肝癌病因分型

1、(一)发病原因HCC的病因和发病机制尚未确定可能与多种因素的综合作用有关在世界任何地区都同样发现任何原因导致的慢性肝病都可能在肝癌发生和发展过程中起着重要的作用流行病学和实验研究均表明病毒性肝炎与原发性肝癌的发生有着特定的关系目前比较明确的与肝癌有关系的病毒性肝炎有乙型丙型和丁型3种其中以乙型肝炎与肝癌关系最为密切近年HBsAg阴性肝癌数增加与丙型肝炎有关而前苏联则以丁型为多我国肝癌患者中约90%有乙型肝炎病毒(HBV)感染背景其他危险因素包括酒精性肝硬化肝腺瘤长期摄入黄曲霉素其他类型的慢性活动性肝炎Wilson病酪氨酸血症和糖原累积病近年来研究着重于乙型丙型肝炎病毒黄曲霉毒素B1和其他化学致

2、癌物质1.肝硬化 任何肝硬化的病因都可伴发HCCHCC常发生于肝硬化的基础上世界范围内大约70%的原发性肝癌发生于肝硬化基础上英国报告肝癌患者合并肝硬化的发生率为68%74%日本约占70%死于肝硬化的患者尸检原发性肝癌的检出率为12%至25%以上我国19491979年500例尸检肝癌的肝硬化合并率为84.6%第二军医大学报告1102例手术切除的肝癌中合并肝硬化者占85.2%且全部为肝细胞癌胆管细胞癌均无肝硬化并不是所有类型的肝硬化患者都具有同样的肝癌发生率肝癌多发生于乙型肝炎丙型肝炎的结节性肝硬化而胆汁性血吸虫性酒精性淤血性肝硬化较少合并肝癌国外报道死于原发性胆汁性肝硬化的患者尸检肝癌为3%而

3、死于HBsAg阳性的慢性活动性肝炎肝硬化的患者尸检肝癌为40%以上国内334例结节型肝硬化尸检材料中肝癌发现率为55.9%早期的报道肝癌合并肝硬化以大结节型为主占73.6%而第二军医大学对20世纪80年代以来手术切除的1000例肝癌标本的研究显示肝硬化合并率为68%并以小结节型肝硬化为主占54.4%混合型肝硬化占29.3%大结节型肝硬化仅占16.3%提示随着对肝炎诊治水平的提高轻型肝炎较重型肝炎更为多见前者以形成小结节肝硬化为主化学致癌物质的动物实验研究显示再生结节是肝细胞向癌肿转变的促进因子酒精性肝硬化多属小结节性在戒酒后小结节渐转变为大结节癌变率亦随着提高支持了以上论点其他原因所致的肝硬化

4、如原发性胆汁性肝硬化1抗胰蛋白酶缺乏症肝豆状核变性血色病及Budd-Chiari综合征自身免疫性慢性活动性肝炎均可并发HCC肝硬化癌变的机制目前有两种解释：第一种解释是肝硬化本身就是一种癌前疾病在没有其他因素情况下从增生间变导致癌的形成;第二种解释是肝硬化时肝细胞快速的转换率使得这些细胞对环境的致癌因子更加敏感即致癌因子可引起肝细胞的损伤在损伤修复之前发生DNA复制从而产生永久改变的异常细胞资料显示约有32%的肝癌并不合并肝硬化但即使在无肝硬化肝癌中HBsAg阳性率也高达75.3%提示慢性肝炎可以不经过肝硬化阶段直接导致肝癌的发生HBV或HCV感染所致肝细胞损害和再生结节形成是肝硬化肝癌发生的

5、基础当HBV感染宿主肝细胞后以基因整合形式存在的为主并不造成肝细胞的坏死和增生则可能在相对短的时间内不发生肝硬化而直接导致肝癌2.乙型肝炎病毒 原发性肝癌患者中约有1/3曾有慢性肝炎史流行病学调查发现HCC高发区人群HBsAg阳性率较低发区为高而HCC患者血清HBsAg及其他乙肝病毒标志物的阳性率高达90%显著高于健康人群HCC发生率与HBV携带状态的流行之间存在着正相关关系而且还存在着地理上的密切关系(1)HBV与HCC的相关性可从以下几点来阐明：HCC与HBsAg携带者的发生率相平行：原发性肝癌高发的地区同时也是HBsAg携带率较高的地区而肝癌低发区的自然人群中HBsAg的携带率则较低我国

