2015WHO肺癌分类

1、2015版WHO肺部月中瘤组织学分类变化和争议2015版的WHO肺癌分类方法中融入了更多肺癌的遗传学信息，重视了免疫组化和分子诊断对肺癌分类的重要性；从多学科角度重新分类，整合了外科、病理学、月中瘤学、分子生物学和放射学等各个领域的集体智慧。病理分类的本意在于期望答复肺癌的本质。然而没有任何一种分类可以囊括肺癌的所有特性，任何一版的分类也都是阶段性的，需要接受时间的洗礼。病理分类的生命力在于指导治疗和预后，而不是病理学家专注于形态学的自娱自乐。WilliamD.Travis根据细胞起源提出把类癌、小细胞肺癌和大细胞神经内分泌统归入神经内分泌月中瘤，争议巨大，可能因为这样的归类似乎并未改变小细胞

2、肺癌EP,IP的传统治疗方案；但Travis仍然力排众议，运用IARC协会的力量推行肺癌WHO新分类，是希望新分类能与后续基于分子事件的临床试验更好的整合？具背后的用意、新版肺癌分类的生命周期，对肺癌精准医疗的推动作用，我们且拭目以待。【主要变化概要】1 .强调使用免疫组化IHC确定组织分型；2 .重视月中瘤的分子分型，尤其对于晚期肺癌患者；3 .参照2011年IASLC/ATS/ERS肺腺癌新分类对小活检和细胞学标本制定专门的组织分类；4 .参照2011年IASLC/ATS/ERS肺腺癌新分类制定肺腺癌病理分型；5 .严格限制了大细胞肺癌的诊断， 只有手术大标本， 没有明确的形态学和免疫表型

3、的月中瘤才可分类为大细胞癌；将2014版大细胞癌中的多数亚型归于其他病理类型；6 .鳞癌重新分类为角化型、非角化型和基内幕胞样需要IHC确定有鳞癌分化3大亚型；7 .根据细胞起源将神经内分泌月中瘤NET统归于一类；8 .参加NUT癌解释见下文9 .“硬化型血管瘤更名为“硬化型肺泡细胞瘤；10 .“错构瘤更名为“肺错构瘤；11 .问叶来源月中瘤新增“血管周围上皮样月中瘤PEComatoustumorS,包括3大亚型：1淋巴管平滑肌瘤病；2PEC瘤，良性透明细胞月中瘤；3PEC瘤，恶性；12.新增“肺粘液样肉瘤伴EWSR1-CREB1重排；13 .新增“肌上皮瘤和肌上皮癌版EWSR1重排；14 .

4、强调WWTR1-CAMTA1融合有助于诊断上皮样血管内皮细胞瘤；15 .淋巴来源月中瘤新增Erdheim-Chester综合症；16 .将异位来源月中瘤，如生殖细胞瘤，肺内畸胎瘤，黑色素瘤，脑膜瘤归为一类。【重点变化详细解读】1.推荐广泛使用IHC用于肺癌组织分型。因培美曲塞和贝伐单抗等仅在非鳞非小细胞肺癌中获批，这类严格限定组织学类型药物的广泛应用，对肺癌组织学明确分型提出了更高要求，IHC的应用将有助于明确组织学类型。2.对于晚期肺癌，组织学和分子诊断应齐头并驱。既往对于晚期肺癌穿刺小标本没有明确要求区分腺癌或鳞癌，因其治疗模式大致相同。近10年来，肺癌的分子靶向治疗要求更精确的组织学分类

5、，如EGFR/ALK/ROS1等基因活化主要发生在腺癌，PD-1单抗Nivolumab仅仅在晚期鳞癌中获批。因此，对腺癌鳞癌的区分尤为重要。3.小标本的合理利用。首诊晚期的肺癌约占所有肺癌的2/3,多数患者为纤支镜或穿刺小标本，如何高效利用其进行病理诊断，分子分型和探索性研究给临床和病理医师带来了新的挑战，这就多学科之间统筹规划。4 .WHO肺部月中瘤组织学分类第一次为小活检和细胞学标本制定诊断标准。既往，在小活检标本中，诊断为NSCLCNOSnototherwisespecified即非小细胞肺癌组织学亚型不明确的约占30-50%,随着分子靶向治疗时代对组织学分型的更高要求，WHO推荐应减少

6、NSCLCNOS诊断。对于分化较好的腺癌或鳞癌，可以依靠HE染色确诊；而对于低分化月中瘤，需要IHC辅助诊断。 目前， 诊断腺癌公认的标志物为TTF-1和Napsin-A,鳞癌常见的标志物为P40,CK5/6,P63。将无明确腺/鳞癌形态特征，且不表达肺癌常见外表标志物的一类月中瘤定义为NSCC-NOS非小细胞癌组织学亚型不明确，此时，需要结合病人的影像学特征，排除肺转移瘤的可能。这种形态学月中瘤，假设其TTF1表达阳性，我们称之为NSCCNOS,倾向于腺癌；假设p40表达阳性，那么称之为NSCCNOS,倾向于鳞癌。下列图汇总了小活检和细胞学标本的诊断流程。5.沿袭2011年IASLC/ATS

