替代终点在心血管病临床试验中的应用

1、替代终点在心血管病临床试验中的应用替代终点在心血管病临床试验中的应用汪道文汪道文华中科技大学同济医学院附属同济医院华中科技大学同济医学院附属同济医院 “替代替代” SurrogateSurrogate 拉丁语拉丁语: “ : “ SurrogatusSurrogatus-”-”表示置于另外一处表示置于另外一处 定义定义: : 替代品替代品 内涵内涵: : 小于等于（小于等于（）替代终点：替代终点：Surrogate EndpointSurrogate EndpointIntermediate EndpointIntermediate Endpoint 替代终点的选用使更多替代性的试验成替代终点

2、的选用使更多替代性的试验成为可能，因此为可能，因此降低了对样本量或降低了对样本量或/和时间和时间的要求的要求和和试验的成本试验的成本。 它必须能迅速地反映出与疾病进展相关它必须能迅速地反映出与疾病进展相关的治疗效果，预测真正的终点，并解释的治疗效果，预测真正的终点，并解释大部分临床终点的治疗效果。大部分临床终点的治疗效果。替代终点替代终点（ Surrogate EndpointSurrogate Endpoint ）的定义的定义替代终点替代终点（ Surrogate EndpointSurrogate Endpoint ）的定义的定义 “替代终点替代终点”是指在治疗试验中用是指在治疗试验中用于

3、代替有意义的临床终点衡量患者于代替有意义的临床终点衡量患者的主观感受、功能恢复情况和生存的主观感受、功能恢复情况和生存情况，并预测治疗效果的实验室检情况，并预测治疗效果的实验室检测指标或临床体征、结果测指标或临床体征、结果 （FDAFDA） 。理想的替代终点的特征理想的替代终点的特征 综上所述综上所述, , 一个好的替代终点必须具备以一个好的替代终点必须具备以下条件下条件: : 能被尽早地测量；能被尽早地测量；检测方便或侵入性不大；检测方便或侵入性不大；能被频繁地测量；能被频繁地测量；能加快得出结论的过程。能加快得出结论的过程。SOME CHARACTERISTICS OF A SOME CH

4、ARACTERISTICS OF A SURROGATE ENDPOINTSURROGATE ENDPOINT Directly related to major clinical outcome (e.g., mortality, stroke) Ascertainment is reliable and valid Alteration in surrogate endpoint produces alteration in major clinical outcome Safe and acceptable to participants Persuasive to scientific

5、 and medical colleagues Cost effective使用替代终点的原因：使用替代终点的优越性 某些罕见疾病的发病率非常低，研究其真某些罕见疾病的发病率非常低，研究其真正的终点几乎是不可能的。正的终点几乎是不可能的。 缩短完成试验时间。缩短完成试验时间。 可以简化药物研发过程，更早地引入新疗可以简化药物研发过程，更早地引入新疗法或新药物。法或新药物。 更容易测量或比目标终点更早获得。更容易测量或比目标终点更早获得。使用替代终点的优越性 大大降低样本含量的要求。大大降低样本含量的要求。 降低临床试验成本。降低临床试验成本。 有利于早期决策的制定和快速评估重要有利于早期决策的

6、制定和快速评估重要的临床结果。的临床结果。 医疗费用高涨、医疗事故索赔、艾滋病、医疗费用高涨、医疗事故索赔、艾滋病、控制胆固醇等要求能快速得出具有成本控制胆固醇等要求能快速得出具有成本效益的临床试验结果效益的临床试验结果。替代终点的作用 评价药物的直接作用机制来支持相关理评价药物的直接作用机制来支持相关理论概念。论概念。 适当地预测结果。适当地预测结果。 假设类似于结果的情况。假设类似于结果的情况。POSSIBLE ADVANTAGES OF TRIALS USING SURROGATE ENDPOINTS Fewer Patients &Less Cost Shorter Trial

