糖代谢异常导致的心血管疾病

1、华润双鹤姓名：陈向芳医院:上海长征医院内分泌科职称:副主任医师副教授最高学历:博士，硕士生导师擅长疾病:糖尿病及其慢性并发症、甲状腺疾病、骨质疏松现任上海市医学会内分泌学分会委员、上海市糖尿病康复协会委员、上海市糖尿病教育与管理学组成员。发表学术论文50余篇，SCI收录6篇。主编专著糖尿病病人有救了糖尿病可防可治，副主编专著糖尿病饮食治疗学，参编专著临床内分泌学、DermatologyResearchAdvances难治性内分泌代谢疾病、新编糖尿病诊治365、糖尿病防治问答、肥胖病防治问答、甲亢、松果体及褪黑素、内科年鉴等。第一申请人获国家自然基金和上海市科委重点基础课题资助，并参与多项国家9

2、73、863、上海市科委重大、重点课题等多项课题的研究。主要研究方向为糖尿病及其慢性并发症的诊治、难治性甲状腺疾病、骨质疏松、肥胖等。获上海市科技进步二等奖1项、上海市医学科技二等奖、中华医学科技三等奖1项、军队医疗成果三等奖1项。华润双鹤糖代谢异常导致的 心血管疾病，危害，管理，治疗及评价心血管疾病，危害，管理，治疗及评价华润双鹤目目 录录u高血糖的心血管危害u心血管疾病合并糖代谢异常的管理原则u心血管疾病合并糖代谢异常的药物治疗u心血管疾病患者降糖药的安全性评价华润双鹤糖尿病患者多死于冠心病糖尿病患者多死于冠心病2型糖尿病患者死亡率男性女性伦敦瑞士华沙柏林萨格勒布香港东京哈瓦那奥克兰亚利桑

3、那100 80 60 40 20 0 20 40 60 80 100缺血性心脏病 脑血管疾病 其它Morrish NJ, et al. Diabetologia. 2001;44suppl 2:S14-S21.华润双鹤生存率随访时间（日）正常糖耐量低减（IGT）新发糖尿病已知糖尿病 欧洲心脏调查：欧洲心脏调查：糖代谢状况与生存率密切相关糖代谢状况与生存率密切相关Cardiovascular Diseases in Europe Euro Heart Survey 2006华润双鹤高血糖显著增加冠心病事件风险高血糖显著增加冠心病事件风险事件数/百人年无心肌梗死史有心肌梗死史事件数/百人年心肌梗死

4、心肌梗死卒 中卒 中非糖尿病糖尿病 Haffner SM, et al. N Engl J Med. 1998 Jul 23;339(4):229-34. East-West研究 （n2,194）（n238）华润双鹤2007 ESC/EASD 糖尿病增加心脏猝死风险更加显著心脏猝死风险1.6倍倍2.5倍倍3.0倍倍Ryden L, et al. Eur Heart J. 2007 Jan;28(1):88-136. 华润双鹤AMIAMI应激性高血糖：死亡危险增加应激性高血糖：死亡危险增加Capes SE et al. Lancet. 2000;355:773-8.与血糖正常的患者相比未校正的心

5、肌梗死后院内死亡的相对危险研究文献高血糖(mg/dL)013OSullivan 1991144Lewandowicz 1979121Soler 1981110Oswald 1986144Bellodi 1989121Ravid 1975121Sewdarsen 1989144总体123456789101112华润双鹤ARICARIC研究：研究：1515年随访结果年随访结果HbA1cHbA1c预测中风和冠心病风险预测中风和冠心病风险 冠心病校正后的相对危险校正后的相对危险 4.5 5.0 5.5 6.0 6.53.02.01.0HbA1c（%）限制立方模型线性模型HbA1c与中风、冠心病关系的曲

6、面模型中风校正后的相对危险校正后的相对危险 4.5 5.0 5.5 6.0 6.53.02.01.0HbA1c（%）Elizabeth Selvin. Lancet Neurol. 2005;4:821-26.华润双鹤“糖尿病就是心血管疾病糖尿病就是心血管疾病”的临床新理念早已在国内外叫响的临床新理念早已在国内外叫响Grundy SM, et al. Circulation 1999;100:1134-1146.华润双鹤2001年，美国国家胆固醇教育计划（National Cholesterol Education Program，NCEP）成人治疗组（ATP ）糖尿病是冠心病的糖尿病是冠心病