6、人群中HBsAg的携带率大约为10%全国有1.2亿HBV携带者每年尚有约100万新生儿因其母亲为携带者而感染HBV而在肝癌低发的欧美大洋洲HBsAg携带率仅为1%肝癌患者的慢性HBV感染的发生率明显高于对照人群：第二军医大学东方肝胆外科研究所1000例肝癌患者中HBsAg阳性率为68.6%;上海市中山医院992例住院肝癌患者中HBsAg携带率为69.1%抗HBc阳性率为72.1%;均显著高于我国自然人群中10%的HBsAg携带率台湾报道HBsAg携带率为15%而肝癌患者中为80%抗HBc阳性率可达95%即使在原发性肝癌低发的地区肝癌患者HBV感染的发生率也显著高于自然人群如美国肝癌患者抗HBc

7、阳性率为24%是对照组的6倍英国肝癌患者HBsAg阳性率为25%也显著高于自然人群的1%以免疫荧光和免疫过氧化酶技术检测约80%的肝癌标本中癌旁组织或肝细胞胞浆中有HBsAg20%胞核内有HBcAg;地衣红染色显示肝癌标本中HBsAg阳性率为70.4%90%显著高于对照组的4.7%HCC患者血清内常有s抗原s抗体c抗原c抗体e抗原e抗体之一阳性其中以s抗原c抗体双阳性为多见近年来发现e抗体阳性也多见HCC的家族聚集见于HBsAg阳性慢性肝炎肝硬化的家庭说明除了可能的遗传因素外HBV感染仍是主要的致癌因素s抗原阳性的肝癌其非癌细胞胞浆内也可有s抗原人肝癌细胞株可分泌HBsAg和AFPHCC患者的

8、癌细胞有HBV-DNA整合分子生物学研究发现肝癌细胞的DNA中整合有HBV-DNA的碱基序列某些人肝癌细胞株可持续分泌HBsAg和AFP自Alexander发现人肝癌细胞株PLC/PRE/5能恒定地分泌HBsAg后陆续又发现Hep-3BHah-1Huk-4以及C2HC/8571等细胞株都产生HBsAg鸭肝癌与土拨鼠肝癌也有与人类乙型肝炎病毒相类似的肝炎病毒：动物肝癌的流行为肝炎与肝癌的关系研究提供重要线索并成为病因研究的模型国外发现土拨鼠肝癌的发生与肝炎有关我国亦发现启东麻鸭的肝癌也与感染了与人类乙型肝炎病毒相类似的病毒有关土拨鼠从急性肝炎直接引起肝癌而启东麻鸭则有慢性肝炎肝硬化肝癌的过程综上

9、所述HBV感染是导致肝癌发生的重要因素尽管有大量线索提示HBV与肝癌的关系密切但是HBV导致肝癌发生的确切机制和过程仍不十分清楚近年肝癌分子生物学的研究为HBV的致癌机制提供了新的证据同一人群中HCC在s抗原携带者的发病率远比非s抗原携带者为高在一项前瞻性研究中3500名HBsAg携带者随访3.5年发现肝癌49例患肝癌的危险性较对照组高出250倍(2)在HCC发病过程中HBV几乎被肯定是一个始发因子动物实验和人体研究都支持HBV的直接致癌作用主要包括：HBV整合造成染色体的缺失和转位土拨鼠肝病毒整合常激活细胞原癌基因(NC-myc)HBV的整合可使人的视黄酸受体和环胞素A蛋白的基因发生改变影响

10、细胞的分化和细胞周期运转嗜肝DNA病毒基因(HBVWHVGSH)作为一种转录子反式激活病毒和细胞促进因子HBV的X基因蛋白在转基因小鼠中具有转化癌基因的活性(3)HBV-DNA与肝癌癌基因：HBV-DNA的分子致病机制和HBV-DNA与肝癌癌基因的相互作用有关HBV的基因组为两条成环状互补的DNA链HBV-DNA的基因组包含S区X基因C区及P基因S区编码HBsAg;X基因编码HBxAgC区编码HBcAg及HbeAgHBV-DNA整合到肝细胞的DNA后可能通过与癌基因和(或)抑癌基因的相互作用从而激活癌基因和(或)导致抑癌基因的失活而致癌整合在肝细胞的HBV X基因的产物X蛋白具有反式激活的功能