7、Reduced Total Risk Pathophysiologic? More PersuasiveOrientationPOTENTIAL DISADVANTAGES OF TRIALS USING SURROGATE ENDPOINTS Surrogate endpoint and outcome variable, e.g., mortality, may not correlate well. Change in surrogate and change in outcome variable may not correlate well. Technical difficulti

8、es (e.g., lack of standardization) Missing data Cost and safety of measuring surrogate endpoint Loss of information on net effect of drug (e.g., unexpected toxicity)使用替代终点的潜在缺点 替代终点和结果变量可能不相关。例如，死亡替代终点和结果变量可能不相关。例如，死亡率。率。 替代终点的变化和结果变量的变化的可能不相替代终点的变化和结果变量的变化的可能不相关。关。 技术上的困难技术上的困难 ( (例如，缺乏明确的标准例如，缺乏明确

9、的标准) )。 数据资料缺失。数据资料缺失。 测量替代终点的资金消费和安全性问题。测量替代终点的资金消费和安全性问题。 药物净效应的信息的丢失（例如，意想不到的药物净效应的信息的丢失（例如，意想不到的毒性作用）。毒性作用）。使用替代终点而导致临床试验失败的原因使用替代终点而导致临床试验失败的原因A.A.替代终点不存在于疾病替代终点不存在于疾病的病程中。的病程中。B.B. 在疾病发展的多条途径在疾病发展的多条途径中，干预措施只影响由中，干预措施只影响由替代终点介导的途径。替代终点介导的途径。C.C.替代终点不存在于干预替代终点不存在于干预措施导致的结果中或者措施导致的结果中或者不能敏感地反映干预

10、措不能敏感地反映干预措施的效果。施的效果。D.D.干预措施完全独立于疾干预措施完全独立于疾病的发展过程。病的发展过程。 使用替代终点的原因临床试验的费用昂贵，试验周期太长。替代反临床试验的费用昂贵，试验周期太长。替代反应变量的变化可能出现在临床事件之前，因此应变量的变化可能出现在临床事件之前，因此试验时间缩短。试验时间缩短。特别适用于那些将临床事件的发生作为主要终特别适用于那些将临床事件的发生作为主要终点的试验。样本量较小，试验费用不很昂贵。点的试验。样本量较小，试验费用不很昂贵。将临床终点用一个反应变量来取代，这个变量将临床终点用一个反应变量来取代，这个变量既可以在试验的某个中间环节出现，也

11、可以贯既可以在试验的某个中间环节出现，也可以贯穿整个试验的进程。对于危及生命的疾病，可穿整个试验的进程。对于危及生命的疾病，可以快速评价患者的受益情况。以快速评价患者的受益情况。 选择使用替代终点前需要明确的问题： 替代终点与临床终点在强度、独立性、连贯性方面替代终点与临床终点在强度、独立性、连贯性方面是否有联系？是否有联系？ 是否有证据证明在其他类型的随机试验中替代终点是否有证据证明在其他类型的随机试验中替代终点的发展与结果的发展保持一致性？的发展与结果的发展保持一致性？ 是否有证据证明在同一类型的随机试验中替代终点是否有证据证明在同一类型的随机试验中替代终点的发展与结果的发展保持一致性？的

12、发展与结果的发展保持一致性？ 试验结果、试验结果、 治疗效果的大小、试验持续时间治疗效果的大小、试验持续时间？替代终点的实际应用 替代终点必须存在于疾病的因果环节中。替代终点必须存在于疾病的因果环节中。 替代终点应该能完全覆盖一种干预措施全替代终点应该能完全覆盖一种干预措施全部的目标临床效应。部的目标临床效应。 我们应该评价多个单项研究来决定替代终我们应该评价多个单项研究来决定替代终点是否合适。点是否合适。替代终点的验证1. 1. 验证的概念验证的概念: :替代终点及其测量方法必须是有原则、替代终点及其测量方法必须是有原则、有根据的，有根据的， 必须经得起检验，并具备良必须经得起检验，并具备良