7、的“等危症等危症”Diabetes as a CHD risk equivalent华润双鹤目目 录录高血糖与冠心病的相关性高血糖与冠心病的相关性 - 糖尿病与冠心病是一枚硬币的正反面 餐后高血糖与冠心病餐后高血糖与冠心病高血糖与冠心病的共同机制-氧化应激华润双鹤T2DM: MAGE = (8.2+5.2+6.3) /3 = 6.57 mmol/L NGE = 3 SD =2.4mmol/LNGR: MAGE = AGE / NGE= 2.2 mmol/L NGE = 3 SD =1.1mmol/L餐后血糖代表一天血糖的最高水平18180:000:004:004:008:008:0012:00

8、12:0016:0016:0020:0020:00timeglucose concentration(mmol/L)2 24 46 68 81010121214141616MBG=11.5MBG=5.6T2DM 周健, 贾伟平, 等. 中华内分泌代谢杂志, 2006, 22:286-288. 2型糖尿病正常华润双鹤250200150100500*心肌梗死发病率心肌梗死发病率( ) 死亡率死亡率 ( ) *p0.05 好好 一般一般 差差 好好 一般一般 差差千分率千分率空腹血糖空腹血糖餐后血糖餐后血糖Diabetic Medicine 1991, 14: 308-317. .DIS研究冠心病发

9、病及死亡率与餐后血糖密切相关冠心病发病及死亡率与餐后血糖密切相关Hanefeld M.et al, Diabetic Medicine 1997, 14: s6-s11华润双鹤 欧洲13家医学中心,入选25,364例受试者(男性18048例，女性7316)，平均随访7.3年。评估空腹血糖与OGTT2h血糖水平对死亡风险的预测价值。Lancet 1999;354:617621. DECODEDECODE研究研究华润双鹤冠心病死亡危险与餐后高血糖具有线性正相关关系4321043210患者人数患者人数 (x1,000)0246810121416OGTT 2-hour 血糖血糖 (mmol/L)相对危

10、险相对危险DECODE研究Lancet 1999;354:617621. 华润双鹤DECODADECODA研究研究5 5个国家5项前瞻性研究，6 6, ,817817例受试者，随访5-105-10年。比较空腹血糖和OGTT2hOGTT2h血糖水平， 在亚洲人群中对冠心病和全因死亡风险的预测。华润双鹤Nakagami T, et al. Diabetologia 2004;47:38594. (n=6,817)DECODA研究 空腹血糖空腹血糖 (mmol/L)经经2小时血糖校正小时血糖校正2小时血糖小时血糖(mmol/L)经空腹血糖校正经空腹血糖校正00.51.01.52.02.53.03.5

11、全因死亡全因死亡冠心病死亡冠心病死亡6.16.16.97.07.87.811.0 11.1p=0.81p=0.83p0.001p0.001多变量风险率多变量风险率冠心病死亡风险增加主要是由于餐后高血糖冠心病死亡风险增加主要是由于餐后高血糖华润双鹤研究目的研究目的观察空腹血糖（观察空腹血糖（FPGFPG）、负荷后血糖（）、负荷后血糖（PGPG）（葡萄）（葡萄糖耐量试验糖耐量试验OGTTOGTT后后3030、6060、9090和和120120分钟和负荷分钟和负荷后血糖峰值后血糖峰值PGSPGS、OGTTOGTT曲线下血糖面积）以及曲线下血糖面积）以及HbA1cHbA1c与动脉粥样硬化的标志与动脉粥

12、样硬化的标志-颈动脉内膜中层颈动脉内膜中层厚度（厚度（IMTIMT）的关系。）的关系。研究方法研究方法40-7040-70岁岁582582例有糖尿病危险者例有糖尿病危险者进行进行OGTTOGTT、超声波测定颈动脉、超声波测定颈动脉IMTIMTTemelkova-Kurktschiev T.S., et al. Diabetes Care 2000, 23: 1830-1834华润双鹤20061,餐后高血糖，而不是空腹血糖是2型糖尿病患者冠心病事件的独立危险因素20042,CIMT的减少与餐后高血糖而不是空腹高血糖的降低关联2002,Framingham Offspring 研究3 调整空腹血糖

13、和传统冠心病危险因素后，2小时血糖独立增加冠心病事件风险2002 , CHS研究4 校正年龄、性别、种族、空腹血糖及协变量后，餐后2小时血糖与冠心病事件发生风险显著相关 1999 , Hoorn研究5 高血糖，特别是2小时负荷后高血糖在无已知糖尿病的整体人群中与全因死亡、心血管死亡显著相关 1：JCEM Vol. 91, No. 3 813-819 2：Circulation. 2004 Jul 13;110(2):214-9. 3：Meigs :Diabetes Care 25:1845, 20024： Arch Intern Med. 2002 Jan 28;162(2):209-16 5