11、可能通过激活某些细胞调控基因的转录而导致肝癌3.丙型肝炎病毒(HCV) 自1989年开始HCV与HCC之间的关系开始得到重视随着非HBV相关HCC病例的增多慢性非甲非乙型肝炎(NANB)的致癌作用已被证实据信非甲非乙型肝炎病人中90%以上为HCV感染已有许多报道HCV感染是HCC发生的一项主要危险因素在日本和意大利HBV感染者相对较少而其他环境因素如黄曲霉毒素更不存在而与HBV相关的HCC发生率下降但总的HCC发生率变化不大甚至上升说明其他因素的作用增加其中包括HCVKsbayashi探讨日本HCC病因学中发现77%甚至高达80%的HCC患者血清中可查到HCV同时还发现HCC组织内有HCV系列

12、对401例肝硬化病人随访平均4.4年在HCV阳性组HCC累积危险率明显高于HBV组由HCV感染所致肝硬化有15%发展为HCCIkeda等在一项为期15年的观察中发现慢性HCV性肝硬化发生HCC的危险性要大于HBV性肝硬化约3倍国内王春杰应用免疫组化方法对102例HCC组织进行HCV及HBV抗原定位研究发现HCV C33抗原及HBxAg在HCC中的阳性检出率分别为81.4%及74.5%在HCC中抗HCV阳性率最高的是欧洲南部和日本其次是希腊澳大利亚瑞士沙特和台湾最低是美国非洲印度和远东的其他国家从王春杰的研究结果看我国HCC中HCV阳性率与日本相近HCV由于其基因的高复制率和很低或缺乏校正能力使

13、得HCV逃逸宿主的免疫防卫易转为慢性持续感染很少有自限性HCV所致的慢活肝能引起持续的肝细胞变性和坏死为其致癌的机制之一而这种致癌并非HCV直接转化肝细胞作用而可能是在细胞生长和分化中起间接作用如活化生长因子激活癌基因或DNA结合蛋白的作用抗HCV阳性的肝癌病人其肝组织中多数能检出HCV序列支持了HCV感染参与肝脏发生癌变机制的假说第二军医大学检查了96例肝癌43例慢性肝炎和40例肝硬化患者血清中的HCV-Ab阳性率分别为11.5%9.3%和10%结果表明我国肝癌患HCV感染率仍然较低且其中有一部分为双重感染提示HCV感染尚不是我国肝癌的主要病因但近年来与输血和使用生物制品有关的HCV感染有增

14、多趋势并可能导致某些HBsAg阴性肝癌的发生因此对HCV的预防和诊治不容忽视4.黄曲霉毒素(aflatoxinAFT) AFT产生于黄曲霉菌(Aspergillus flauus)为一群毒素根据显示不同的荧光可分为黄曲霉素B(AFB)和黄曲霉素G(AFG)前者又分为AFBl和AFB2后者分为AFG1和AFG2其中以AFB1的肝毒性最强与HCC的关系也最密切它在狨猴大鼠小白鼠及鸭均可致HCC但在人类还没有直接致癌的证据非洲东南亚地区均存在AFT污染越重HCC发病越高的关系我国启东扶绥和崇明岛是我国三大HCC高发区霉变的玉米花生麦类棉籽大米中的AFT含量高是这些高发区的一种致癌因素AFT在HCC的

15、发病中是属原发抑或促发作用尚不清楚在格陵兰岛HBsAg携带率高而AFT含量低HCC的发生率亦低在鸭乙肝病毒感染的基础上喂饲含AFT高的食物其HCC的生长速度比不喂饲同类食物的为快Van Rensburg等在莫桑比克和特兰斯恺等9个地区所作的相关性研究观察到HBsAg携带状态是致癌指标而AFT对以后阶段或促癌起一定作用1982年的一项调查发现来自饮食和谷物样品的AFT接触的估计值和男性HCC最低发生率间存在正相关关系用多元分析评价AFT和HBsAg对HCC发生率的联合作用揭示在斯威士兰HCC的地理变异中起最主要作用的因素是AFT我国也有学者在广西地区研究了AFB1HBsAg与HCC的关系认为HB

