第八章 细胞通讯与信号转导(研)

1、1第八章第八章 细胞通讯与信号转导细胞通讯与信号转导2细胞通讯细胞通讯: :生物体内细胞间的联生物体内细胞间的联 络、识别以及相互作用的过程。络、识别以及相互作用的过程。信号转导信号转导: :外源信息传入细胞内外源信息传入细胞内 并引起细胞应答反应的过程。并引起细胞应答反应的过程。3 第一节第一节 细胞通讯的分子基础细胞通讯的分子基础一、细胞通讯的基本方式一、细胞通讯的基本方式 1.1.细胞间隙连接通讯细胞间隙连接通讯4 细胞表面分子接触通讯细胞表面分子接触通讯5 化学信号通讯化学信号通讯特定的特定的细细胞胞释释放信息物放信息物质质( (化化学学信信号号分子分子) )信息物信息物质经扩质经扩散

2、或血循散或血循环环到到达靶细达靶细胞胞与靶细与靶细胞的受体特胞的受体特异异性性结结合合受体受体对对信信号进号进行行转换并启动细转换并启动细胞胞内内信使系信使系统统靶细靶细胞胞产产生生物生生物学学效效应应6二、信息物质质是指携带带生物信息，调节细调节细胞生命活动动的化学学物质质(一) 细胞间信息物质细胞间信息物质 由细胞分泌的、能够调节特定靶细胞生由细胞分泌的、能够调节特定靶细胞生理活动的化学物质理活动的化学物质7 类固醇衍生物：类固醇衍生物：肾上腺皮质激素、性激素、肾上腺皮质激素、性激素、 维生素维生素D D等等 氨基酸衍生物：氨基酸衍生物：甲状腺激素，儿茶酚胺类激素甲状腺激素，儿茶酚胺类激素

3、 多肽及蛋白质：多肽及蛋白质：生长因子、细胞因子、胰岛素、生长因子、细胞因子、胰岛素、 下丘脑激素、垂体激素、下丘脑激素、垂体激素、 甲状旁腺素、胃肠激素甲状旁腺素、胃肠激素 脂类衍生物：脂类衍生物：前列腺素前列腺素 气体分子：气体分子：NONO、COCO、H H2 2S S分类分类: 1.按其化学本质的不同分为五类：按其化学本质的不同分为五类：82.2.根据细胞分泌和传递信息物质方式的根据细胞分泌和传递信息物质方式的不同，分为：不同，分为：n 神经递质神经递质n 内分泌激素内分泌激素n 局部化学介质局部化学介质n 气体信号气体信号 细胞黏附分子细胞黏附分子9神经递质：神经递质： 由神经元突触

4、前膜释放的信息物质，可由神经元突触前膜释放的信息物质，可作用于突触后膜上的受体，传递神经冲作用于突触后膜上的受体，传递神经冲动信号。如乙酰胆碱、去甲肾上腺素等。动信号。如乙酰胆碱、去甲肾上腺素等。 10 激素激素(hormone)(hormone)是由特殊分化细胞合成并是由特殊分化细胞合成并分泌的一类生理活性物质，这些物质通分泌的一类生理活性物质，这些物质通过体液进行转运，作用于特定的靶细胞，过体液进行转运，作用于特定的靶细胞，调节细胞的物质代谢或生理活动。调节细胞的物质代谢或生理活动。内分泌激素：内分泌激素：11内分泌：内分泌：激素分泌后作用较远的靶细激素分泌后作用较远的靶细 胞，胞，其传递

5、介质为血液。其传递介质为血液。旁分泌：旁分泌：激素分泌释放后作用于邻近的激素分泌释放后作用于邻近的靶细胞，其传递介质为细胞间液。靶细胞，其传递介质为细胞间液。自分泌：自分泌：激素分泌释放后仍作用于自身激素分泌释放后仍作用于自身细胞，其传递介质为胞液。细胞，其传递介质为胞液。激素的作用方式：激素的作用方式：12131415 局部化学介质又称为旁分泌信号，指由局部化学介质又称为旁分泌信号，指由细胞分泌的信息分子通过扩散而作用于细胞分泌的信息分子通过扩散而作用于邻近的靶细胞，调节细胞的生理功能。邻近的靶细胞，调节细胞的生理功能。 如如: :组胺、花生四烯酸、生长因子组胺、花生四烯酸、生长因子局部化学

