国家药物不良反应警戒报告.神经内相关药物

1、关注喹诺酮类药品的不良反应（2011-01-20）喹诺酮类药品为人工合成的抗菌药，是抗感染药家族中的重要成员。喹诺酮类药品品种繁多，目前临床广泛使用的为氟喹诺酮类，如左氧氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星等。此类药品因抗菌谱广、疗效显著、使用方便等特点，在抗菌治疗领域发挥着重要作用。然而，随着喹诺酮类药品的大量应用，其不良反应及不合理用药造成的危害也日益突出，给患者的身体健康和生命安全带来隐患。根据国家药品不良反应监测中心(以下简称“国家中心”)2009年的统计结果，喹诺酮类药品严重病例报告数量位列各类抗感染药的第三位，仅次于头孢菌素类和青霉素类，占所有抗感染药严重病例报告的14.1%。根据对喹诺酮类

2、药品不良反应的监测情况，2006年和2009年国家中心分别通报了加替沙星和左氧氟沙星的严重不良反应，2009年11月至今又对氧氟沙星等13个喹诺酮类药品的不良反应进行了系统评价。为保障公众用药安全，促进喹诺酮类药品的合理使用，现对这13个喹诺酮类药品的不良反应情况进行通报。一、品种的基本情况氟喹诺酮类药品抗菌谱广，尤其对需氧的革兰氏阴性菌有较强的杀灭作用，对金黄色葡萄球菌等革兰氏阳性菌也有较好的抗菌活性，某些品种对结核分枝杆菌、支原体、依原体及厌氧菌也有作用。适用于敏感病原体所致的呼吸道感染、泌尿生殖系统感染、胃肠道感染以及关节、软组织感染等。给药途径主要为口服和静脉注射，也有局部外用制剂。该

3、类药品由于在未成年动物中可引起关节病，在儿童中引起关节痛及肿胀，因此不用于未成年患者及妊娠、哺乳期妇女。我国上市的喹诺酮类按原料药名称计有20余种，制剂百余种。本期通报的13个药品为氧氟沙星、环丙沙星、氟罗沙星、洛美沙星、诺氟沙星、培氟沙星、依诺沙星、莫西沙星、妥舒沙星、司帕沙星、芦氟沙星、帕珠沙星和吡哌酸。其中司帕沙星、芦氟沙星、妥舒沙星、吡哌酸主要为口服剂型，其他药品包括口服剂型和注射剂型，一些还包括局部外用制剂。二、病例报告的总体情况自2004年至2009年10月，国家中心共收到上述13个喹诺酮类药品的病例报告8万余份，其中严重病例报告3500余份，占总报告数的3.6%。总病例数排名前五

4、位的依次为：环丙沙星、氧氟沙星、氟罗沙星、洛美沙星和诺氟沙星；严重病例数排名前五位的依次为：氧氟沙星、莫西沙星、诺氟沙星、环丙沙星和氟罗沙星。病例报告数量及排名除与药品本身的不良反应性质相关外，主要受到药品销售量、使用量以及报告单位报告意识等因素的影响。三、严重病例的不良反应/事件表现喹诺酮类药品因有相似的化学结构、理化性质和药理作用，因此不良反应/事件也表现出许多共同之处。严重病例的不良反应表现按累及的器官-系统分类，以全身性损害、神经和精神系统损害、皮肤及其附件损害为主，此外，消化系统、泌尿系统、呼吸系统的不良反应/事件也相对较多。1、全身性损害全身性损害为喹诺酮类药品报告最多的不良反应，

5、13个药品中的10个药品其全身性损害构成比居于首位（占25-65%）。在严重病例中，全身性损害主要表现为过敏样反应和过敏性休克，占全身性损害的70%以上，其他包括发热、寒战、多汗、乏力、水肿等。其中，过敏性休克主要为速发型变态反应，多数经治疗或抢救后治愈，也有少数患者死亡。不同喹诺酮类药品过敏性休克病例占该药品总病例数的比例略有差异，但均在1%以下。2、神经/精神系统损害喹诺酮类药品可通过血脑屏障，因此该类药品的神经/精神系统损害较为突出，其不良反应构成比多数居于第二、三位（8-24%）。严重病例中，神经/精神系统损害主要表现为：头痛、头晕、震颤、抽搐、椎体外系外反应、幻觉等，严重者出现癫痫大

6、发作、精神分裂样反应、意识障碍等。在不同喹诺酮类药品中，芦氟沙星和氧氟沙星的神经/精神系统不良反应构成比相对较高。喹诺酮类因神经系统损害导致患者死亡或出现后遗症的病例报告较少。3、皮肤及其附件损害皮肤及其附件损害也是喹诺酮类药品主要的不良反应。较为严重的皮肤损害包括：剥脱性皮炎、多形性红斑、大疱性皮疹、光敏性皮炎等。不同喹诺酮类药品的皮肤及其附件损害构成比存在差异，其中以司帕沙星最为突出。在司帕沙星的严重病例中，皮肤及其附件损害的构成比高达50%以上，主要表现为光敏反应、剥脱性皮炎、皮疹、瘙痒等；其他喹诺酮类的构成比在7%至23%之间。因皮肤及其附件损害导致患者死亡或出现后遗症的病例报告数量也

7、较少。4、泌尿系统损害泌尿系统损害主要表现为肾功能损害，包括尿频、少尿、结晶尿、尿液混浊、蛋白尿、面部水肿、肾炎，严重者出现肾功能衰竭。其中，环丙沙星、氧氟沙星、诺氟沙星、罗氟沙星的血尿报告较多，帕珠沙星的肾功能衰竭病例所占比例相对较高。喹诺酮类药物在尿液中溶解度降低可结晶析出，引起结晶尿、血尿，严重者可导致急性肾功能衰竭。故患者在服药期间应多饮水，稀释尿液，每日进水量应在1200 ml以上，避免与有尿碱化作用的药物（如碳酸氢钠、碳酸钙、制酸药、枸橼酸盐）同时使用。四、部分喹诺酮类药品应关注的安全性问题对喹诺酮类药品的不良反应分析发现，一些药品的某种不良反应较其他药品相对突出，在临床使用过程中