16、sAg可能先于AFT接触为AFT致HCC打下一定的病理基础AFT与HBsAg感染有交互作用尤其在后期形成HCC中起一定作用菲律宾比较了90例确诊为HCC患者和90例对照者用回忆法调查其AFT接触量结果HCC病例组平均摄入量超过对照组44%在轻接触组和重接触组中既有AFT摄人又有饮酒二者有协同作用认为饮酒能增强AFT的致HCC作用Van Rensburg通过实验证明了AFT与HCC的发病是对数关系线性相关黄曲霉毒素在肝内可很快转化为具有活性的物质并可与大分子物质结合其AFB1代谢产物可能是一种环氧化物可与DNA分子的鸟嘌呤残基在N7位行共价键结合改变DNA的模板性质干扰DNA的转录从大量的HCC

17、病人中已测出抑制基因P53的密码子249 G至T的转变提示P53中这一特异取代可能是AFT引起基因改变的特征从而间接支持这一真菌毒素的致癌作用5.寄生虫病 肝寄生虫病与HCC之间的关系迄今尚未被确认华支睾吸虫感染被认为是胆管细胞性肝癌的病因之一泰国报道华支睾吸虫感染者有11%发生HCC说明肝吸虫病与HCC有一定相关性在广西扶绥县肝癌病人中有43.3%吃生鱼史而肝癌中94.1%为HCC而非胆管细胞癌且合并肝硬化者达85.2%这可提示肝吸虫病与肝癌并无直接关系血吸虫病与HCC之间的关系亦未确定多数学者认为两者并无因果关系因为肝癌和血吸虫病二者的地理分布并不一致而且晚期血吸虫病并发HCC多数是在混合

18、结节性和小结节性肝硬化基础上并非血吸虫病特有的肝纤维化同时其1/4还合并有HBsAg阳性因此血吸虫病作为HCC的直接病因尚缺乏依据6.口服避孕药和雄激素 1971年首次报道口服避孕药引起肝脏腺瘤在实验研究中给亚美尼亚仓鼠皮下植入15mg己烯雌酚小丸几个月内发生HCC如同时投予雌激素拮抗剂他莫昔芬(三苯氧胺)则完全可预防HCC的发生表明雌激素参与HCC的发生在美国口服避孕药其雌激素含量比我国高出8倍它可引起良性肝腺瘤也有发展为HCC者中止服药肝癌会退缩但也有认为口服避孕药与HCC只是偶然的巧合并且发现肝癌是雄激素依赖性肿瘤HCC组织中雄激素受体多于雌激素受体HCC男性多于女性7.乙醇 在西方国家

19、饮酒是慢性肝病病因中最主要的因素但回顾性病理解剖研究和前瞻性的临床与流行病学研究表明乙醇和HCC尚无直接关系充其量只是一种共致癌质乙醇可增强HBV亚硝胺AFT诱发HCC的作用其促癌的机制未明一些报道认为乙醇能影响维生素A的代谢以及影响细胞色素P450活性从而加速致癌原的生物转化作用8.环境因素 江苏启东饮用沟塘水者HCC发病率为60/10万101/10万饮用井水者仅010/10万饮用沟水者相对危险度增大近年来改善水质后已使该地区HCC发生率下降其内在因素尚未完全明了流行区水源中铜锌镆含量较高钼含量偏低HCC患者体内铜含量与水源中的变化一致这些微量元素的改变在HCC病因学中可得到一些启示近年来发

20、现缺硒与HCC有关缺硒是HCC的发生和发展过程中的一个条件因子在非洲的最新资料显示摄入过多的铁可引起HCC另外中国人移居美国后其第二代或以后几代人HCC的发病率都低于第一代也低于迁居前出生地居民的HCC发病率这些也说明了环境因素的重要性江苏启东饮用沟溏水者肝癌发病率为60101/10万饮用井水者仅019/10万饮用沟水者相对危险度为3.00调查发现沟溏水中有一种兰绿藻产生藻类毒素可能是饮水污染与肝癌发生的有关线索9.遗传因素 在高发区HCC有时出现家族聚集现象尤以共同生活并有血缘关系者的HCC罹患率高有人认为这与肝炎病毒因子垂直传播有关但尚待证实另有研究结果提示1抗胰蛋白酶缺乏症患者发生HCC