14、：Diabetologia 42:926931, 1999餐后高血糖和冠心病危险密切相关华润双鹤 1.DECODE Study Grpup.Lancet 1999;354:617-621; 2. Shaw Jeet.al.Diabetologia 1999;42:1050-1054; 3. Barrett-Connor E et al. Diabetes Care 1998;21:1236-1239; 4. Diabetes Care20 :163 169,1997 5. Hanefeld M et al. Diabetologia 1996;39:1577-1583; 6. Fontbonn

15、e A, etal. : Diabetologia, 1989; 7. Diabetes36 :689 692,1987 8.Pyorala K, Diabetes Care, 1979.1999 DECODE1, 餐后2小时血糖是冠心病死亡率的独立高危因素1999 Pacific and Indian Ocean2, 餐后2小时血糖升高可使死亡率加倍，空腹血糖升高与死亡率无此相关性1998 The Rancho-Bernardo Study3, 餐后2小时血糖升高可以使老年患者致命性冠心病事件发生率升高2倍1997 Chicago Heart Study4 2小时负荷后血糖预测全因死亡199

16、6 Diabetes Intervention Study5, 餐后血糖与心肌梗死发病率和死亡率相关，空腹血糖无此相关性1989 Paris Prospective Study6 在死于冠心病的IGT者或者2型糖尿病患者中，葡萄糖负荷2小时血糖水平显著升高1987 Honolulu Heart Study7 1小时血糖预测冠心病风险1979 Helsinki Policemen Study8 30-59岁的糖尿病患者中，发生冠心病并发症危险性的升高与葡萄糖耐量1小时高血糖状态相关 餐后高血糖和冠心病危险密切相关华润双鹤IGT是心血管危险因素Tominaga M et al. Diabetes

17、Care 1999 920-4心血管疾病心血管疾病累积生存率累积生存率1.000.980.960.940.9201234567年年生存率生存率 心血管疾病心血管疾病NormalIFG (FPG 6.16.9mmo/L)糖尿病糖尿病 (FPG 7.0mmol/L)01.000.990.980.970.960.950.941234567年年生存率生存率 心血管疾病心血管疾病NormalIGT (2h PG 7.811.0mmol/L)糖尿病糖尿病 (2h PG 11.1mmol/L)华润双鹤IGTIGT促进动脉粥样硬化促进动脉粥样硬化*DMIGTNGT*IGTNGTDM*IGTNGTDMN: 97

18、(NGT正常), 51(IGT糖耐量低减), 73(DM糖尿病)校正年龄和性别* P0.05, P0.005, v.s. NGTJing WS, et al.Chin J Endocrinol & Metab 2004;20(2):136-139 301医院的研究华润双鹤Paris Prospective Study 10-year follow-upEschwege E et al. Horm Metab Res 1985 41-6p0.01冠心病死亡危险(发病率/1,000)血糖血糖9lbs）以上两个问题均回答“是”，则是糖尿病危险人群任一回答“是”，则是糖尿病危险人群任一问题回答

19、“是”，则是糖尿病危险人群JB Ruige et al. Diabetes Care.1997 Apr;20(4):491-6. 研究入选了NHANES II（第二次全国健康和营养检查调查）中164例糖尿病诊断为阳性和3220例糖尿病诊断阴性的人群。分析新诊断糖尿病患者中分别具有年龄、性别、种族、肥胖、久坐生活方式及糖尿病家族史等各种危险因素的例数，并据此编制糖尿病高危人群筛查问卷。经随机毛细血管血糖检验，敏感度为79%，特异性65%。华润双鹤单药治疗，全面降糖单药治疗，全面降糖2022-2-20P0.01王杨天，赵明，王燕燕等. 糖适平治疗537例2型糖尿病的临床分析. 实用糖尿病杂志. 2

20、007. 3（1）：35-37回顾性研究：糖适平单药治疗2型糖尿病前后空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白（HbA1C）值变化，n=87华润双鹤Allison B.NEJM， september 11, 2008，1092-1095“最近，一些降糖药物显示出比预期更为严重的心血管风险”FDA:FDA:上市的药物也要再评价心血管安全性！华润双鹤循证医学的回答 强化治疗降低大血管事件发生率Steno-2研究：强化治疗组与常规治疗组治疗8年可观察到心血管事件的差异，13年观察到死亡率的差异华润双鹤目目 录录u高血糖的心血管危害u心血管疾病合并糖代谢异常的管理原则u心血管疾病合并糖代谢异常的药物治疗