8、应尤为关注。1、司帕沙星的光敏反应在司帕沙星的严重病例中，皮肤及其附件损害的构成比远远高于其他同类药品，尤其是光敏反应。司帕沙星的光敏反应病例报告共114例，占总报告数的6.07%。光敏反应患者主要表现为手、颜面及其他暴露于光下的皮肤出现红肿，伴瘙痒或灼热感，严重者出现皮肤脱落。光敏反应是氟喹诺酮类药品的类反应，与氟喹诺酮类的化学结构有关。因此，在使用氟喹诺酮类药品尤其是司帕沙星时（包括使用后数日内），应避免接触日光及紫外光，可使用防晒霜、穿戴遮光衣物预防。过敏体质及高龄患者、肝肾功能不全患者应慎用或降低用量。2、莫西沙星的肝损害在莫西沙星的严重病例中，肝胆系统损害的构成比相对较高。莫西沙星肝

9、损害病例共62例，占总报告数的2.0%，其中严重病例15例，占肝损害病例的24.2%。患者肝损害多出现在用药一周后，部分原有肝脏疾病的患者肝损害出现在首次用药后1-2天，主要临床表现为恶心、食欲下降、肝酶异常升高、黄疸等。在国外的药品上市后不良反应监测中，莫西沙星有暴发性肝炎并引起肝衰竭的报道。在我国，莫西沙星片剂和注射剂的说明书已经更新，禁用于有严重肝损害的患者。因此，医生在处方莫西沙星时要详细询问患者的肝脏疾患史（如肝癌、肝炎、肝功能不全等），评估患者的肝功能状况，权衡用药利弊。3、帕珠沙星的肾损害在帕珠沙星的严重病例中，严重肾损害比例相对较高。帕珠沙星肾损害病例共24例，占总病例数的1.

10、0%，表现为尿频、血尿、蛋白尿、结晶尿、尿液浑浊、肾功能异常、少尿等，其中严重病例6例，均表现为急性肾功能衰竭。在这些肾功能衰竭病例中，患者用药时间为1-6天，不良反应发生时间从数分钟到数天不等，2例患者明确有肾脏疾病（肾结石、糖尿病性肾病），1例明确为帕珠沙星结晶析出致急性肾功能损害。急性肾功能衰竭为帕珠沙星已知的不良反应，医生在为有肾脏疾病史的患者处方该药品时应格外慎重，权衡用药利弊，如需用药应考虑调整药物剂量。4、其他加替沙星引起血糖异常等不良反应我中心已分别在第11期和第24期药品不良反应信息通报中进行了警示，该产品已禁用于糖尿病患者。此外，对产品的汇总分析中还发现，洛美沙星、莫西沙星

11、、氧氟沙星等喹诺酮类药品也有引起血糖异常的报告，包括低血糖反应和高血糖反应。若患者出现恶心、呕吐、心悸、出汗、面色苍白、饥饿感、肢体震颤、一过性晕厥等现象，应考虑患者出现血糖紊乱的可能性。左氧氟沙星引起的过敏性休克、过敏样反应等不良反应我中心已在第22期药品不良反应信息通报中进行了警示。该产品临床用量大，药品使用的绝对风险升高。使用时应注意观察患者的不良反应发生情况，注意合理用药，减少或防止不良反应的重复发生。五、不合理用药对喹诺酮类药品病例报告的分析发现，该类药品的临床不合理使用现象依然存在，主要包括：超适应症用药、超剂量用药、禁忌症用药、不合理的联合用药、输液时滴速过快等。部分药品的不合理

12、用药现象还较为严重，如莫西沙星超适应症用于泌尿系统感染、妇科疾病、胆道疾病等，比例达到30%以上。按照卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知（卫办医政发200938号）要求，氟喹诺酮类药物的经验性治疗可用于肠道感染、社区获得性呼吸道感染和社区获得性泌尿系统感染，其他感染性疾病的治疗要在病情和条件许可的情况下，逐步实现参照致病菌药敏试验结果或本地区细菌耐药监测结果选用该类药物，并应严格控制氟喹诺酮类药物作为外科围手术期预防用药。六、建议医生应按照药品说明书的指导处方喹诺酮类药品，严重掌握适应症，详细了解药品的用法用量、禁忌症、注意事项、不良反应、药物相互作用、特殊人群用药等信息，合理

13、使用喹诺酮类药品。对过敏体质或者有药物过敏史、中枢神经系统功能失调的患者慎用该类药物，对肾功能障碍患者、老年患者应注意调整用药剂量，未成年患者、妊娠及哺乳期妇女避免使用本类药物。应详细询问患者的既往病史，将药品风险及使用该类药品应注意的问题（如多饮水、避免日晒）清楚地传递给患者，确保用药安全。喹诺酮类药品的过敏性休克、过敏样反应病例报告较多，建议药品生产企业深入探索此类不良反应的发生机制，从提高和完善质量标准入手，寻找和去除致敏源，降低不良反应的发生。建议企业以有效的方式将喹诺酮类药品的风险告知医务人员和患者，加大对药品不良反应的监测及合理用药的宣传力度。实施主动监测，制定并实施有效的风险管理

14、计划，最大程度地保障患者的用药安全。欧盟评估氟喹诺酮类QT间期延长风险（2011-03-24）欧洲药品管理局药物警戒工作组（PhVWP）近期对氟喹诺酮类药物导致QT间期延长的风险进行了评估，并提出最新建议。氟喹诺酮类为广谱抗菌药。QT间期延长是一种不规则的心脏电生理活动，可能导致患者出现室性心律失常。由于当前一些氟喹诺酮的产品特征摘要（SmPC）与2003年4月PhVWP提出的相关风险建议之间存在着差异，因此PhVWP对氟喹诺酮类致QT间期延长的风险进行了评估。此次评估涉及的氟喹诺酮类药物包括：依诺沙星、吉米沙星 (欧盟上市许可申请撤销)、左氧氟沙星、莫西沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星、普