21、的危险性增加HCC与血色素沉着症的联系仅仅存在于那些患此病且能长期生存以致发生肝硬化的患者10.其他致癌物质 亚硝胺喂饲狒狒及猴子后可发生单结节肝癌HBV亚硝胺并存可引起多灶性多结节肝癌奶油黄(二甲基偶氮苯)六氯苯苯并芘多氯联苯三氯甲烷12-二溴乙烷等物质均已证实具有致癌性黄曲霉毒素 在肝癌高发区尤以南方以玉米为主粮地方调查提示肝癌流行可能与黄曲霉毒素对粮食的污染有关人群尿液黄曲霉毒素B1代谢产物黄曲霉毒素M1含量很高黄曲霉毒素B1是动物肝癌最强的致癌剂但与人肝癌的关系迄今尚无直接证据总之肝癌的发生是一个多因素综合作用的结果确切的病因和机制尚待进一步的研究本病病情发展迅速病死率高严重的危害生命

22、健康由于目前尚难以一种因素满意解释我国和世界各地肝癌的发病原因和分布情况故肝癌的发生可能由多种因素经多种途径引起;不同地区致癌和促癌因素可能不完全相同什么是主要因素各因素之间相互关系如何尚有待研究(二)发病机制1.肝癌的大体形态及分类 肝癌结节外观多数呈球状边界不甚规则肿瘤周围可出现“卫星结节”肝脏周边部靠近包膜的癌结节一般凸出表面但无中心凹陷癌结节切面多呈灰白色部分可因脂肪变性或坏死而呈黄色亦可因含较多胆汁而显绿色或因出血而呈红褐色出血坏死多见于大结节的中央部癌结节质地与组织学类型有关实体型癌切面呈均质光滑且柔软;梁状型癌切面则干燥呈颗粒状;胆管细胞癌因富含胶原纤维质地致密肝癌体积明显增大重

23、量可达20003000g不伴肝硬化的巨块型肝癌体积更大重量可达7000g以上多数肝癌伴大结节性或混合性肝硬化部分门静脉肝静脉腔内可见癌栓形成(1)1901年Eggel分型：将肝癌大体分为巨块型结节型和弥漫型三种类型巨块型：癌组织呈大块状可以是单发性也可以由许多密集的小结节融合而成一般以肝右叶多见约占73%类似膨胀性生长周围可有假包膜形成合并肝硬化较轻手术切除率较高预后也较好但有报道伴有“卫星结节”的巨块型肝癌预后差结节型：肝癌由许多大小不等的结节组成也可由数个结节融合成大结节常伴有明显肝硬化手术切除率低预后较差弥漫型：最少见主要由许多癌结节弥散分布于全肝伴肝硬化预后极差这一传统分型已沿用至今主

24、要适用于已有临床表现的肝脏较大和较晚期肝癌肉眼观察原发性肝癌既有上述不同类型其发生之方式因此也有不同解释有的学者认为肝癌的发生是多中心的即癌肿是同时或相继地自不同的中心生出;也有人认为癌肿的发生是单中心的即癌肿初起时仅有一个中心而肝内的其他结节均为扩散转移的结果就临床的观点看来不论肝癌是以何种方式发生显然结节型及弥散型的肝癌更为严重因为这种肝癌的恶性程度很高且病变已经累及肝脏的两叶故预后最劣(2)奥田邦雄(日本)结合肝癌的生长方式将肝癌分为：膨胀型：癌肿边界清晰并有包膜形成有单结节或多结节常伴有肝硬化浸润型：癌肿边界不清多数不伴肝硬化混合型：在膨胀型癌灶外伴有浸润型肝癌存在同样分为单结节型和多