13、好的逻辑性。好的逻辑性。验证是使用替代终点的基础。验证是使用替代终点的基础。验证是一个渐进的过程，它将理论上可验证是一个渐进的过程，它将理论上可行的检测指标进化为经实践证明的指标。行的检测指标进化为经实践证明的指标。替代终点的验证2.验证替代终点验证替代终点替代终点与临床终点在强度、独立性、连贯替代终点与临床终点在强度、独立性、连贯性方面的关系。性方面的关系。某些机制的试验基础（动物模型，药物的作某些机制的试验基础（动物模型，药物的作用机理，疾病的发病机理）用机理，疾病的发病机理）以前的同一类药物、多种药物的临床试验终以前的同一类药物、多种药物的临床试验终点。点。评价替代终点的测量方法。评价替

14、代终点的测量方法。借助分析方法或计算机软件的发展和应用。借助分析方法或计算机软件的发展和应用。举例：举例： 药物涂层支架（药物涂层支架（Drug-Eluting StentDrug-Eluting Stent，DESDES）临床试验中替代终点的选择）临床试验中替代终点的选择 支架体与药物支架体与药物释放系统释放系统 药物载体药物载体 涂层药物涂层药物DESDES结构结构：药物涂层支架 与金属裸支架相比，药物涂层支架大大减与金属裸支架相比，药物涂层支架大大减少了再狭窄率。少了再狭窄率。 在术后在术后9 9个月出现靶病变血运重建（个月出现靶病变血运重建（ Target Target Lesion

15、RevascularizationLesion Revascularization；TLRTLR）往往是最终的）往往是最终的（真正的）目标试验终点。（真正的）目标试验终点。 替代终点：通过血管造影连续检测，发现替代终点：通过血管造影连续检测，发现术后术后6 6个月或个月或9 9个月时置入支架处的血管直个月时置入支架处的血管直径与手术当时相比存在径与手术当时相比存在迟发管径丢失迟发管径丢失 （ Late Late luminal lossluminal loss， LL LL ）。）。药物涂层支架药物涂层支架迟发管径丢失迟发管径丢失的类型的类型 迟发支架内的狭窄迟发支架内的狭窄在支架的长度范围内

16、。在支架的长度范围内。 迟发支架节段性狭窄迟发支架节段性狭窄支架内的部分支架内的部分+ +支架支架两端各两端各5 mm5 mm范围。范围。 迟发管径丢失迟发管径丢失可以用可以用“毫米毫米”或或“占支架占支架置入后血管管腔直径的百分比置入后血管管腔直径的百分比”来表示来表示（ DSDS） 。药物涂层支架药物涂层支架 为什么将迟发管径丢失作为候选替代终点? 实现靶病变血运重建（实现靶病变血运重建（ TLRTLR ）的主要原因）的主要原因是事实上存在狭窄，并可经影像学证实。是事实上存在狭窄，并可经影像学证实。所以，所有患者在术后第所以，所有患者在术后第6 6个月或第个月或第9 9个月个月行血管造影，

17、造影的结果（有无行血管造影，造影的结果（有无“迟发迟发管径丢失管径丢失”）可能决定了是否行）可能决定了是否行TLRTLR。简言。简言之之, ,迟发管径丢失迟发管径丢失直接存在于靶病变血运重直接存在于靶病变血运重建（建（ TLRTLR ）的因果途径中。）的因果途径中。 迟发管径丢失（迟发管径丢失（LLLL）和和靶病变血运重建（靶病变血运重建（TLRTLR） 因为血管造影和TLR几乎是在同一时间进行，所以迟发管径丢失（LL）这个变量并不能节省研究时间。 选择LL的原因之一是样本量的减少，因为它采用的是连续性变量而不是二元变量。 测量误差可能是需要注意的问题，因为LL依赖于2个时间点的2次血管造影和