6、介质：局部化学介质：16气体信号：气体信号： NO合酶（合酶（NOS）通过氧化）通过氧化L-精氨酸的胍基而精氨酸的胍基而产生产生NO 血红素单加氧酶氧化血红素产生血红素单加氧酶氧化血红素产生CO 胱硫醚胱硫醚-裂合酶催化半胱氨酸分解产生裂合酶催化半胱氨酸分解产生 H2S17细胞黏附分子细胞黏附分子 整合素家族整合素家族 免疫球蛋白超家族免疫球蛋白超家族 选择素家族选择素家族 钙黏着素家族钙黏着素家族 黏蛋白样家族黏蛋白样家族18( (二二) ) 细胞内信息物质细胞内信息物质 在细胞内传递特定调控信号的化学物质在细胞内传递特定调控信号的化学物质称为称为细胞内信息物质细胞内信息物质。 包括包括:

7、:第二信使、信号转导蛋白、酶第二信使、信号转导蛋白、酶 191 1第二信使：第二信使： 在细胞内传递信息的小分子化学物质在细胞内传递信息的小分子化学物质 第二信使主要包括：第二信使主要包括：n 环核苷酸类：环核苷酸类：cAMPcAMP和和cGMPcGMPn 脂类衍生物：脂类衍生物：甘油二酯（甘油二酯（DAGDAG）、神经酰、神经酰 n 胺胺(Cer)(Cer)、花生四烯酸（、花生四烯酸（A AA A）n 无机物：无机物：CaCa2+2+、NONOn 糖类衍生物：糖类衍生物： 1,4,5-1,4,5-三磷酸肌醇（三磷酸肌醇（IPIP3 3） 2021特点：特点： 不位于能量代谢途径的中心不位于能

8、量代谢途径的中心 在细胞中的浓度或分布可以迅在细胞中的浓度或分布可以迅 速改变速改变 常作为变构剂作用于靶分子，常作为变构剂作用于靶分子， 特别是作用于一些重要的蛋白特别是作用于一些重要的蛋白 激酶，如蛋白激酶激酶，如蛋白激酶A A。22细胞膜上或细胞内能够传递特定信号的蛋白质细胞膜上或细胞内能够传递特定信号的蛋白质 (1) G(1) G蛋白蛋白 能与能与GTP/GDPGTP/GDP结合的蛋白质称为鸟甘酸结合的蛋白质称为鸟甘酸 结合蛋白结合蛋白. .简称简称G G蛋白蛋白 异源三聚体异源三聚体G G蛋白蛋白: :由由、三个亚基组成。三个亚基组成。 小分子单体小分子单体G G蛋白蛋白: :分子量

9、分子量21kD21kD，小，小G G蛋白，蛋白，RasRas2 2信号转导蛋白：信号转导蛋白：23（2 2）接头蛋白）接头蛋白（衔接蛋白）：（衔接蛋白）： 是在信号转导途径中起连接作用的是在信号转导途径中起连接作用的 蛋白质。蛋白质。 它介导上游信号转导蛋白与下游信号它介导上游信号转导蛋白与下游信号转导蛋白的结合，但自身无酶活性。转导蛋白的结合，但自身无酶活性。 2425信号转导号转导蛋白衔衔接的分子基础础结构结构域 SH2 SH2结构域：由约结构域：由约100100个氨基酸组成，可个氨基酸组成，可识别并结合识别并结合蛋白分子中蛋白分子中磷酸化的酪氨酸磷酸化的酪氨酸及及其相邻的其相邻的SH2S

10、H2结合位点结合位点 如：如：Grb2Grb2通过通过SH2SH2与与RTKRTK的磷酸化酪氨酸残基结合的磷酸化酪氨酸残基结合 26 SH3 SH3结构域：由结构域：由55557070个氨基酸残基组个氨基酸残基组成，可以成，可以识别并结合识别并结合另一种信号转导蛋另一种信号转导蛋白中的白中的富含脯氨酸富含脯氨酸域。域。如：如：衔接蛋白衔接蛋白Grb2Grb2通过通过SH3SH3与衔接蛋白与衔接蛋白SosSos结合结合2728 PH PH结构域：由结构域：由100100120120个氨基酸残基个氨基酸残基组成，可以与组成，可以与PIP2PIP2、蛋白激酶、蛋白激酶C C或三聚或三聚体体G G蛋白

11、的蛋白的G G等结合，常与等结合，常与SH2SH2、SH3SH3同时存在。同时存在。29 PTB PTB结构域：由约结构域：由约160160个氨基酸残基个氨基酸残基组成，介导信号转导蛋白与含组成，介导信号转导蛋白与含磷酸化磷酸化酪氨酸酪氨酸残基的基序结合。残基的基序结合。 303.3.蛋白激酶与蛋白磷酸酶蛋白激酶与蛋白磷酸酶 信号转导途径中最重要的调控方式是蛋白信号转导途径中最重要的调控方式是蛋白质的磷酸化与去磷酸化质的磷酸化与去磷酸化蛋白激酶蛋白激酶:催化底物蛋白氨基酸残基的磷酸化催化底物蛋白氨基酸残基的磷酸化 由由ATP提供磷酸基团。提供磷酸基团。蛋白磷酸酶：蛋白磷酸酶：催化磷酸蛋白去磷酸