25、结节型弥漫型：肝脏弥散性的小结节癌灶结节直径多在1cm以下分布于整个肝脏特殊型：如带蒂外生型肝内门静脉癌栓而无实质癌块等不同地区肝癌的病理表现不同如日本以膨胀型为多北美以浸润型为多南非的肝癌常不伴有肝硬化(3)我国目前应用的肝癌大体分类标准：全国肝癌病理协作组在Eggel分类基础上又提出以下分型即弥漫型块状型(包括单块状融合块状多块状)结节型(包括单结节融合结节和多结节)小癌型弥漫型：癌结节小呈弥散性分布此型易与肝硬化混淆块状型：癌肿直径>5cm其中>10cm者为巨块型可在分为3个亚型A.单块型：单个癌块边界较清楚或不规则常有包膜B.融合型：相邻癌肿融合成块周围肝组织中有散在分布的

26、卫星癌结节C.多块型：由多个单块或融合块癌肿形成结节型：癌结节直径>5cm可再分为3个亚型：A.单结节型：单个癌结节边界清楚有包膜周边常见小的卫星结节B.融合结节型：边界不规则周围散在卫星结节C.多结节型：分散于肝脏各处边界清楚或不规则小癌型：单个癌结节直径3cm或相邻两个癌结节直径之和3cm边界清楚常有明显包膜2.组织学分型 根据肝癌的组织学来源将其分为3型：(1)肝细胞癌：最多见多数伴有肝硬化一般相信系由实质细胞产生占肝癌病例之90%95%(我国占91.5%)主要见于男性癌细胞呈多角形核大而且核仁明显胞浆呈颗粒状为嗜酸性排列成索状或巢状尤以后者为多见有时在分化较好的癌细胞中可见到胆汁

27、小滴癌巢间有丰富的血窦癌细胞有向血窦内生长的趋势(图1)肝细胞癌分为索状/梁状型索状腺样型实体型和硬化型四种类型同一病例中有时可见结节性增生腺瘤和肝癌等不同病变同时存在且常伴有肝硬化 (2)胆管细胞癌：女性多见约占女性肝癌的30.8%根据其来源可分为两种一种来自小胆管癌细胞较小胞浆较清晰形成大小不一的腺腔间质多而血窦少这一类在临床相对多见另一种来自大胆管上皮癌细胞较大常为柱状往往形成较大的腺腔这一类较少见胆管细胞癌不分泌胆汁而是分泌黏液(图2)胆管细胞癌根据形态一般分为管状腺癌鳞腺癌乳头状腺癌三种亚型与肝细胞癌相比胆管细胞癌往往无肝病背景极少伴有肝硬化癌块质硬而无包膜结缔组织较多以淋

28、巴道转移为主临床表现为早期出现黄疸发热门脉高压症状少见仅约20%患者AFP轻度增高(3)混合型：较少见其特点是部分组织形态似肝癌细胞部分似胆管癌细胞两种细胞成分有的彼此分隔有的混杂界线不清混合型肝癌可分为分离型过渡型混杂型三种亚型(4)超微结构：肝癌细胞超微结构特点有：细胞大形态不规则血管壁有基底膜Disse间隙充以胶质纤维血窦内皮细胞可能缺如癌细胞直接与血液接触毛细胆管少结构不清管侧细胞间隙不规则增宽相对的细胞膜有大小不一的微绒毛上述增宽的间隙可与Disse间隙或血窦相连;细胞器数量和类型与肝癌分化有关高分化的癌细胞保留线粒体有较多扩张的粗面内质网核糖体较多有时光面内质网呈螺纹状称“指印”或

29、“髓鞘”分化低的癌细胞细胞器减少线粒体大而异形稀少有时有包涵体整个细胞显得单调细胞核大不规则可内陷黏膜粗糙核周间隙扩张甚至形成囊泡核仁多大且不规则相对特征的亚微变化：假包涵体;胞核不规则内陷形成囊袋或分叶状其中包罗含细胞器的胞浆;髓样小体：由次级溶酶体中残留的线粒体或内质网形成的同心圆结构此外在肝癌细胞中能发现一些特殊物质：糖原颗粒;脂滴;AFP在粗面内质网集中处;HBsAg位于光面内质网HBcAg位于细胞核HCV样颗粒位于核内3.肝细胞癌的分级 国内外对原发性肝癌曾有过各种不同的临床分型方法如Berman将其分为显著癌肿型急腹症型发热型隐匿型和转移型以显著癌肿型占多数国内钟学礼等将其归纳为1