21、u心血管疾病患者降糖药的安全性评价华润双鹤降糖药分类降糖药分类降血糖药：磺脲类苯甲酸衍生物：瑞格列奈D-苯丙氨酸衍生物：那格列奈胰岛素抗高血糖药物：双胍类：二甲双胍噻唑烷二酮：罗格列酮、吡格列酮糖苷酶抑制剂：阿卡波糖（拜唐苹 ）新型降糖药GLP-1类似物DPP-IV 抑制剂胰淀粉样多肽类似物 华润双鹤联合用药联合用药 糖尿病随病程进展，单一药物无法完全达到血糖控制目标 糖尿病多数需要来联合2种以上的药物来控制血糖 不同机制的降糖药物联合可以有效降糖，一定程度减少副作用 但是联合用药仍存在安全隐患华润双鹤2007年 AACE指南：不同作用机制的降糖药物联合更有利2008年中国指南：由于不同种类口

22、服降糖药物作用的环节不同，在临床上常常需要口服药联合治疗2008年 ADA/EASD共识：不同作用机制的降糖药物联合可达到最大的协同作用提倡不同作用机制降糖药物联合华润双鹤2012013 3中国中国2 2型糖尿病指南：型糖尿病指南：胰岛素促泌剂仍是糖尿病治疗的一线用药胰岛素促泌剂仍是糖尿病治疗的一线用药华润双鹤二甲双胍+磺脲是目前我国联合治疗中最常见的两药联合方案2012EASD.Abstract 835.纪立农等.中华糖尿病杂志. 2012;4(7):397-401.n=9,872n=9,872n=172,199n=172,199华润双鹤磺脲类是口服药联合治疗的“主力军”纪立农等.中华糖尿病

23、杂志. 2012;4(7):397-401. .2009、2010年连续2年在全国范围内选择各省市具有代表性的重点医院门诊就诊的单纯口服药或口服药联合胰岛素治疗的T2DM患者，按照数据采集标准操作流程(SOP)询问患者收集了解患者治疗、血精控制和慢性并发症情况，并填写至监测网登记表。以了解现阶段中国2型糖尿病(T2DM)患者血糖控制及治疗情况。华润双鹤干预措施预期HbA1c降低(%)生活方式(降低体重和增加活动)1.0-2.0二甲双胍1.0-2.0磺脲类1.0-2.0格列奈类1.0-1.5TZDs0.5-1.4-糖苷酶抑制剂0.5-0.8胰岛素1.5-2.5Exenatide0.5-1.0普兰

24、林肽（pramlintide）0.5-1.0降糖疗效-磺脲类药物降糖效果明显华润双鹤磺脲类药物选择要点？降糖药选择核心因素降糖疗效低血糖风险体重不良反应花费磺脲类降糖药选择的考虑心血管获益并发症风险预防老年患者适用性广泛联合用药经济性华润双鹤目目 录录u高血糖的心血管危害u心血管疾病合并糖代谢异常的管理原则u心血管疾病合并糖代谢异常的药物治疗u心血管疾病患者降糖药的安全性评价华润双鹤降糖药物的副作用降糖药物的副作用胃肠道胃肠道不适不适呼吸系呼吸系统损害统损害心血管风险心血管风险降糖药物降糖药物肾功能肾功能不全不全体重增加体重增加水钠潴留水钠潴留华润双鹤缺氧双胍类降糖药与心血管疾病死亡率5011

25、.潘长玉主编Joslin糖尿病学14版，北京：人民卫生出版社；2007.缺氧乳酸丙酮酸乳酸酸中毒二甲双胍葡萄糖华润双鹤噻唑烷二酮类的不良反应水钠潴留1.Diabetes Care 2006; 29:581587.2. Eur Heart J 2007;28:88-136. 3. Diabetes Care. 2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41.机制不明血管扩张直接血管活性效应毛细血管内皮细胞通透性可能原因1水肿和体重增加加重心力衰竭风险水肿患者慎用NYHA和级密切监测有心力衰竭危险的患者NYHA、级心力衰竭禁用2心力衰竭及其他心血管疾病慎用3水钠潴留华润双鹤心心血血管管死死亡

26、亡风风险险心心梗梗风风险险罗格列酮（文迪雅）P=0.03P=0.06荟萃分析：荟萃分析：42项项RCTn=27790用药时间不少于用药时间不少于24周周各组治疗时间相近各组治疗时间相近NISSEN荟萃分析 罗格列酮可能增加心血管风险+Nissen SE. N Engl J Med. 2007 Jun 14;356(24):2457-71. 华润双鹤低血糖与心血管疾病低血糖与心血管疾病低血糖使心肌梗死患者死亡率增加低血糖使心肌梗死患者死亡率增加0.80.70.60.50.40.30.20.10糖尿病死亡率（%）7070-8080-9090-100100-110300290 -300280 -290270 - 280260 - 270250 -260240 -250230 -240220 -230210 -220200 -210190 -200180 -190170 -180160 -170150 -160140 -150130 -140120-130110-120Kosiborod et al. Circulation 2008;117:10