12、化催化磷酸蛋白去磷酸化两种激酶共同作用，使信号转导蛋白在两种构两种激酶共同作用，使信号转导蛋白在两种构象之间转换，实现信号转导象之间转换，实现信号转导 313233细胞间信息物质影响细胞功能的途径细胞间信息物质影响细胞功能的途径34 第二节第二节 受受 体体概念：概念： 受体受体(receptor)(receptor)是指存在于靶细胞膜上是指存在于靶细胞膜上或细胞内能特异识别并结合信号分子，进或细胞内能特异识别并结合信号分子，进而引起靶细胞生物学效应的物质。而引起靶细胞生物学效应的物质。化学本质：化学本质：蛋白质，少数为糖脂。蛋白质，少数为糖脂。能与受体特异性结合的信号分子称为能与受体特异性结

13、合的信号分子称为配体配体35功能：功能： 1.特异识别并结合细胞外信号分子（配体）特异识别并结合细胞外信号分子（配体） 2.2.将细胞外信号转换成为能够被细胞内分子将细胞外信号转换成为能够被细胞内分子识别的信号，传递给其他分子引起细胞应答。识别的信号，传递给其他分子引起细胞应答。36一、受体的分类、结构与功能一、受体的分类、结构与功能（一）膜受体（一）膜受体位于细胞膜上，一般是糖蛋白、脂蛋白位于细胞膜上，一般是糖蛋白、脂蛋白配体：多肽及蛋白质类激素、儿茶酚胺类激素、配体：多肽及蛋白质类激素、儿茶酚胺类激素、 前列腺素以及细胞因子。前列腺素以及细胞因子。当配体与受体结合后，引起膜受体结构改变，当

14、配体与受体结合后，引起膜受体结构改变，导致细胞内某种化学物质的浓度改变，由此触导致细胞内某种化学物质的浓度改变，由此触发一系列的化学和生理变化。发一系列的化学和生理变化。37根据受体的分子结构可将膜受体分为：根据受体的分子结构可将膜受体分为： 即配体依赖性离子通道，主要在神经冲动的即配体依赖性离子通道，主要在神经冲动的快速传递中起作用。快速传递中起作用。配体：配体：神经递质神经递质1. 环状受体：环状受体：38烟碱样乙酰胆碱受体的分子结构烟碱样乙酰胆碱受体的分子结构3940 结构：结构：由一条多肽链组成，由一条多肽链组成， N-N-端位于细胞端位于细胞外区，而外区，而C-C-端位于细胞内区，分

15、为细胞外端位于细胞内区，分为细胞外区、跨膜区、细胞内区。跨膜区由区、跨膜区、细胞内区。跨膜区由7 7个个 螺螺旋结构组成，胞内第三环与旋结构组成，胞内第三环与G G蛋白偶联。蛋白偶联。 配体：配体：激素激素2. G蛋白偶联受体（蛋白偶联受体（蛇型受体，蛇型受体，GPCRsGPCRs）：）：4142G G蛋白偶联受体的分子结构蛋白偶联受体的分子结构43G G蛋白蛋白( (鸟苷酸结合蛋白鸟苷酸结合蛋白) ) 概念：概念： 结构：结构： 无活性：无活性：GDP-GDP- 形式形式 有活性：有活性：GTP-GTP- G G蛋白循环：蛋白循环： 种类：种类： 功能功能: :作用于下游酶分子，影响其活性。

16、作用于下游酶分子，影响其活性。44G G蛋白异三聚体的分子结构蛋白异三聚体的分子结构45两种两种G G蛋白的活性型蛋白的活性型和非活性型的互变和非活性型的互变46信息传递过程中的蛋白信息传递过程中的蛋白473. 单个跨膜单个跨膜 螺旋受体：螺旋受体： 结构：单体或寡聚体。结构：单体或寡聚体。 胞外区胞外区 与配体结合与配体结合 跨膜区跨膜区 - -螺旋螺旋 胞内区胞内区 近膜区和酪氨酸蛋白激酶区近膜区和酪氨酸蛋白激酶区48含含TPKTPK结构域的受体结构域的受体49 配体：生长因子配体：生长因子 功能：与细胞生长及有丝分裂的调控有关功能：与细胞生长及有丝分裂的调控有关50非酪氨酸蛋白激酶受体型