30、0型即肝肿大型肝脓肿型肝硬化型阻塞性黄疸型腹腔出血型血糖过低型胆囊炎与胆石症型慢性肝炎型腹内囊肿型及弥漫性癌肿型;林兆耆等又增加了类白血病型及截瘫型共12型上述这些分型方法都是根据中晚期肝癌患者的临床表现加以区分的而对无临床症状的早期患者均不适用因此由于原发性肝癌临床表现的多样化临床上对这些患者均应加以详细询问病史及体格检查特别对患过肝病的患者尤须提高警惕根据癌细胞的分化程度将肝细胞癌分为四级其中级为高分化型级为中分化型级为低分化型以中分化型肝细胞癌最多见级：癌细胞形态与正常肝细胞相似一般呈索条状排列胞浆呈嗜酸性核圆大小较规则核分裂少见级：癌细胞形态轻度变形呈索条状或巢状排列核浆比例明显增大胞

31、浆轻度嗜碱性常可见到胆汁小滴核分裂增多级：癌细胞明显变形呈巢状排列核浆比例增大胞浆染色呈嗜酸性胆汁小滴少见核的大小染色不规则核分裂多见有时见癌巨细胞级：癌细胞呈明显异形可见到梭形细胞和多核巨细胞胞浆少而核深染核分裂多细胞排列紊乱常无胆汁小滴4.肝细胞癌的TNM分期UICC 1987年关于原发性肝癌的TNM分类如下：Tx原发肿瘤不明T0无原发癌证据T1：单个结节2cm无血管侵犯T2：单个结节2cm侵犯血管或多个局限一叶2cm未侵犯血管;或单个>2cm未侵犯血管T3：单个结节>2cm侵犯血管;或多个局限于一叶2cm侵犯血管;或多个一叶内>2cm伴或不伴血管侵犯T4：多个结节超出一

32、叶;或侵犯门静脉主支或肝静脉N0：局部淋巴结无转移N1：有局部淋巴结转移M0：无远处转移Ml：有远处转移日本在TNM分类基础上将肝癌分为4期期为T1N1M0;期为T2N0M0;期为T3N0M0或T13N1M0;a期为T4N01M0b期为T14N0Ml(表1) 研究表明ab期手术切除率分别为100%82.7%76.3%51.4%和50.0%;根治性切除率为88.9%60.2%32.6%7.6%和6.3%;治疗后三年生存率分别为期88.2%期60.0%期28.0%a期12.1%5.特殊类型的肝癌(1)纤维板层型肝癌：纤维板层型肝癌(fibrolamemellar carcinoma of

33、 liver)是近年发现和认识的一种特殊类型的肝细胞癌具有许多不同于HCC的特点：多见于青年;少有HBY感染背景;少伴有肝硬化;AFP常呈阴性;瘤灶常为单发;肿瘤生长缓慢;手术切除率高;不论切除与否预后均较好中位生存期HCC为6个月而纤维板层型肝癌可达3268个月;获手术切除的HCC中位生存期22个月纤维板层型肝癌达50个月纤维板层型肝癌的病理诊断标准为：强嗜酸性颗粒状的癌细胞浆;在癌细胞巢间有大量平行排列的板层状纤维基质此型肝癌在西方国家肝癌中所占比例较高而我国日本非洲等地则少见新近发现其胶原基质主要含胶原癌细胞常表达转化生长因子1(TGF-1)而基质细胞则表达白细胞介素6(IL-6)这些细

34、胞因子的过量表达可能与胶原基因表达的改变有关(2)小肝癌：单个癌结节直径或相邻两个癌结节直径之和小于3cm的肝癌称为小肝癌与大肝癌比较小肝癌在病理上具有的特点：常为单个结节有报道小肝癌中仅3%伴有卫星结节卫星结节的发生率常与肿瘤大小呈正相关常形成包膜尤其以膨胀性生长为主如肿瘤小于1cm则包膜常未形成因为肝癌包膜常在肿块直径约1.5cm时形成;呈浸润性生长为主则肿瘤边界不规则且常无包膜形成分化程度较好多为Ed-mondson 级癌细胞的分化程度常与肿块大小呈正相关随着肿块的增大恶性程度逐渐增高流式细胞仪提示小肝癌DNA常为二倍体随着体积的增大而向多倍体发展小肝癌经手术切除后患者的预后明显优于非手