18、血管直径的测量。基于以上原因, FDA 不同意将LL作为 TLR的替代终点。替代终点在心血管病临床试验中的应用比较使用替代终点和真实终点时的样本含量和随访时间比较使用替代终点和真实终点时的样本含量和随访时间 事件事件 真实终点真实终点 样本量样本量 随访时间随访时间 替代终点替代终点 心肌梗死心肌梗死 死亡死亡 冠状动脉狭窄程度冠状动脉狭窄程度心肌梗死心肌梗死 死亡死亡 射血分数射血分数脑卒中脑卒中 脑卒中脑卒中 舒张压舒张压4000400020020040004000 30 3025000250002002005 yrs5 yrs90 min90 min5 yrs5 yrs2-4 wks2-

19、4 wks5 yrs5 yrs1-2 yrs1-2 yrs事件真实终点替代终点代表性临床试验 死亡率死亡血脂降低程度4S死亡率心血管事件发生率死亡脑卒中、心肌梗死、心力衰竭血压降低程度SHEP死亡率死亡射血分数提高程度SOLVD使用替代终点的成功范例降压和降脂治疗预防心脏病发作的研究降压和降脂治疗预防心脏病发作的研究 (ALLHAT)(ALLHAT)使用替代终点的失败范例心律失常抑制试验心律失常抑制试验 (CAST)(CAST)米力农生存分析前瞻性随机研究 (PROMISE) 随机设计高血压的高血压的高危患者高危患者同意同意 / / 随机随机氨氯地平氨氯地平氯噻酮（氯噻酮（ Chlorthal

20、idone ）多沙唑嗪（多沙唑嗪（ Doxazosin ）赖诺普利赖诺普利ALLHAT15,268 15,268 名患者被随机分到氯噻酮组，名患者被随机分到氯噻酮组， 9,067 9,067 名患者分到多沙名患者分到多沙唑嗪组。唑嗪组。主要终点主要终点: : 致死性的冠心病或非致死性的心肌梗死。致死性的冠心病或非致死性的心肌梗死。次要终点次要终点: : 全因死亡率全因死亡率, , 中风中风, , 合并心血管疾病合并心血管疾病 ( (致死性的冠心病致死性的冠心病, ,非致死性的心梗非致死性的心梗, , 中风中风, , 心绞痛心绞痛, , 冠状动脉再血管化冠状动脉再血管化, , 充血性心充血性心衰

21、（衰（CHFCHF）和）和 外周动脉疾病外周动脉疾病) )。 不同治疗组的收缩压和舒张压ALLHAT收缩压收缩压舒张压舒张压1. . 在在ALLHATALLHAT试验中，氯噻酮组和多沙唑嗪组试验中，氯噻酮组和多沙唑嗪组收缩压的差别为收缩压的差别为2-3 mmHg (2-3 mmHg (氯噻酮组患者的氯噻酮组患者的收缩压偏低收缩压偏低) )； 两组的舒张压没有区别。两组的舒张压没有区别。2. 2. 以前的研究资料表明以前的研究资料表明, , 收缩压下降收缩压下降12 12 mmHg mmHg 可以使可以使CHFCHF的发生下降的发生下降49% 49% 。因此，。因此，我们推测在我们推测在ALLH

22、ATALLHAT研究中收缩压的研究中收缩压的 2-3 2-3 mmHgmmHg的差别可能会使多沙唑嗪组发生的差别可能会使多沙唑嗪组发生CHFCHF的危险增加的危险增加 10-20% 10-20% 。ALLHAT0.000.020.040.060.080.1001234Cumulative Event RateYears of Follow-updoxazosinchlorthalidoneCongestive Heart FailureC: 15,268D: 9,06713,644 7,8455,5313,0892,4271,351 9,541 5,457 Real Risk 2.04z =