15、卢利沙星和芦氟沙星。PhVWP审查了每个药物所有的数据，包括非临床和临床研究资料、上市后研究数据和1999年12月1日至2008年12月31日期间的自发报告。根据临床数据、体外试验和体内电生理研究结果，PhVWP将氟喹诺酮类药物按照引起QT间期延长的可能性分成3组：组1. 可能引起QT间期延长的氟喹诺酮类药物。属于该组的有吉米沙星和莫西沙星。组2. 引起QT间期延长可能性较低的氟喹诺酮类药物。属于该组的有左氧氟沙星、诺氟沙星和氧氟沙星。组3. 引起QT间期延长可能性非常低，或者因为没有进行体外电生理学研究而无法评估其可能性的氟喹诺酮类药物。属于该组的有依诺沙星、培氟沙星、普卢利沙星和芦氟沙星。

16、PhVWP还注意到，一些氟喹诺酮类（特别是组1）有可能会导致危及生命的尖端扭转型室性心动过速，特别是在可引起QT间期延长的条件下，如低钾血症、低镁血症、心动过缓、先天性或获得性QT间期延长。因此，PhVWP建议氟喹诺酮类药物的SmPC和包装说明书修改如下：1、对于组1类药物，在SmPC的禁忌（和相互作用）部分应包括具有某些风险因素及合并用药的患者禁用，在警告和注意事项部分应提出详细建议，在不良反应部分将QT间期延长、室性快速性心律失常、晕厥、尖端扭转型室性心动过速和心脏骤停纳入。如果患者在治疗期间出现心律失常的症状，则在警告和注意事项部分应提出停止治疗并进行心电图检查的建议，在药物过量部分中提

17、出关于用药过量的处理建议。包装说明书应列出禁忌症、禁止合并使用的药物和不良反应，提出关于其他风险因素的建议，如果患者存在心律异常病史或正在服用降低血钾药物，应让他们在服药前咨询医生，如果出现心律不齐，应让患者立即就诊。2、对于组2类药物，在警告和注意事项部分提出慎用建议，在相互作用部分对与其他延长QT间期的药物并用提出建议，不良反应部分应包括室性心律不齐、尖端扭转型室性心动过速和QT间期延长，在药物过量部分中提出关于用药过量的处理建议。包装说明书应列出不良反应，并提出关于风险因素的建议，患者有心律异常病史或正在服用其他可延长QT间期的药物，应建议他们在服药前咨询医生。3、对于组3类药物，在警告

18、和注意事项部分应提示该药物引起QT间期延长的可能性，不良反应部分应充分反映所有报告的病例。包装说明书应列出所报告的不良反应，并且如果患者有心律异常的病史，应让他们在服药前咨询医生。对于那些目前没有足够数据的药物(即依诺沙星、培氟沙星和芦氟沙星)，PhVWP建议成员国的主管当局鼓励上市许可持有者开展适当的研究。 美国FDA警告甘精胰岛素可能增加癌症风险（2011-03-24）2011年1月12日，美国食品药品管理局（FDA）发布了有关甘精胰岛素(商品名Lantus)与癌症风险的信息。Lantus是一种用于控制1型和2 型糖尿病患者血糖水平的改良型长效人胰岛素（胰岛素类似物）。FDA在2009年7

19、月发布的关于Lantus的早期安全性信息中称，FDA正在审查4项已经发表的观察性研究，其中3项研究显示癌症风险的增加与Lantus的使用有关。在所有4项研究中，患者的随访期都短于通常认为评估因药物暴露而导致癌症风险所需的随访期。而且，这4项研究所提供的关于患者使用胰岛素产品的信息有限。另外，其中一些研究没有考虑到患者在研究前是否使用了抗糖尿病药物或在研究期间患者使用的这些药物是否有改变。而且，这些研究在设计上没有充分控制癌症的风险因素，例如抽烟、癌症家族史和肥胖。这些局限性使我们无法将所观察到的癌症风险归因于Lantus。FDA还审查了一项5年期随机临床试验的结果，这项试验将Lantus和中性

20、鱼精蛋白锌(NPH)胰岛素在治疗2型糖尿病受试者方面进行了比较，结果显示，与使用NPH胰岛素治疗的受试者相比，使用Lantus治疗的受试者患有癌症的风险没有增加。但是，该项研究不是被设计用于评估癌症风险或用来评估癌症风险的证据力度不够。FDA正在与Lantus生产商和其他科学家合作，以进一步评估Lantus的安全性。生产商正在进行的一项名为ORIGIN（Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention）的临床试验，该试验已经被修订为判定研究期间发生的所有癌症病例。ORIGIN试验被设计用于确定相对于标准治疗，使用Lantus降低空腹血糖浓

21、度至95mg/dL或更低，是否可以降低糖尿病前期或糖尿病早期患者心血管事件的发生率。由一个独立的数据监测委员会进行的中期评估表明，没有证据显示癌症风险增加。ORIGIN试验结果预计将在2011年年底公布。FDA获知生产商计划进行3项流行病学研究，以进一步评估与Lantus的使用有关的癌症风险。这些流行病学研究的结果预计将在2011年6月底公布。FDA还在与美国退伍军人事务部(VA)进行合作，以决定是否使用VA的患者数据库来评估Lantus所致的癌症风险。目前，FDA没有得出Lantus增加癌症风险的结论，审查仍正在进行中,如有新的信息，将向公众发布。FDA建议患者没有医生的指导不要停止使用La

22、ntus；建议医生在开具Lantus处方时应遵循说明书上的建议。加拿大警示与他汀类药物相关的间质性肺病（2011-03-24）他汀类（HMG-CoA还原酶抑制剂）是广泛使用的降胆固醇药物。在加拿大，已经上市的他汀类药物包括阿托伐他汀（atorvastatin）、氟伐他汀（fluvastatin）、洛伐他汀（lovastatin）、普伐他汀（pravastatin）、瑞舒伐他汀（rosuvastatin）和辛伐他汀（simvastatin），上市时间范围从1988年（洛伐他汀上市）至2003年（瑞舒伐他汀上市）。间质性肺病（ILD）是一组异质性疾病群，可能是急性的或是慢性的，如果不进行治疗，则可