35、术者小肝癌手术切除后一二三四年生存率分别为75%46.7%45.5%和40%而大肝癌则为34.9%32.1%15.8%和7.7%小肝癌细胞形态属肝癌细胞类型细胞形态及分化程度极为一致而且出血坏死极少肉眼少见血管内癌栓形成但镜下血管内癌栓常见最多见为门静脉腔内漂浮着小簇的肝癌细胞6.肝癌的肝病背景 我国肝癌常合并有肝硬化据资料报道HCC伴肝硬化高达84.65%肝硬化合并肝癌约49.9%;其中大结节性肝硬化伴肝癌的发生率高达73%小结节性肝硬化伴肝癌的发生率为34.1%故有人将大结节性肝硬化称为肝癌有关的肝硬化这类肝硬化多来自肝炎后肝硬化肝癌常有HBV感染的背景据统计学调查发现在我国90%的肝癌患

36、者有HBV感染背景10%有HCV感染史7.肝癌癌前病变 癌前病变是指一类具有癌变倾向但不一定演变成癌的病变目前肝癌的癌前病变有肝细胞不典型增生(DLC)腺瘤样增生和肝硬化肿瘤的发生一般经过启动促进和演进三个阶段在大鼠实验性肝癌发生过程中发现肝细胞在外界致癌因素作用下发生基因突变此时处于肝癌的启动阶段肝癌相关基因中发生诸如IGF-等早期基因异常激活和过量表达在致癌因素的持续作用下这类细胞发展成为单细胞克隆不断繁殖此时为癌前期病变但基因表达基本稳定处于促进阶段;随后癌前期病变细胞表现为细胞核不稳定性逐渐形成增生灶细胞过量表达如G-myc等原癌基因蛋白即为演进期进而发展为肝癌(1)肝细胞不典型增生：

37、DLC与正常细胞比较体积明显增大约为正常肝细胞的23倍排列紧密形成的细胞索较厚胞浆丰富胞核大且略不规则苏木素染色深核膜厚染色质分布不均匀核仁大而明显有时出现双核应用流式细胞仪扫描显微分光光度仪图像分析技术等测定细胞内DNA含量染色原倍体分析核面积核不规则指数等也发现DLC趋同于肝癌细胞基因表达产物分析发现DLC中GTP酶ATP酶明显减少或消失癌基因产物rasmycIGF-等较正常肝细胞明显增加与肝癌细胞相比较DLC胞浆嗜伊红核浆比例接近正常无核分裂象核仁组成区银染蛋白多属正常范围Watanabe将DLC分为大细胞性和小细胞性两类小细胞性不典型增生更趋于癌前病变其特点主要为胞浆减少;胞体小于正常

38、肝细胞;核中度增大核/浆比例增大化学诱癌的动物实验中发现肝汇管区存在一种卵圆细胞该细胞是一种干细胞具有多向分化潜能在正常情况下可向肝细胞和胆管上皮细胞转化在致癌因素作用下可转化成多种类型的癌细胞用化学致癌物刺激卵圆细胞并转导ras基因然后将其接种于小鼠可诱导发生复合癌肝癌胆管细胞癌上皮-间皮混合瘤等多种类型肿瘤证明了卵圆细胞的分化潜能在人癌旁肝组织和慢性活动性肝炎组织中已发现类似形态的卵圆细胞但其转归或转化机制如何尚待进一步研究(2)肝硬化：许多研究提示肝硬化与肝癌的发生关系密切流行病学资料显示在我国约40%肝硬化合并肝癌而肝癌合并肝硬化高达85%尤其是大结节性肝硬化合并肝癌高达73%绝大多数肝癌是在大结节性肝硬化基础上发生发展而来从分子基础来看肝硬化与肝癌有一定程度的一致性癌旁硬变的肝组织中IGF-IGF-及其受体的表达水平明显增高其