17、非酪氨酸蛋白激酶受体型（非催化型受体）非催化型受体）酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体）酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体） 与配体结合后，可与胞质中与配体结合后，可与胞质中酪氨酸蛋白激酶偶联酪氨酸蛋白激酶偶联而表现出酶活性，如生长激素受体、干扰素受体。而表现出酶活性，如生长激素受体、干扰素受体。 受体本身具有受体本身具有酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶(TPK)(TPK)活性，如活性，如胰岛素样生长因子受体胰岛素样生长因子受体(IGF-R)(IGF-R)，表皮生长因子，表皮生长因子受体受体( (EGF-R)EGF-R)。分类：分类：514. 具有鸟苷酸环化酶活性的受体：具有鸟苷酸环化酶活性的受体：胞

18、外胞外胞胞内内膜受体膜受体可溶性受体可溶性受体PKH GCGC 具有具有鸟苷鸟苷酸酸环环化酶活性的受体化酶活性的受体结构结构 PKH：激酶：激酶样结构样结构域域 GC： 鸟苷鸟苷酸酸环环化酶化酶结构结构域域52 位于细胞质或细胞核内，通常为单纯蛋白质。位于细胞质或细胞核内，通常为单纯蛋白质。 配体：类固醇激素配体：类固醇激素 维生素维生素D D3 3 甲状腺激素甲状腺激素 功能：与功能：与DNADNA结合，调节基因转录结合，调节基因转录（二）胞内受体（二）胞内受体53雌激素受体的分子结构雌激素受体的分子结构54 结构：为单体蛋白，含结构：为单体蛋白，含400-1000400-1000个氨基酸个

19、氨基酸 残基，分为四个功能区域：残基，分为四个功能区域：551.1.高度可变区：高度可变区：位于受体位于受体N-N-端，端，具有转具有转录录 激活作用激活作用。2.DNA2.DNA结合区：结合区：含含66-6866-68个氨基酸，富含个氨基酸，富含CysCys，不同受体此域有较高同源性，含，不同受体此域有较高同源性，含有有两个锌指结构，为两个锌指结构，为DNADNA结合所必需。结合所必需。563. 3. 绞链区：绞链区：为为DNADNA结合区与配体结合区结合区与配体结合区之间的一段序列，之间的一段序列，可能含有与转录因子可能含有与转录因子相互作用和受体向核内移动的信号相互作用和受体向核内移动的

20、信号。4. 4. 配体结合区：配体结合区：位于位于C-C-端，其结构与端，其结构与 功能最复杂，包括：与配体结合；功能最复杂，包括：与配体结合；使受体二聚化和激活转录。使受体二聚化和激活转录。57二、受体作用的特点二、受体作用的特点 1 1高度的亲和力：高度的亲和力：2 2高度的特异性：高度的特异性：3 3可逆性：可逆性：4 4可饱和性：可饱和性：5. 5. 特定的作用方式：特定的作用方式：58第三节第三节 信息的转导途径信息的转导途径59一、膜受体介导的信息转导一、膜受体介导的信息转导（一）（一）G G蛋白偶联受体介导的信号转导蛋白偶联受体介导的信号转导 基本过程：基本过程： 配体与受体结合

21、配体与受体结合 活化活化G G蛋白蛋白 活化活化或抑制效应分子或抑制效应分子 改变第二信使的含改变第二信使的含量和分布量和分布 激活蛋白激酶激活蛋白激酶 激活激活效应蛋白效应蛋白 改变细胞代谢过程和调节改变细胞代谢过程和调节基因表达基因表达60 信号转导途径的组成：信号转导途径的组成：胞外信息分子：儿茶酚胺类激素、胰高血糖素、腺垂胞外信息分子：儿茶酚胺类激素、胰高血糖素、腺垂 体的激素、下丘脑激素、甲状旁腺素、体的激素、下丘脑激素、甲状旁腺素、 降钙素、前列腺素等。降钙素、前列腺素等。 膜受体膜受体G G蛋白蛋白腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 (AC)(AC)第二信使第二信使cAMPcAMP蛋白激酶

22、蛋白激酶A (PKA)A (PKA)1.cAMP-蛋白激酶蛋白激酶A途径途径61PPiATPACMg2+cAMP5 -AMP 磷酸二磷酸二酯酯酶酶H2OMg2+62NOCH2OOHONNNNH2POOHcAMPcAMPNOCH2OOHOHNNNNH2POOHOPOOHOPOOHOHATPATPACACPPiPPiNOCH2OOHOHNNNNH2POOHOHAMPAMPPDEPDEHH2 2OO磷酸二酯酶磷酸二酯酶(phosphodiesterase, PDE)腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶(adenylate cyclase,AC)cAMPcAMP的产生与分解的产生与分解63R RR RcAMPcA