23、能会导致肺纤维化和肺动脉瓣闭锁不全。体征和症状包括呼吸困难、干咳、听诊满布湿罗音等。已经报告了几种药物可致ILD，例如胺碘酮、硫唑嘌呤、卡马西平、环磷酰胺、甲氨蝶呤和呋喃妥因。近15年间，已经公布了29例疑似与他汀类有关的间质性肺病。在这些病例中，16例停药或减量后不良反应消失或减轻（其中一些并用了免疫抑制剂），3例再次给药后不良反应重现。在其中一些报告中，ILD可能是由药物导致的全身性疾病（如狼疮、多肌炎、皮肌炎和ChurgStrauss综合征）的肺部表现。截至2010年3月31日，加拿大卫生部共收到了8例疑似由下列他汀类导致的ILD或与ILD有关的病变的不良反应报告：阿托伐他汀（3例）、普

24、伐他汀（2例）、瑞舒伐他汀（2例）和辛伐他汀（1例）。其中，报告了肺纤维化（3例）、ILD或间质性肺炎（2例）、结节病（1例）、ChurgStrauss综合征（1例）及伴有严重咳嗽的结节性多动脉炎（1例）。报告的8例中有6例为严重的不良反应。6例是由医生报告的。2例停止使用他汀类药物并且对ILD进行治疗后肺部疾病改善。药物引起的ILD是一种罕见但严重的不良反应，并且可能会危及生命。加拿大卫生部收到的报告中所提供的信息是有限的。鼓励医生向加拿大卫生部报告疑似与他汀类有关的任何ILD病例。加拿大警示与氯氮平相关的胃肠动力不足（2011-03-24）氯氮平是一种非典型抗精神病药，用于治疗精神分裂症。

25、1991年以商品名Clozaril在加拿大上市，目前也有仿制药上市。氯氮平限用于对传统抗精神病药没有响应或不耐受的患者。便秘是该药常见的不良反应。加拿大氯氮平的产品专论指出，临床试验中14%的患者出现便秘，产品专论中还将麻痹性肠梗阻列为禁忌症。该药具有强抗胆碱能作用，可致不同程度的肠蠕动减弱，从便秘到肠梗阻（粪便嵌塞性或麻痹性肠梗阻）。在极少的情况下，这些不良反应是致命的。氯氮平的抗胆碱能和抗血清素能作用可能会导致胃肠动力不足和结肠胀气。而腔内胀气会损害毛细血管循环并导致结肠粘膜缺血。此外，因动力不足而致严重的粪便潴留可能会加重结肠胀气，气体和液体聚积，细菌在受累肠段内繁殖，并可能会侵袭下层的

26、缺血性粘膜，从而导致坏死和全身性败血症。因此，应考虑因严重的胃肠动力不足而导致的并发症和死亡的潜在性。例如，在没有诸如缺血性和穿孔的并发症时，急性结肠假性梗阻（无机械性梗阻的急性结肠膨胀）的死亡率为15%。如果伴有穿孔（3%-15%的病例），则死亡率增加至50%或更高。肠梗阻症状的延迟出现和诊断不及时患者来说可能会导致致命的结果，这可能与精神分裂症患者对疼痛的敏感性降低或在表达疼痛方面有困难有关。此外，联用的药物可能具有镇静和止痛作用，也可能会掩盖或减轻早期症状，并延误诊断。截至2010年7月15日，加拿大卫生部收到了704例疑似与氯氮平的使用有关的胃肠道不良反应报告。在这些报告中，28例患者

27、确定死于与肠梗阻有关的不良反应。报告来自医生和医学文献。对于这28例病例，报告的质量不同。很多报告都无法排除导致肠梗阻的其他可能原因。其中的6例病例很难进行评价，因为报告中所包含的临床信息有限或相矛盾。在其余的22例病例中，13例为男性，9例为女性；患者的年龄中值为61岁。在6例报告中，患者有既往便秘史。在13例报告中，涉及使用了可导致或加重便秘的其他药物，例如其他的抗精神病药（甲氧异丁嗪、洛沙平、奥氮平等）、用于治疗药物引起的锥体外系症状的药物（苯扎托品和普环啶等）、用于治疗尿道功能障碍的药物（奥昔布宁和托特罗定等）。4例报告在肠梗阻出现前使用了泻药。17例报告了的氯氮平的日剂量，5例不超过

28、300mg，2例大于600mg，其余10例日剂量的中值是550mg。不良反应发生时间从大约2周到若干年。3例死于与肠梗阻有关的吸入性肺炎。加拿大卫生部提醒医疗卫生人员，可能危及生命的胃肠动力不足可能与氯氮平的使用有关。对于服用氯氮平出现便秘的患者，建议对其进行监测，并且立即开始进行相应的治疗以防止并发症的出现。严重胃肠并发症的症状可能是非特异性的，包括腹痛、腹胀、呕吐、便秘、排便习惯改变、发烧等。如有可能，应避免与其他可能导致或加重便秘的药物联用，特别是抗胆碱能药。美国警告孕妇服用托吡酯可能导致新生儿口裂（2011-04-20）2011年3月4日，美国食品药品管理局（FDA）发布信息称，新的数

29、据表明，妇女怀孕期间使用托吡酯（topiramate）其出生的婴儿发生唇裂和/或腭裂的风险升高。托吡酯是FDA批准的一种抗惊厥药，单独治疗或与其他药物联合治疗癫痫。FDA还批准该药用于偏头痛治疗，但不用于缓解偏头痛症状。托吡酯常被超适应症用于其他疾病，其中一些可能并不严重。自2007年1月至2010年12月，美国约分发了3230万托吡酯处方，约430万患者在门诊零售药房续方购买了托吡酯。来自北美抗癫痫药(NAAED) 妊娠登记处的数据表明，在妊娠期前三个月暴露于托吡酯的婴儿发生口裂的风险增加，口裂的发生率为1.4%，暴露于其他抗癫痫药(AEDs)的婴儿口裂的发生率为0.38%-0.55%，无癫

