard operatin

20、g procedure,SOP; 6、进行正确的数据处理与统计分析、进行正确的数据处理与统计分析 7、建立临床试验质控监督体系。、建立临床试验质控监督体系。 New Drug Research and Development 五、新药的申报与审批五、新药的申报与审批 1、新药的申报：完成、新药的申报：完成 期临床试验后经国家药品监督管理局批准，即发给期临床试验后经国家药品监督管理局批准，即发给“新药新药证书证书”；持有；持有“药品生产企业许可证药品生产企业许可证”，并符合，并符合GMP要求的企业或车间可同要求的企业或车间可同时发给批准文号，取得批准文号的单位方可生产新药。时发给批准文号，取得批

21、准文号的单位方可生产新药。 2、加快程序审评：一类新药。、加快程序审评：一类新药。 3、新药生产：第一类化学药品及第一、二类中药批准后一律为试生产，试生产期、新药生产：第一类化学药品及第一、二类中药批准后一律为试生产，试生产期为为2年。其他各类新药一般批准为正式生产。年。其他各类新药一般批准为正式生产。 4、新药的补充申请：增加规格、改进生产工艺、改变包装等。、新药的补充申请：增加规格、改进生产工艺、改变包装等。 5、新药保护：一类新药、新药保护：一类新药12年，二、三类为年，二、三类为8年，四、五类为年，四、五类为6年。年。 New Drug Research and Development

22、 New drug discovery(新药的发现新药的发现) )：是新药研究与开发的基础。发现一批生物活性强的先：是新药研究与开发的基础。发现一批生物活性强的先导化合物（导化合物（leading compoundleading compound）, ,以及有效安全可控的侯选药物（以及有效安全可控的侯选药物（new drug new drug candidatecandidate）是一个复杂的过程，是需要反复评估，反复比较并分阶段实施的过程，）是一个复杂的过程，是需要反复评估，反复比较并分阶段实施的过程，以保证新药研究与开发的科学性、可行性、经济性。以保证新药研究与开发的科学性、可行性、经济性

23、。Traditional drug screening :以特定的动物，器官或细胞模型为靶，来检测对某一特定的以特定的动物，器官或细胞模型为靶，来检测对某一特定的生理生化指标的影响。生理生化指标的影响。局限性：局限性：A、周期长、费用高无法大规模化；、周期长、费用高无法大规模化； B、动物模型会有假阳性结果；、动物模型会有假阳性结果； C、难以提供确切机理的信息。、难以提供确切机理的信息。 New Drug Research and DevelopmentHTS (High-throughput screening) :是一种药物筛选新方法。采用分子、细胞水平的药是一种药物筛选新方法。采用分子

24、、细胞水平的药物筛选模型，可从大量的样品中鉴别出对确定的分子靶点有相互作用的微量活物筛选模型，可从大量的样品中鉴别出对确定的分子靶点有相互作用的微量活性化合物。计算机控制，自动化操作，可实现一药多选，具有快速、微量、灵性化合物。计算机控制，自动化操作，可实现一药多选，具有快速、微量、灵敏的特点。敏的特点。 HTS是新药发现的初始阶段，其目标是利用相关的生物分析找出有生物活性的是新药发现的初始阶段，其目标是利用相关的生物分析找出有生物活性的化合物。观察的是药物与分子靶的相互作用，能够直接认识药物的基本作用机化合物。观察的是药物与分子靶的相互作用，能够直接认识药物的基本作用机制。目前所用的模型主要

25、集中在受体、酶、离子通道以及各种细胞反应方面。制。目前所用的模型主要集中在受体、酶、离子通道以及各种细胞反应方面。近年来也出现了基因水平的药物筛选模型，使药物筛选的范围更加广泛。近年来也出现了基因水平的药物筛选模型，使药物筛选的范围更加广泛。 New Drug Research and DevelopmentHTS筛选的基本步骤筛选的基本步骤 第一步是选择分子靶。选择的依据是来源于国际上医学生物学的新成果。目前国际常第一步是选择分子靶。选择的依据是来源于国际上医学生物学的新成果。目前国际常用的分子靶有以下几类：用的分子靶有以下几类：A、细胞膜受体；、细胞膜受体；B、离子通道蛋白；、离子通道蛋白