23、MP蛋白激酶蛋白激酶A A的激活机制的激活机制64cAMP与与蛋白激酶A介导导的信号转导号转导65GsACATPcAMPCCRRCC 底物蛋白磷酸化底物蛋白磷酸化, ,调节物质代谢调节物质代谢RR 2cAMP2cAMPCREBNPi Pi Pi 转录活化域转录活化域DNA结合域结合域细胞膜细胞膜核核 膜膜 cAMP-cAMP-蛋白激酶蛋白激酶A A的信息转导过程：的信息转导过程：66细细胞胞核核PiPiPiPiPiPiPiPi结构基因结构基因DNADNA蛋白蛋白质质PKAPKA对基因表达的调节作用对基因表达的调节作用67 磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶ATP磷酸化酶磷酸化酶磷

24、酸化酶磷酸化酶ATP Pi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶H2OPi PKA抑制物抑制物a抑制物抑制物b ATP磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶PiPKAPKA对代谢的调节作用对代谢的调节作用 肾肾上腺素上腺素 受体受体 肾肾上腺素上腺素 受体受体复复合物合物激活激活蛋白蛋白 激活激活ACATPcAMPPKA 68cAMP-cAMP-蛋白激酶蛋白激酶A A信息转导途径及其调节作用信息转导途径及其调节作用69 2.Ca2+依赖性信息转导途径依赖性信息转导途径 信息转导途径的组成：信息转导途径的组成：胞外信息分子胞外信息分子 激素：激素：儿茶酚胺、血管紧张素儿茶酚胺、血管紧张素、抗利尿、抗

25、利尿 激素、生长激素等。激素、生长激素等。 生长因子：生长因子：血小板衍生生长因子（血小板衍生生长因子（PDGFPDGF）、）、表皮生长因子（表皮生长因子（EGFEGF）、成纤维细胞生长因）、成纤维细胞生长因子（子（FGFFGF）、集落刺激因子（）、集落刺激因子（CSFCSF）、胰岛素）、胰岛素样生长因子（样生长因子（IGFIGF）等。）等。 神经递质：神经递质：乙酰胆碱、乙酰胆碱、5-5-羟色胺等。羟色胺等。70G G蛋白（蛋白（GpGp）磷脂酶磷脂酶 (PLC)(PLC)甘油二酯甘油二酯 (DAG)(DAG)和三磷酸肌醇和三磷酸肌醇 (IP(IP3 3) )IPIP3 3受体受体CaCa2

26、+2+钙调蛋白钙调蛋白(CaM(CaM）CaMCaM依赖性蛋白激酶依赖性蛋白激酶(CaMPK)(CaMPK)蛋白激酶蛋白激酶C (PKC )C (PKC )71PLCPLC催化催化DAGDAG和和IPIP3 3的生成的生成72 DAG和和IP3 ：DAG：在磷脂酰丝氨酸和在磷脂酰丝氨酸和Ca2+协同下激活协同下激活PKC。IP3 ：与内质网和肌浆网上的与内质网和肌浆网上的IP3受体结合，促受体结合，促使细胞内使细胞内 Ca2+释放。释放。7374钙调蛋白的分子结构钙调蛋白的分子结构75 a a、IPIP3 3/DAG-PKC/DAG-PKC途径途径配体配体+ +受体受体 G GP P PLC

27、PLC 磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇4,5-4,5-二磷酸二磷酸 DAG+IPDAG+IP3 3 磷脂酰丝氨酸磷脂酰丝氨酸 CaCa2+2+ 肌浆网肌浆网 内质网内质网 PKCPKC调节细胞生理活动调节细胞生理活动调节基因表达调节基因表达 Ca Ca2+2+依赖性信息转导过程：依赖性信息转导过程：76 Ca2+与与蛋白激酶C介导导的信号转导号转导77 PKCPKC对细胞代谢的调节对细胞代谢的调节 参与代谢调节参与代谢调节 参与参与CaCa2+ 2+ 稳态调节稳态调节 参与膜受体活性的调节参与膜受体活性的调节78 调节细胞内调节细胞内cAMPcAMP浓度浓度 调节肌肉收缩与松弛调节肌肉收缩与松弛 调节血

28、管平滑肌松弛调节血管平滑肌松弛CaCa2+2+CaM Ca+CaM Ca2+2+-CaM -CaM 调节神经系统功能调节神经系统功能 调节细胞形态活动调节细胞形态活动 钙调蛋白依赖性蛋白激酶钙调蛋白依赖性蛋白激酶 CREB磷酸化磷酸化调节基因表达调节基因表达b.Ca2+-CaM途径途径79 CaCa2+2+依赖性信息转导过程：依赖性信息转导过程：酶蛋白磷酸化酶蛋白磷酸化物质代谢改变物质代谢改变离子通道蛋白磷酸化离子通道蛋白磷酸化膜通透性改变膜通透性改变信息转导蛋白磷酸化信息转导蛋白磷酸化信息传递改变信息传递改变转录因子磷酸化转录因子磷酸化基因表达改变基因表达改变H + RGpPLCPIP2DA