7、/ERS肺腺癌新分类制定肺腺癌病理分型。1对原位腺癌AIS和微浸润腺癌MIA制定专门的诊断标准，AIS/MIA的诊断必须基于完全切除的手术标本，小的穿刺活检标本不可诊断为AIS/MIA。AIS诊断标准：a.月中瘤最大径=3cm；b.单发2节；c.完全沿肺泡间隔鳞屑样生长；d.无间质，血管或胸膜浸润；e.未见浸润性Tt腺癌特征；f.肺泡内月中瘤细胞缺如；g.非黏液性细胞为主即II型肺泡上皮细胞或终末细支气管的Clara细胞，黏液性细胞少；h.无明显核异常；i,肺泡间隔增宽伴硬化MIA诊断标准：a.月中瘤最大径=3cm；b.单发结节；c.沿肺泡间隔鳞屑样生长为主；d.病灶中任一浸润病变的最大径=5

8、mm；e.可测量的浸润成分定义包括：1.除扶壁样生长以外的组织学亚型如腺泡样、乳头状、微小乳头状和实体性；2.月中瘤细胞君如肌纤维母细胞基质；f.假设月中瘤侵犯淋巴系统、血管、胸膜或含肿瘤坏死，那么排除MIA;g.非黏液性细胞为主即II型肺泡上皮细胞或终末细支气管的Clara细胞，黏液性细胞少。22011年IASLC/ATS/ERS肺腺癌新分类中描述性用语”为主不再应用，如浸润性腺癌扶壁样生长为主，代之以定量描述“%，假设任意成分所占比例超过5%,应在病理诊断中进行详细报告。肺腺癌是一类异质性较大的月中瘤，每个肺腺癌标本中通常混合有多种形态的腺癌细胞。将腺癌成分进行定量，将有助于日后更好的进行

9、不同亚型腺癌预后作用的研究。3不同亚型腺癌的预测和预后价值：浸润性腺癌中实性和微小乳头状腺癌预后较差，是否具有更需要接受术后辅助治疗的倾向。多项关于AIS和MIA的观察性研究证实，几乎所有患者接受完全性切除后， 月中瘤不再复发。 对这类患者进行肺叶切除+纵隔淋巴结清扫是否最适宜的切除范围？目前有关不同亚型肺癌接受亚肺叶比照肺叶切除的研究正在进行中。如下列图所示。4蟹足样生长的肺腺癌局限性切除需慎重：这类月中瘤能通过肺泡间空隙扩散转移，我们称之为STASspreadthroughairspaceS,其通常混合有微小乳头状腺癌，实性腺癌，可见单个细胞突破月中瘤边界浸润到肺间隔。下列图示其典型镜下表

10、现。回忆性研究显示，微小乳头状腺癌成份=5%的月中瘤，进行局限性切除，会增加月中瘤复发风险。6.鳞癌因乳头状、透明细胞、小细胞等亚型发生率很低，这一分类将不再应用；鳞癌亚型依据有无角化株和细胞间桥等典型特征分为三大类： 角化型鳞癌 可见任意比例的角化株形成 、非角化型鳞癌和基内幕胞样鳞癌基内幕胞比例50%。现今,对于不同亚型鳞癌，暂无发现具有意义的预后或预测作用，但随着免疫治疗和鳞癌新靶点的探寻，今后病理亚型的作用值得研究。过去10年中，鳞癌的靶向治疗进展缓慢，鳞癌的月中瘤驱动基因谱较腺癌复杂，免疫治疗可能是未来几年来鳞癌治疗的曙光。下列图总结了肺鳞癌中有希望的靶向治疗。8.神经内分泌月中瘤将

11、小细胞肺癌SCLC,大细胞神经内分泌癌LCNEC和类癌统一归类为神经内分泌月中瘤。显然，这三类月中瘤差异较大，类癌的高发人群，组织形态、患者预后和驱动基因谱等方面明显不同于SCLC/LCNEC。下表分类汇总了肺部神经内分泌月中瘤的主要特征，WHO推荐应用ki-67指数和核分裂计数来区分类癌与SCLC/LCNEC,类癌的诊断报告上应包括有丝分裂速度n/2mm2和有无月中瘤坏死。肺部神经内分泌月中瘤的分类分类的目的在于指导治疗，治疗效果检验分类的合理性。而今，大细胞神经内分泌月中瘤的治疗方案选择一直存在较大争议。TreatasaSCLCorNSCLC,thatisthequestion现阶段， 我