26、；C、酶蛋白；、酶蛋白；D、细胞核、细胞核受体；受体；E、转运蛋白。、转运蛋白。 第二步是建立稳定表达分子靶的生物体系。第二步是建立稳定表达分子靶的生物体系。 靶是蛋白靶是蛋白-克隆相对应的蛋白，在大肠杆菌中表达和提纯；克隆相对应的蛋白，在大肠杆菌中表达和提纯； 靶是细胞受体靶是细胞受体-克隆出的基因转化到载体细胞中，建立稳定的细胞株。克隆出的基因转化到载体细胞中，建立稳定的细胞株。 New Drug Research and Development 第三步建立简便快速的大规模的生物检测方法。第三步建立简便快速的大规模的生物检测方法。 根据靶的不同分为两类：根据靶的不同分为两类：1、以蛋白为基

27、础；、以蛋白为基础； 2、以、以 细胞为基础细胞为基础 酶蛋白酶蛋白-测定酶活性的变化；测定酶活性的变化； 细胞膜受体细胞膜受体-测定配体测定配体-受体的结合；受体的结合； 细胞核受体细胞核受体-测定蛋白的表达。测定蛋白的表达。 在建立大规模生物检测方法的同时，要用组合化合物的方法合成大量不同结构的化在建立大规模生物检测方法的同时，要用组合化合物的方法合成大量不同结构的化合物库相配套。合物库相配套。 New Drug Research and DevelopmentHTS药物筛选靶点与检测方法药物筛选靶点与检测方法1、分子靶点筛选模型、分子靶点筛选模型-细胞信号通路筛选系统细胞信号通路筛选系统

28、 外界信号从细胞表面传递到细胞内，或者直接穿过细胞膜进入到细胞质和细胞核，外界信号从细胞表面传递到细胞内，或者直接穿过细胞膜进入到细胞质和细胞核，最终影响某些基因的转录。在这个传递过程中，在某些特殊的细胞或一些病理状况下，最终影响某些基因的转录。在这个传递过程中，在某些特殊的细胞或一些病理状况下，可能是其中的一条或几条通路起作用，药物可以根据需要对这些通路进行阻断。可能是其中的一条或几条通路起作用，药物可以根据需要对这些通路进行阻断。 使用信号通路筛选系统，可直接对药物作用的分子机制有所了解。使用信号通路筛选系统，可直接对药物作用的分子机制有所了解。 New Drug Research and

29、 Development 2、细胞膜表面受体筛选模型、细胞膜表面受体筛选模型 （1）G蛋白耦联受体：受体与蛋白耦联受体：受体与GTP结合的调节蛋白的耦联，在细胞内产生结合的调节蛋白的耦联，在细胞内产生cAMP，从而将外界信号跨膜传递到细胞内。如趋化因子受体、从而将外界信号跨膜传递到细胞内。如趋化因子受体、-受体阻断剂等。受体阻断剂等。 （2）催化受体：为单跨膜受体，分为胞外区，跨膜区和胞内区。当细胞因子与胞外）催化受体：为单跨膜受体，分为胞外区，跨膜区和胞内区。当细胞因子与胞外区结合后，引起多个受体单体的聚合，每个聚合体的受体单体可以是同一类型，也可以区结合后，引起多个受体单体的聚合，每个聚合

30、体的受体单体可以是同一类型，也可以不同。如不同。如EPO、G-CSF、GH受体受体2个同样的单体；个同样的单体；IL-1，GM-CSF，IL-6受体是受体是2个不个不同的单体；同的单体；TNF-是是3个同样的单体；个同样的单体；IL-2是是3个不同的受体。个不同的受体。 New Drug Research and Development（3）离子通道耦联受体）离子通道耦联受体 ：细胞表面一些神经递质的受体，自身是一些离子通道，或者：细胞表面一些神经递质的受体，自身是一些离子通道，或者与离子通道相耦联。当与配体结合时，受体构象改变，通道开放，离子进出细胞，引起与离子通道相耦联。当与配体结合时，受体构象改变，通道开放，离子进出细胞，引起电兴奋。电兴奋。 New Drug Research and Development 侯选药物来源侯选药物来源（1）New chemical entities,NEC（新颖化学实体）：指有专利保护的全新的化合物，可（新颖化学实体）：指有专利保护的全新的化合物，可能在某种疾病的治疗上有重大突破，特别是疑难杂症。能在某种疾病的治疗上有重大突破，特别是疑难杂症。 一旦成功，效益巨大。但周期长，风险大，投资大。一旦成功，效益巨大。但周期长，风险大，投资大。设计合成化合物、从天然物中提取全新的有效单体，既可作为先导化合物，也可作为侯设计合成化合物、从天