23、10.95, p 0.0001 95% CL1.79-2.32ALLHAT0.000.050.100.150.200.2501234Cumulative Event RateYears of Follow-updoxazosinchlorthalidoneNon-CHF Cardiovascular DiseaseC: 15,268D: 9,06713,053 7,5359,5415,4574,9172,7732,0581,156Rel Risk 1.13z = 3.53, p 0.001 95% CL1.06-1.21ALLHATRelative Risks and 95% CICombin

24、ed CVDDoxazosin/ChlorthalidoneALLHATRelative Risks and 95% CICongestive Heart Failure Doxazosin/ChlorthalidoneALLHATOn Step 1 or Equivalent Treatment by Antihypertensive Treatment GroupALLHATFull Crossovers by Antihypertensive Treatment GroupChlorthalidone: not on assigned medicine or open-label diu

25、retic, but on open-label alpha-blockerDoxazosin: not on assigned medicine or open-label alpha-blocker, but on open-label diureticALLHAT1. 1.但是，多沙唑嗪组患者发生但是，多沙唑嗪组患者发生CHFCHF的风险是氯噻酮的风险是氯噻酮组的组的2 2倍倍 ( (相对危险度相对危险度=2.04, 95% CI=1.79-2.32) =2.04, 95% CI=1.79-2.32) 。氯噻酮可能具有某些非降压的有益治疗作用氯噻酮可能具有某些非降压的有益治疗作用; ;

26、而多而多沙唑嗪可能具有某些非降压的不良治疗作用。沙唑嗪可能具有某些非降压的不良治疗作用。2. 2. 使用替代终点（如收缩压）衡量药物的作用并使用替代终点（如收缩压）衡量药物的作用并不不是是总能提供药物对临床终点作用的完整信息。总能提供药物对临床终点作用的完整信息。ALLHAT心律失常抑制试验 (CAST) 双盲双盲 心肌梗死后心肌梗死后6 6天到天到2 2年年 1818小时长程心电图记录到小时长程心电图记录到6 6次或以上的室性早搏次或以上的室性早搏 随机随机- -恩卡尼恩卡尼 - -氟卡尼氟卡尼 - -莫雷西嗪莫雷西嗪 ( (二选一二选一) ) 主要终点主要终点 心律失常心律失常/ /猝死猝

27、死 有心肌梗死的患者有心肌梗死的患者 室性心率失常是心梗后猝死的危险因素。室性心率失常是心梗后猝死的危险因素。 心律失常被作为替代终点。心律失常被作为替代终点。 恩卡尼恩卡尼 和氟卡尼是已知的有效的抗心律失常药。和氟卡尼是已知的有效的抗心律失常药。 FDAFDA已经批准恩卡尼和氟卡尼。已经批准恩卡尼和氟卡尼。 它们对生存率的影响尚缺乏有关资料。它们对生存率的影响尚缺乏有关资料。 CAST CAST 试验随机选取试验随机选取 2,000 2,000多名心梗后患者，分多名心梗后患者，分为抗心律失常药组和安慰剂组为抗心律失常药组和安慰剂组 。心律失常抑制试验 (CAST) 结果结果 试验组的死亡率几乎是安慰剂组的试验组的死亡率几乎是安慰剂组的3 3倍。倍。 结论结论 这项研究出现了由替代终点引出的假阳性结论。这项研究出现了由替代终点引出的假阳性结论。 由于替代终点的引入，美国食品与药物管理局由于替代终点的引入，美国食品与药物管理局过早地放松了给心梗病人使用抗心律失常药物过早地放松了给心梗病人使用抗心律失常药物。CAST 米力农生存分析前瞻性随机研究(PROMISE) 以前的证据以前的证据: : 米力农是一种磷酸二脂酶抑制剂，通米力农是一种磷酸二脂酶抑制剂，通过增加细胞内过增加细胞内cAMPcAMP的水平增强心肌收缩力。的水平增强心肌收缩力。 入选标准入选标准: : 严重的