29、GIP3PKC内质网内质网IP3受体受体胞液胞液Ca2+CaMCaMPK靶酶靶酶/ /蛋白质磷酸化蛋白质磷酸化生理效应生理效应80 此信号传递途径与此信号传递途径与cAMP-蛋白激酶蛋白激酶A途径类似，途径类似，即通过激活即通过激活鸟苷酸环化酶（鸟苷酸环化酶（GC），），催化生成第二催化生成第二信使信使cGMP，再通过激活，再通过激活蛋白激酶蛋白激酶G（PKG）而传而传递信息。递信息。 心房肽（心房利钠因子）与膜受体结合心房肽（心房利钠因子）与膜受体结合 NO可结合可溶性受体可结合可溶性受体 （二）（二）cGMP-蛋白激酶蛋白激酶G途径途径81cGMPcGMP的合成和降解的合成和降解 GTPG

30、Mg2+PPicGMP 磷酸二酯酶磷酸二酯酶H2OCa2+ 或或 Mg2+5 - GMP82使有关蛋白或酶类的丝、苏氨酸残基磷酸化。使有关蛋白或酶类的丝、苏氨酸残基磷酸化。PKG的功能的功能NOGCPKG 蛋白蛋白质质磷酸化磷酸化GCG蛋白蛋白GTPcGMP激素激素R胞胞 膜膜生理效应生理效应83NO-cGMPNO-cGMP途径途径84（三）受体（三）受体- -酪氨酸蛋白激酶途径酪氨酸蛋白激酶途径 已知胰岛素和大部分的生长因子经此途径传递信号已知胰岛素和大部分的生长因子经此途径传递信号。 组成：组成：催化性受体、催化性受体、GrbGrb2 2、SosSos、RasRas蛋白、蛋白、 RafRa

31、f、 MAPKMAPK系统（系统（MAPKKKMAPKKK、MAPKKMAPKK、MAPKMAPK）1 1受体受体TPK-Ras-MAPKTPK-Ras-MAPK途径：途径：85当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型受体当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型受体大多数发生二聚化，二聚体的酪氨酸蛋白激酶大多数发生二聚化，二聚体的酪氨酸蛋白激酶(TPK)被激活，彼此使对方的某些酪氨酸残基磷被激活，彼此使对方的某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为酸化，这一过程称为自身磷酸化。自身磷酸化。催化性受体的自身磷酸化催化性受体的自身磷酸化86 Grb2Grb2SH2SH3 Sos ：富含脯氨酸，可与富含脯氨酸，可

32、与SH3SH3结合，促使结合，促使RasRas的的GDPGDP换成换成GTPGTP。 87 Ras Ras蛋白：蛋白： 原癌基因产物，类似与原癌基因产物，类似与G G蛋白的蛋白的亚基。亚基。88 MAPK系系统统：是一组酶兼底物的蛋白分子，通常由三种蛋白激酶的是一组酶兼底物的蛋白分子，通常由三种蛋白激酶的级联反应构成，包括：级联反应构成，包括： MAP激酶激酶激酶激酶激酶激酶(MAPKKK) MAP激酶激酶激酶激酶(MAPKK) MAP激酶激酶(MAPK)89表皮生长因子受体介导的表皮生长因子受体介导的Ras-MAPKRas-MAPK信号转导途径信号转导途径909192 EGFR介导的信号转导

33、过程介导的信号转导过程93 细细胞外信胞外信号号EGF、PDGF等等具具PTK活性的受体活性的受体GRB2 PSOS PRas-GTP PRaf调节调节其他蛋白活性其他蛋白活性MAPKKMAPK P P P细细胞胞核核反式作用因子反式作用因子调调控基因表控基因表达达细细胞胞膜膜二聚化二聚化（2 2）受体型）受体型TPK-Ras-MAPKTPK-Ras-MAPK信息转导途径信息转导途径94 信息转导途径的组成：信息转导途径的组成：胞外信息分子：生长因子（红细胞生成素）胞外信息分子：生长因子（红细胞生成素） 细胞因子（白介素、干扰素）细胞因子（白介素、干扰素）非催化性受体非催化性受体 蛋白酪氨酸激