30、痫症或没有使用过其他抗癫痫药的孕妇，出生婴儿的口裂发生率为0.07%。NAAED妊娠登记处的数据表明，与未经治疗的背景人群相比，怀孕期间暴露于托吡酯发生口裂的相对风险是21.3 (95%CI 7.9-57.1)。英国癫痫症和妊娠登记处报告婴儿暴露于托吡酯单药，口裂的发生率出现类似的增加，与背景人群的风险相比升高16倍。托吡酯以前是被划分为妊娠目录C的药物，即有动物研究表明托吡酯存在致命的风险，但是批准之时并没有人类临床试验或研究的充足数据。由于新的研究数据表明托吡酯可增加口裂的风险，托吡酯目前被列入了妊娠目录D。目录D是指依据人类研究数据，有确切的证据表明其存在致命的风险，然而尽管风险存在，怀

31、孕妇女使用该药物的潜在的受益在某些情况下是可被接受的。FDA向医生提出以下建议：告诉育龄妇女在妊娠期的前三个月使用托吡酯治疗，新生儿可能出现口裂。当为育龄妇女处方托吡酯时应认真权衡该药品的风险和受益，尤其是治疗那些不会产生永久性伤害或死亡的疾病。应该考虑使用具有更低口裂及其他出生风险的替代药物。医生应讨论替代治疗的相对风险和受益。如果决定为育龄妇女处方托吡酯，医生应建议那些不打算怀孕的妇女使用有效的避孕方法。要记住含雌激素的避孕药与托吡酯联合使用可能导致激素暴露水平降低及避孕效果减弱。应该告诉患者有一个北美抗癫痫药妊娠登记处，并鼓励那些怀孕妇女通过拨打电话进行登记。FDA同时提醒患者，口裂发生

32、在怀孕早期，这时许多妇女还不知道她们已经怀孕。如果在服用托吡酯期间怀孕，应该立即告诉医生，以决定是否继续服用托吡酯。怀孕妇女在没有咨询医生前不要停止服用托吡酯，停用托吡酯可能导致严重的后果。在怀孕期间未对癫痫症治疗可能给孕妇和发育中的胎儿带来危害。托吡酯可进入乳汁，但还不知道它对发育中的婴儿的作用，如果服用了托吡酯，应该与医生讨论最佳喂养方案。欧盟修订胰岛素说明书警示与吡格列酮联用的风险（2011-04-20）欧盟人用药品委员会（CHMP）药物警戒工作（PhVWP）组近期对胰岛素产品联用噻唑烷二酮类药物导致心衰发生率升高的风险进行了审查，并决定统一在胰岛素的产品信息中加入风险警告。胰岛素是由胰

33、腺分泌的一种天然激素，其功能是调节体内的葡萄糖代谢。糖尿病患者的葡萄糖代谢受损并且可能需要使用含有胰岛素或胰岛素类似物的胰岛素类药品。吡格列酮是欧盟批准的唯一一个噻唑烷二酮类降糖药，可以单独使用或与其他抗糖尿病药物联合使用。在特殊的情况下，也可以与胰岛素联合用药。正如医学文献和研究数据所表明的，胰岛素产品联用噻唑烷二酮类药物导致心衰发生率升高。欧盟已将该信息作为一个警告增加到噻唑烷二酮类药物吡格列酮的产品特征摘要（SmPC）中。随后，对于所有通过集中审批程序批准的胰岛素产品，CHMP也同意增加一个相关警告。PhVWP此次审查了通过成员国审批程序批准的胰岛素的产品信息，包括经相互认可和非集中审批

34、程序批准的产品。调查表明，欧盟大约有200个通过成员国审批程序批准的胰岛素产品，且目前在这些产品的信息中都没有包含与吡格列酮联用的相关信息。因此，PhVWP认为在这些胰岛素产品的SmPC中应增加与经集中审批程序批准的胰岛素产品相同的信息，即在SmPC的“警告和注意事项”部分增加以下描述：当噻唑烷二酮类药物与胰岛素产品联用时，报告了心衰的病例，特别是对于有心衰风险因素的患者。如果需要联合治疗，则应密切关注；如果噻唑烷二酮类药物与胰岛素联合用药，则应观察患者心衰的体征和症状，如体重增加和水肿。若出现任何心脏病加重的症状，则应停用吡格列酮。警惕细辛脑注射剂的严重过敏反应（2011-06-10）细辛脑

35、注射剂的主要成分是天南星科植物石菖蒲的提取物-细辛脑，剂型包括细辛脑注射液、注射用细辛脑、细辛脑氯化钠注射液三种，临床主要用于肺炎、支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病伴咳嗽、咯痰、喘息等。2004年1月1日至2011年2月28日，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有关细辛脑注射剂的病例报告共计5631例，不良反应/事件主要为全身性损害、皮肤及其附件损害、胃肠系统损害等。其中严重病例710例，占所有报告12.61%。严重病例报告中6岁以下儿童患者较多，占所有严重病例的半数以上，主要不良反应表现为过敏性休克、过敏样反应、呼吸困难等。一、严重病例的临床表现细辛脑注射剂严重病例的不良反应/事件表现如下

36、：全身性损害占51.45%，主要表现为过敏性休克（168例）、过敏样反应、紫绀等，呼吸系统损害占29.59%，主要表现为呼吸困难、胸闷、喉水肿等；皮肤及其附件损害占6.00，主要表现为、面部水肿等；心血管系统损害占4.64%，主要表现为心悸、心动过速、心律失常等。典型病例1：患者，女，25岁，因支气管哮喘给予细辛脑注射液16mg5的葡萄糖250ml静脉滴注，10分钟后患者出现胸闷，面色苍白，大汗淋漓，血压60/40 mmHg。立即停止用药，给予吸氧，肌注肾上腺素1mg、地塞米松10mg、非那根25mg，多巴胺40mg+0.9%生理盐水静脉滴注。半小时后，患者症状缓解。1天后症状消失。二、儿童严