12、们缺乏高级别的证据来指导治疗， 仅有少样本的回忆性分析提示选择SCLC治疗方案可能更优。LCNEC的归属争议针对NET的基因检测检测也正在进行，下列图显示了NET的重要分子通路，包括mTOR,生长抑素和抗血管生成等，期待在基因层面上更深入的探索有助于NET更好的分类和靶点探寻。9 .NUT月中瘤NUT月中瘤指一类有NUT基因重排的月中瘤， 位于15q14上的NUT基因常与19P13.1上的BRD4基因融合占70%，此外常见的融合配体还有9q34.2上的BRD3基因6%。现今，报道的NUT月中瘤例数缺乏100例，NUT月中瘤侵袭性强，患者的中位生存时间只有7个月。附：【2015肺部月中瘤病理分类

13、】【上皮来源Epithelialtumors1.腺癌Adenocarcinoma1）鳞屑样月M癌Lepidicadenocarcinoma2）泉泡样腺癌Acinaradenocarcinoma3）孚L头状腺癌Papillaryadenocarcinoma4）微小孚L头状腺癌Micropapillaryadenocarcinoma5狭性腺癌Solidadenocarcinoma6浸润性黏液腺癌Invasivemucinousadenocarcinoma混合浸润性粘液性和非粘液性腺癌Mixedinvasivemucinousandnonmucinousadenocarcinoma7胶样腺癌Coll

14、oidadenocarcinoma8胎儿型腺癌Fetaladenocarcinomag肠月M癌Entericadenocarcinoma10微浸MI腺癌MIAMinimallyinvasiveadenocarcinoma*非粘液性Nonmucinous*粘液性Mucinous11侵袭前病变Preinvasivelesions*非典型腺瘤样增生AAHAtypicaladenomatoushyperplasia*原位腺癌AISAdenocarcinomainsitu:非粘液性Nonmucinous；粘液性Mucinous2.鳞癌Squamouscellcarcinomal角化型鳞癌Keratini

15、zingsquamouscellcarcinomag非角化型鳞癌Non-keratinizingsquamouscellcarcinomas基底样鳞癌Basaloidsquamouscellcarcinoma-4侵袭前病变Preinvasivelesion*鳞状细月 fi 原位癌Squamouscellcarcinomainsitu3.神经内分泌月中瘤Neuroendocrinetumorsl 小细月 fi 肺癌Smallcellcarcinoma*复合性小细胞癌Combinedsmallcellcarcinoma2大细胞神经内分泌癌Largecellneuroendocrinecarcino

16、ma*复合性神经内分泌癌Combinedlargecellneuroendocrinecarcinomas类癌Carcinoidtumors*典型类癌Typicalcarcinoidtumor*不典型类癌Atypicalcarcinoidtumor4 侵袭前病变Preinvasivelesion*弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生Diffuseidiopathicpulmonaryneuroendocrinecellhyperplasia4 .大细月癌Largecellcarcinoma5 .腺鳞癌Adenosquamouscarcinoma6.肉瘤样癌Sarcomatoidcarcinomas

17、l多形性癌Pleomorphiccarcinoma2梭形细胞癌Spindlecellcarcinomas巨细胞癌Giantcellcarcinoma4癌肉瘤Carcinosarcomaq肺母2田胞瘤Pulmonaryblastoma7 .其他和未分类癌OtherandUnclassifiedcarcinomasl淋巴上皮瘤样癌Lymphoepithelioma-likecarcinoma2NUT癌NUTcarcinoma8.唾液腺月中瘤Salivarygland-typetumorsl粘液表皮样癌Mucoepidermoidcarcinoma2腺样囊性癌Adenoidcysticcarcino

18、mas上皮一肌皮样癌Epithelial-myoepithelialcarcinoma5多行性癌Pleomorphicadenoma9.乳头状瘤Papillomasl鳞状细胞乳头状瘤Squamouscellpapilloma*外生型Exophytic*内翻型Inverted2腺体乳头状瘤Glandularpapilloma3鳞状细胞和腺体混合性乳头状瘤Mixedsquamousandglandularpapilloma10.腺瘤Adenomasl硬化型肺泡细胞癌Sclerosingpneumocytoma2肺泡状腺瘤Alveolaradenoma3乳头状腺瘤Papillaryadenoma4粘液状囊腺瘤Mucinouscystadenoma粘液月泉腺瘤Mucousglandadenoma【问叶来源Mesenchymaltumord1.肺错构瘤Pulmonaryhamartoma2.软骨瘤Chondroma3.血管周围上皮样月中瘤PEComatoustumorsl淋巴管平滑肌瘤病Lymphangioleiomyomatosis2PEC瘤，良性PEComa,benign错明细胞瘤Clearcelltumor3PEC瘤，恶性PEComa,malignant4.先天性支气管周围肌纤维母细胞瘤