34、酶蛋白酪氨酸激酶JAK (janus kinases) 信号转导子和转录激动子信号转导子和转录激动子(STAT)2JAK-STAT途径：途径：95 信息转导过程：信息转导过程：细胞因子或生长因子细胞因子或生长因子 + R 受体二聚化受体二聚化JAK STAT 基因转录活性改变基因转录活性改变 细胞生理功能细胞生理功能改变改变96干扰素诱导干扰素诱导JAKJAK、STATSTAT复合体核内转移及调复合体核内转移及调节基因转录机制节基因转录机制97干扰素诱导干扰素诱导JAKJAK、STATSTAT复合体核内转移及调复合体核内转移及调节基因转录机制节基因转录机制98促红细胞生成素的信息转导过程促红细

35、胞生成素的信息转导过程99 该途径主要与该途径主要与机体防御反应、组织损伤和应激、机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡以及肿瘤生长抑制细胞分化和凋亡以及肿瘤生长抑制有关。有关。 NFNF B B通常与胞液中的通常与胞液中的抑制性蛋白抑制性蛋白（如（如I I B B）结）结合而形成无活性的复合物；当这些抑制性的蛋合而形成无活性的复合物；当这些抑制性的蛋白被磷酸化修饰后，其构象发生改变，与白被磷酸化修饰后，其构象发生改变，与NFNF B B分离，从而使分离，从而使NFNF B B活化；活化的活化；活化的NFNF B B进入细胞进入细胞核，调节特定基因的转录表达。核，调节特定基因的转录表达。

36、 （四）核因子（四）核因子 -B B途径：途径：100NF-NF- BB的激活过程示意图的激活过程示意图101NF-NF-B B 信号转导通路信号转导通路102转化生长因子转化生长因子（TGFTGF）受体）受体：属于单次跨膜受体，自身具有属于单次跨膜受体，自身具有蛋白丝氨酸激蛋白丝氨酸激酶酶催化结构域。催化结构域。 受体活化后通过信号分子受体活化后通过信号分子SmadSmad介导的途径调介导的途径调节靶基因转录，影响细胞的分化。节靶基因转录，影响细胞的分化。 细胞内有数种细胞内有数种SmadSmad存在，参与存在，参与TGFTGF家族不家族不同成员（如骨形成蛋白等）的信号转导。同成员（如骨形成

37、蛋白等）的信号转导。 （五）（五）TGF-Smad信号转导途径信号转导途径103TGF-TGF-受体介导的信号转导通路受体介导的信号转导通路104二、胞内受体介导的信息转导二、胞内受体介导的信息转导 1 1信息转导途径的组成：信息转导途径的组成： 第一信使：第一信使： 类固醇激素：类固醇激素：糖皮质激素、盐皮质激素糖皮质激素、盐皮质激素 雌激素、孕激素、雄激素雌激素、孕激素、雄激素 维生素：维生素：1,25-(OH)1,25-(OH)2 2D D3 3、视黄酸、视黄酸 甲状腺激素：甲状腺激素：三碘甲腺原氨酸（三碘甲腺原氨酸（T T3 3） 四碘甲腺原氨酸（四碘甲腺原氨酸（T T4 4）。）。1

38、05 胞内受体：胞内受体： 存在于细胞质或细胞核内，通常为单存在于细胞质或细胞核内，通常为单纯蛋白质。纯蛋白质。 在与相应的配体结合以后，受体被活在与相应的配体结合以后，受体被活化而发生核转位，作为化而发生核转位，作为转录因子转录因子调控调控特异基因的表达。特异基因的表达。1062 2胞内受体的信息转导过程：胞内受体的信息转导过程：107三、细胞信号转导的基本规律三、细胞信号转导的基本规律 细胞信号的发生和终止细胞信号的发生和终止 细胞信号有生有灭，而且常要求速生细胞信号有生有灭，而且常要求速生速灭。生而不灭或速生缓灭，可能造成速灭。生而不灭或速生缓灭，可能造成信号积累，导致应答过度。因此，信

39、号信号积累，导致应答过度。因此，信号发生和细胞应答都非常重要，而应答终发生和细胞应答都非常重要，而应答终止同样重要止同样重要108 信号转导过程的级联放大效应信号转导过程的级联放大效应109 信号转导途径的通用性信号转导途径的通用性 尽管配体和受体的种类非常之多，但信尽管配体和受体的种类非常之多，但信号转导途径却相对不多，在信号转导途径号转导途径却相对不多，在信号转导途径中起主要作用的只是有限的一些高度保守中起主要作用的只是有限的一些高度保守的蛋白质。的蛋白质。 不同的配体不同的配体- -受体复合物受体复合物可能触发同一信可能触发同一信号转导途径，这一现象称为号转导途径，这一现象称为信号转导途