37、重病例分析国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有关细辛脑注射剂的严重不良反应/事件病例报告中，14岁以下的儿童患者达466例，占严重病例的65.64，尤其是6岁以下儿童严重病例较多, 共387例，占全部儿童严重病例的83.05。主要不良反应表现为过敏性休克、过敏样反应、呼吸困难等；其中过敏性休克107例,占细辛脑注射剂过敏性休克报告总数的63.69%。典型病例2：患儿，男，4个月，因急性支气管炎使用细辛脑4mg静脉滴注，10分钟后出现寒战，皮肤潮红，四肢发凉，血压80/40 mmHg，心律150次/分。随即停药，吸氧，给予氟美松4mg静推，非那根4mg肌注，半小时后，患儿面色转红，皮肤转暖

38、，1小时后症状完全消失。典型病例3：患儿，男，1岁5个月，因喘息性支气管炎给予5%葡萄糖100ml细辛脑注射液8mg地塞米松3mg 静滴，约2分钟患儿出现面色发白、牙关紧闭、大汗淋漓、四肢厥冷，血压下降至0/0mmHg。立即予吸氧，肌注肾上腺素1mg，地塞米松及生理盐水扩容，多巴胺改善微循环，40分钟后患儿意识逐渐恢复。三、相关建议1、细辛脑注射剂易发生过敏反应，建议医护人员在用药前应详细询问患者的过敏史，对本品所含成份过敏者禁用，过敏体质者慎用。在给药期间应对患者密切观察，一旦出现过敏症状，则应立即停药或给予适当的救治措施。鉴于细辛脑注射剂严重病例报告中儿童患者较多，尤其是6岁以下儿童，建议

39、6岁以下儿童慎用。2、医护人员应严格按照说明书规定的用法用量给药，不得超剂量使用，并在使用细辛脑注射剂时尽量单独用药，以减少严重不良反应的发生。3、建议生产企业对说明书相关内容进行修订，增加不良反应描述，尤其是严重不良反应；加强临床合理用药的宣传，尤其是加强儿童使用该品种的风险宣传，确保产品的安全性信息及时传达给患者和医生；完善生产工艺、提高产品质量标准，并开展相应的安全性研究。加拿大卫生部提醒注意罗格列酮-非诺贝特的相互作用（2011-06-13）l 截至2010年9月30日，加拿大卫生部共收到8例联用罗格列酮和非诺贝特的患者高密度脂蛋白（HDL）水平降低的报告。在这些报告中，患者的最低水平

40、范围为0.02-0.43 mmol/L。2005年，加拿大不良反应通讯中对其中1例报告进行了描述，另1例发表在文献中。8例中有3例患者在停用罗格列酮，而继续使用非诺贝特后，HDL胆固醇水平得到改善。另1例患者，在停用这两种药物后，HDL胆固醇水平改善。在临床研究期间，发现这些病例中有1例出现急性中风。没有患者死亡。目前，已知这两种药物都能升高HDL的血清浓度。在文献中，已经报告了HDL胆固醇严重异常降低（定义为< 0.52 mmol/L）与罗格列酮和非诺贝特的联用有关。低于1.03 mmol/L的HDL胆固醇的血清浓度被认为是心血管病的一个风险因素。观察性研究和病例报告已经报告了在没有同

41、时暴露于罗格列酮的情况下，使用不同的贝特类 (非诺贝特，苯扎贝特或环丙贝特)可能会致HDL胆固醇水平严重降低。但是，另外的研究数据和近来发表的病例报告表明，对于一些患者，这种降低与罗格列酮和非诺贝特或苯扎贝特的相互作用有关。罗格列酮和非诺贝特之间潜在的相互作用的作用机理仍然未知。加拿大卫生部鼓励医生报告任何怀疑与非诺贝特和罗格列酮单用或联用有关的HDL胆固醇水平降低的病例。 EMA完成对尼美舒利的评估（2011-08-15）2011年6月23日，欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）发布信息称，EMA完成了对尼美舒利的评估，评估结论认为尼美舒利药物治疗急性疼痛及原发性痛经的效益超过

42、风险，但此类药物不可再用于治疗骨关节炎。尼美舒利是一种非甾体抗炎药，用于治疗急性疼痛、痛性骨关节炎及原发性痛经。EMA对尼美舒利的胃肠系统及肝脏的安全性一直比较关注，CHMP对其使用的效益及风险进行了全面的评估，评估的数据包括尼美舒利的生产企业在2007年进行的流行病学研究结果，以及所有可利用的药品不良反应报告和已发表的数据。评估结论认为，尼美舒利在治疗急性疼痛方面与其他非甾体抗炎药（NSAID）一样有效，如双氯芬酸、布洛芬及甲氧萘丙酸。在安全性方面，尼美舒利的胃肠毒性的风险与其他NSAID类药物相同；但是，尼美舒利较其他抗炎治疗具有更高的肝毒性风险。此前，委员会已对尼美舒利的使用进行了多项限

43、制，以降低肝毒性发生的风险。在对已有数据进行评估后，CHMP进一步对其使用进行限制，建议尼美舒利不得再用于治疗痛性骨关节炎。主要是因为尼美舒利用于此慢性疾病的治疗会增加其长期用药的风险，进而增加产生肝毒性的风险。美国FDA警告子宫内暴露丙戊酸钠致小儿认知发展障碍的风险（2011-08-15）2011年6月30日，基于一项流行病学研究的结果，美国食品药品管理局（FDA）向医疗专业人员发布信息称，与使用其他抗癫痫药相比，妇女在怀孕期间服用丙戊酸钠及其相关产品（丙戌酸、双丙戊酸钠），出生的儿童发生低认知测验分数的风险增加。丙戊酸钠产品是FDA批准的治疗癫痫、双相障碍（躁郁症）的躁狂型或混合型发作、以