40、径信号转导途径的通用性的通用性 信号转导途径的通用性反应出生物进化信号转导途径的通用性反应出生物进化过程的保守性和经济性，使得细胞内有限过程的保守性和经济性，使得细胞内有限的信号转导分子可以应答各种环境信号的信号转导分子可以应答各种环境信号110 信号转导途径的特异性信号转导途径的特异性 信号转导途径的特异性有两方面的含义：信号转导途径的特异性有两方面的含义：一一方面方面，细胞可以针对不同的环境信号产生不同的，细胞可以针对不同的环境信号产生不同的应答；应答；另一方面另一方面，特定环境信号只在特定组织细，特定环境信号只在特定组织细胞触发信号转导，产生特异应答。胞触发信号转导，产生特异应答。 特异

41、性是信号转导系统最重要的特征。决定特异性是信号转导系统最重要的特征。决定特异性的主要因素是环境信号的水平，受体的含特异性的主要因素是环境信号的水平，受体的含量和分布，信号转导分子的种类、含量和分布量和分布，信号转导分子的种类、含量和分布等等111 信息传递途径的交互联系信息传递途径的交互联系 细胞内各种信号转导途径构细胞内各种信号转导途径构成精密协调的细胞通讯网络。成精密协调的细胞通讯网络。 体现在：体现在：一种信号转导分一种信号转导分子同时在几条信号转导途径中起子同时在几条信号转导途径中起作用，使转导途径之间产生整合作用，使转导途径之间产生整合效应；效应；某些受体可以触发多条某些受体可以触发

42、多条信号转导途径，产生不同的细胞信号转导途径，产生不同的细胞应答；应答；一些不同化学信号触发一些不同化学信号触发的信号转导途径最终作用于同一的信号转导途径最终作用于同一个靶分子或靶基因个靶分子或靶基因112第四节第四节 信息转导与疾病信息转导与疾病113l对发病机制的深入认识对发病机制的深入认识l为新的诊断和治疗技术提供靶位为新的诊断和治疗技术提供靶位信号转导机制研究在医学发展中的意义信号转导机制研究在医学发展中的意义114信号转导分子的异常可以发生在编码信号转导分子的异常可以发生在编码基因，也可以发生蛋白质合成直至其细胞基因，也可以发生蛋白质合成直至其细胞内降解的全部过程的各个层次和各个阶段

43、。内降解的全部过程的各个层次和各个阶段。从受体接受信号直至最后细胞功能的读出从受体接受信号直至最后细胞功能的读出信号发生的异常都可以导致疾病的发生。信号发生的异常都可以导致疾病的发生。115 与与GPCRGPCR信号通路密切相关的信号通路密切相关的G G蛋白基因蛋白基因突变可以导致一些遗传性疾病，如色盲、突变可以导致一些遗传性疾病，如色盲、色素性视网膜炎、家族性色素性视网膜炎、家族性ACTHACTH抗性综合征、抗性综合征、侏儒症、先天性甲状旁腺功能低下、先天侏儒症、先天性甲状旁腺功能低下、先天性甲状腺功能低下或功能亢进等。性甲状腺功能低下或功能亢进等。116肿瘤的发生和发展涉及多种单跨膜受肿瘤

44、的发生和发展涉及多种单跨膜受体信号通路的异常，许多癌基因或抑癌基体信号通路的异常，许多癌基因或抑癌基因的编码产物都是该信号通路中的关键分因的编码产物都是该信号通路中的关键分子，尤其是各种蛋白酪氨酸激酶，更是与子，尤其是各种蛋白酪氨酸激酶，更是与肿瘤发生密切相关。肿瘤发生密切相关。117 家族性高胆固醇血症：家族性高胆固醇血症：LDLLDL受体缺陷受体缺陷 非胰岛素依赖型糖尿病：胰岛素基因突变生成障碍非胰岛素依赖型糖尿病：胰岛素基因突变生成障碍 胰岛素受体减少或功能障碍胰岛素受体减少或功能障碍 感染性疾病：霍乱和白喉的发病与感染性疾病：霍乱和白喉的发病与G G蛋白的异常有关蛋白的异常有关 遗传性疾病：遗传性免疫缺陷遗传性疾病：遗传性免疫缺陷 肿瘤肿瘤 药物成瘾药物成瘾 心血管疾病心血管疾病 炎症反应炎症反应 118信号转导分子的信号转导分子的激动剂和抑制剂激动剂和抑制剂是信号转导药是信号转导药物的研究出发点。物的研究出发点。 一种信号转导干扰药物是否可以用于疾病的治一种信号转导干扰药物是否可以用于疾病的治疗而又具有较少的副作用。主要取决于两点：疗而又具有较少的副作用。主要取决于