44、及预防偏头痛的药物。此外，这些药物还超适应症用于一些其他的疾病，特别是其他的精神病。这项流行病学研究以及支持性研究分别对3岁及516岁的儿童进行了认知测验。研究发现，胎儿时期暴露于丙戊酸钠的儿童的认知测验分数较胎儿期暴露于其他抗癫痫药或无抗癫痫药物暴露的儿童要低。其中最大的一项研究是在美国和英国进行的一项前瞻性队列研究，其结果发现，3岁儿童中全妊娠期间暴露于丙戊酸钠的儿童的能力鉴别量表（DAS）测试的分数（92（95%CI：8897）低于产前暴露于其他抗癫痫药单剂治疗的小儿：拉莫三嗪（101（95%CI：98104）、卡马西平（98（95%CI：95102）、苯妥英（99（95%CI：9510

45、4）。DAS的平均分数为100（标准差15），此测验是针对2.517岁儿童的认知能力成套测验。虽然所有研究均存在方法学上的局限，但已提供有力的证据证明丙戊酸钠的子宫内暴露会导致出生的儿童产生认知发展方面的副作用。不过，妊娠期间暴露于丙戊酸钠及其相关产品对认知发展的长期影响，以及这些影响是否也会出现于部分妊娠期间服用（比如妊娠早期）的情况目前尚不清楚。FDA正在更新丙戊酸钠及其相关产品说明书的警告及注意事项、特殊人群用药中孕期用药以及患者用药指南，以增加产生低认知测验分数风险的信息。FDA提醒医疗专业人员，应告知生育期妇女妊娠期间胎儿暴露丙戊酸钠会增加认知发展方面的副作用的风险，并告诫服用丙戊酸

46、钠的有生育能力的妇女，在怀孕期间使用丙戊酸钠可致包括神经管缺陷在内的严重畸形风险增加。在向生育期妇女处方丙戊酸钠时应谨慎权衡其效益及风险，尤其是治疗那些并不会导致永久性损伤或死亡的疾病。但是，妊娠期间不对癫痫或双相障碍（躁郁症）进行治疗对孕妇自身及其胎儿都有害。如果不是必须使用此类药物，应考虑其他对胎儿出生缺陷有较低风险的替代药物。加拿大警示甲氧氯普胺引起迟发型运动障碍的风险（2011-09-15）2011年7月20日，加拿大卫生部发布信息，通知医疗卫生人员及消费者甲氧氯普胺药品说明书即将修订，修订后的说明书加强关于迟发型运动障碍风险的警示信息。迟发型运动障碍的特征为不自主的肌肉运动（主要是脸

47、部）。这一风险随着治疗期间的延长而增加，且在老年人，特别是老年女性中较高。甲氧氯普胺是一种处方药，通常用于治疗因胃排空延迟而引起的消化障碍，通过加快食物在胃肠的通过速度而发挥治疗作用。迟发型运动障碍是甲氧氯普胺已知的副作用，主要表现为舌、脸部、口或下颌的不自主运动，这些运动包括舔唇咂嘴、咀嚼、舌卷缩或伸舌；有时躯干或四肢也会出现不自主运动，如下肢颤抖。目前迟发型运动障碍尚无有效的治疗方法。现有的药品处方说明中已含有此风险信息。加拿大卫生部正要求国内所有甲氧氯普胺的生产企业对说明书进行修改，以包含以下关于这一风险信息更强烈、更详细的警示信息：甲氧氯普胺治疗的患者可能发生迟发型运动障碍。老年人，尤

48、其是老年女性是高危人群。这一风险随治疗期间及用药总量的增加而增加。长期治疗（大于12周）中产生不可逆性迟发型运动障碍的可能性较大。在少数情况下，短期低剂量用药也可能引起迟发型运动障碍，但在治疗停止后症状会随时间部分或完全消失。早期迟发型运动障碍不易发现。应尽量避免使用甲氧氯普安超过12周，除非确定其效益高于风险。加拿大卫生部还提醒医疗专业人员，甲氧氯普胺不可用于以下疾病的治疗：呃逆、糖尿病性胃轻瘫（胃部分麻痹）、孕期恶心呕吐、饮食失调引发的腹胀或便秘。 美国FDA更新高剂量西酞普兰引起心率异常的安全性信息（2011-10-12）2011年8月24日，美国食品药品管理局（FDA）向医疗专业人员和

49、患者发布信息称，由于有引发心脏电活动异常变化的风险，氢溴酸西酞普兰的剂量不可高于40mg/日。研究结果显示，高于40mg/日的剂量对抑郁症的治疗并不存在更多的效益。西酞普兰是选择性5羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）类抗抑郁药，通过提高大脑5羟色胺的浓度起作用。剂型包括10mg、20mg和40mg的片剂，以及10mg/5mL的口服液。西酞普兰之前的说明书注明，某些患者可能需要使用60mg/日的剂量。心脏电活动的改变（心电图（ECG）QT间期延长）可能导致心律异常（包括尖端扭转型室性心动过速），这可能是致命的。具有发生QT间期延长特定风险的患者包括患有潜在心脏病的患者及具有血钾和血镁水平低下倾向的

50、患者。FDA是通过西酞普兰引起QT间期延长及尖端扭转型室性心动过速的上市后报告，以及一项研究西酞普兰20mg和60mg剂量对成人QT间期的影响的研究结果的评估而得出上述结论的。这是一项多中心、随机双盲、安慰剂对照交叉研究，其中119例研究对象服用了西酞普兰20mg/日（第9天）、60mg/日（第22天）及安慰剂。其总体结果如表1所示。表1：西酞普兰引起的校正QT间期延长（FDA分析）西酞普兰剂量QT间期延长（毫秒，ms）90%置信区间（ms）20mg/日8.5（6.2，10.8）60mg/日18.5（16.0，21.0）40mg/日12.6*（10.9，14.3）*通过西酞普兰血中浓度与QT间

51、期之间的关联性估算。如上表所示，与安慰剂相比，西酞普兰20mg/日和60mg/日的最大平均个别校正QT间期的延长分别为8.5ms、18.5ms。而西酞普兰40mg/日的校正QT间期的延长估计为12.6ms。通过上述全面的QT研究，FDA得出结论认为，西酞普兰能引起剂量依赖性QT间期延长，因此其使用剂量不可高于40mg/日。关于以上西酞普兰能引发QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速的安全性信息，以及相关药物的剂量及用法建议已被添加到西酞普兰的产品说明书中。此外，FDA提醒医疗专业人员：1西酞普兰不可用于患有先天性QT延长综合征的患者。2患有充血性心力衰竭、心律失常或因伴发疾病或合并用药而有发生低

52、钾血症或低镁血症倾向的患者，发生尖端扭转型室性心动过速的风险更高。3在西酞普兰给药前，应先治疗低钾血症或低镁血症。临床需要时应监测电解质。4对于患有充血性心力衰竭、心律失常或服用能导致QT间期延长的合并用药的患者，应考虑更加频繁的心电图监测。5对于肝损伤、60岁以上、CYP2C19代谢缓慢、或同时服用西咪替丁的患者，西酞普兰的最大推荐剂量为20mg/日，因为这些因素会导致西酞普兰的血清浓度上升，从而增加产生QT间期延长及尖端扭转型心动过速的风险。6对于轻度或中度肾功能受损的患者无需调整剂量。7建议患者在服用西酞普兰时若发现心率或心律异常应立即就医。关注胸腺肽注射剂的严重过敏反应（2011-10

53、-25）胸腺肽注射剂是一种免疫调节药，包括注射用胸腺肽、胸腺肽注射液和胸腺肽氯化钠注射液三种剂型。临床上用于某些免疫功能低下疾病的辅助治疗。2007年9月，国家药品不良反应监测中心（以下简称国家中心）对该品种的过敏性休克情况进行了通报。但病例报告数据库资料显示，近年来胸腺肽注射剂引起过敏性休克等严重过敏反应仍占较高比例。一、胸腺肽注射剂的严重过敏反应2003年至2011年4月30日，国家中心共收到怀疑药品为胸腺肽注射剂的不良反应/事件报告5459例，其中严重病例1326例，占24.29%。严重不良反应主要涉及全身性损害（93.74%），包括过敏样反应、过敏性休克、高热等；其次是呼吸系统损害（5

54、.13%），包括呼吸困难、喉水肿、哮喘、胸闷、窒息；皮肤及其附件损害（0.45%），主要为严重皮疹。上述严重不良反应均与过敏反应相关。典型病例：患者，女，24岁，因“结核性胸膜炎”静脉滴注胸腺肽注射剂，约10分钟时突然出现心悸、胸闷、视物模糊、恶心、呕吐、大汗、四肢冰冷、面色苍白、脉搏微弱、血压下降，最低至70/40mmHg；皮肤可见小的点状出血。给予肾上腺素1mg、地塞米松20mg静脉注射，非那根25mg肌注。病情未见好转，再次给予肾上腺素1mg皮下注射，同时给予多巴胺20mg生理盐水100ml静脉滴注，低分子右旋糖酐、林格氏液扩容，甲强龙40mg静脉注射、多巴胺维持血压，患者病情逐渐平稳。

55、二、不合理用药情况分析国家中心数据库病例资料显示，该品种存在不合理用药情况，主要表现如下：1超剂量使用：胸腺肽注射剂药品说明书推荐使用剂量为每次2080mg。国家中心数据库病例资料显示，使用剂量80mg以上的病例达45.16%，最高达600mg/次。典型病例：患者，男，30岁，因“带状疱疹”静脉滴注注射用胸腺肽200mg+5葡萄糖注射液250ml，约10分钟时出现面色苍白、口唇发紫、呼吸困难、测不到血压。立即停止输液，给予吸氧、静脉注射地塞米松注射液10mg、0.1肾上腺素注射液1ml、扑尔敏注射液10mg，20分钟症状缓解，1.5小时症状消失。2超适应症用药：胸腺肽注射剂说明书提示，主要用于

56、各种原发性或继发性T细胞缺陷病，某些自身免疫性疾病，各种细胞免疫功能低下的疾病及肿瘤的辅助治疗。国家中心数据库病例资料显示，有部分病例用药原因为预防非典型性肺炎、预防免疫力低下、鼻炎、咽炎、支气管炎、心脑血管疾病等，超出药品说明书规定的适应症范围。典型病例：患者，女，33岁，为“预防上呼吸道感染”静脉滴注注射用胸腺肽60mg+5%葡萄糖250ml，约3分钟时出现胸闷、气短、颜面潮红、恶心等症状，停止输液，予平卧位，继之患者面色苍白、口唇发绀，即给予吸氧，脉搏摸不到，血压测不到，心音低钝，立即静脉注射肾上腺素1mg、地塞米松5mg，5%葡萄糖250ml+地塞米松25mg静滴、5%葡萄糖250ml+多巴胺20mg、乳酸林格注射液500ml静滴，继续给予低分子右旋糖酐、能量合剂等扩容补液治疗，抢救1小时后患者心率正常, 血压逐渐恢复正常。3不合理配伍用药：国家中心数据库病例资料显示，胸腺肽注射剂存在与多种药物混合使用、同瓶滴注的情况。典型病例：患儿，男，1岁，9kg，因“支气管炎”予以“胸腺肽注射液20mg、注射用阿奇霉素0.1g、更昔洛韦注射液50mg、二羟丙茶碱注射液0.1g”静脉滴注, 5分钟后患儿出现寒战，随之高热，体温达39，停用液体给予盐酸异丙嗪注射液10mg、地塞米松磷酸钠注射液2.5mg静脉注射，10分钟后患儿症状逐渐好转。4儿童用药问题：国家中心数据库病例资料