韦瑞德应答不佳篇

1、CNRX/TDF/0070/14 “半年前发现慢性乙肝，即开始服用拉米夫定。最近觉得特别累，没有精力去陪伴家人和孩子，检查发现病毒水平仍未降下来。” “我是服用了半年的替比夫定，病毒水平始终不理想 ” “我吃了1年恩替卡韦，现在情况跟你们一样 ”小云，38岁工程项目经理小云们的担心u这种情况是不是无药可治了？u之前服用过抗病毒药物，会不会对新的药物疗效有影响？u会不会还像之前一样，病毒总是控制不好？u长期吃药有什么副作用？对小云们这样出现应答不佳的患者，继续当前方案治疗，后续疗效和耐药率是否会受到影响呢？LAM和LdT治疗的患者，24周时的病毒载量是预测1年时疗效及耐药率的最显著因素1.Lai

2、 CL, Gane E, Liaw YF, et al. Telbivudine versus Lamivudine in Patients with Chronic Hepatitis B. New England Journal Medicine, 2007, 357:2576-2588.LAM及LdT治疗1年的耐药率*HBV DNA不可测：HBV DNA300拷贝/mlLAM及LdT治疗1年，HBV DNA不可测*的患者比例LAM：拉米夫定；LdT：替比夫定u一项双盲、III期临床研究，纳入1370例慢性乙肝患者，1:1随机给予LdT600mg/d或LAM100mg/d，治疗52周后，分

3、析其疗效及耐药情况u治疗24周时各病毒载量的患者来自LAM及LdT两组患者总和9089805483746336020406080100不可测33-44治疗1年HBV DNA不可测的患者比例（%）LAM及LdT24周HBV DNA水平（log10拷贝/ml）HBeAg阳性患者HBeAg阴性患者261215113264301020304050不可测33-44治疗1年耐药率（%）LAM及LdT24周HBV DNA水平（log10拷贝/ml）HBeAg阳性患者HBeAg阴性患者ETV治疗12个月HBV DNA可测的患者，继续治疗至3年病毒学应答率为57.5%u一项回顾性队列研究，纳入440例核苷（酸）

4、类似物初治患者（HBeAg阳性，n=160），接受ETV 0.5mg/d治疗，平均随访349个月。研究的主要终点为累积病毒学应答率。治疗12个月， 2 例患者原发无应答，114例（25.9%）患者出现部分病毒学应答1.Wong GL, Wong VW, Chan HY, et al. Undetectable HBV DNA at month 12 of entecavir treatment predicts maintained viral suppression and HBeAg-seroconversion in chronic hepatitis B patients at 3 y

5、ears. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2012, 35(11):1326-1335.*病毒学应答：HBV DNA300拷贝/mlETV治疗至3年的病毒学应答率*ETV：恩替卡韦99.143.257.519020406080100病毒学应答HBeAg血清学转换患者比例（%）ETV治疗12个月HBV DNA不可测ETV治疗12个月HBV DNA可测p300拷贝/ml或出现拉米夫定耐药患者本研究中拉米夫定难治性患者共187例，其中84.5%的患者检出拉米夫定基因型耐药#病毒学突破是指患者HBV DNA较治疗中的最低点升高1 log10拷贝

6、/ml1.Tenney DJ, Rose RE, Baldick CJ, et al. Long-term monitoring shows hepatitis B virus resistance to entecavir in nucleoside-nave patients is rare through 5 years of therapy. Hepatology,2009,49(5):1503-1514.ETV治疗LAM难治性慢性乙肝患者的累积耐药率LAM治疗失败#患者换用韦瑞德治疗u一项回顾性队列研究纳入197例 慢性乙肝患者，接受TDF单药或联合LAM中位治疗29个月u主要研究终

7、点为达到完全病毒学应答*的患者比例1.Baran B, Soyer OM, Ormeci AC, et al. Efficacy of tenofovir in patients with Lamivudine failure is not different from that in nucleoside/nucleotide analogue-nave patients with chronic hepatitis B. Antimicrob Agents Chemother, 2013, 57(4):1790-1796.n=197核苷（酸）类似物初治n=105LAM治疗失败n=92男性，

8、n（%）136（69）73（70）63（68）平均年龄（岁）SD431240124512HBeAg阳性，n（%）65（33）40（38）25（27）中位HBV DNA （log10 拷贝/ml）6.46（1.73-9.13）7.12（2.09-9.13）5.42（1.73-8.14）TDF单药，n（%）126（64）105（100）21（23）TDF+LAM，n（%）71（36）071（77）中位治疗时间（月）29（6-52）28（6-52）30（6-51）#拉米夫定治疗失败定义为经拉米夫定治疗6个月后产生耐药或部分病毒学应答者（HBV DNA 50 IU/ml）*完全病毒学应答：HBV DN

9、A20 IU/mlLAM治疗失败患者，换用韦瑞德治疗24个月，病毒学应答率达89%1.Baran B, Soyer OM, Ormeci AC, et al. Efficacy of tenofovir in patients with Lamivudine failure is not different from that in nucleoside/nucleotide analogue-nave patients with chronic hepatitis B. Antimicrob Agents Chemother, 2013, 57(4):1790-1796.p=0.23韦瑞德或

10、韦瑞德联合LAM治疗 LAM治疗失败患者24个月累积完全病毒学应答率LAM耐药患者的挽救治疗u一项前瞻性、随机、双盲、多中心、240周研究（Gilead 121 研究，ClinicalT No. NCT00737568） ，入选280例LAM耐药慢性乙肝患者（HBV DNA 3log 10 IU/ml)，随机分为TDF组（n=141）和FTC/TDF组（n=139）u主要研究终点为治疗96周达到HBV DNA69 IU/ml的患者比例1.Fung S, Kwan P, Fabri M, et al. Randomized Comparison of Tenofovir Dis

11、oproxil Fumarate vs Emtricitabine and Tenofovir Disoproxil Fumarate in Patients with Lamivudine-Resistant Chronic Hepatitis B. Gastroenterology,2014,146(4):980-988.FTC：恩曲他滨FTC 在中国未被批准用于治疗HBV感染入组患者基线特征1.Fung S, Kwan P, Fabri M, et al. Randomized Comparison of Tenofovir Disoproxil Fumarate vs Emtricit

12、abine and Tenofovir Disoproxil Fumarate in Patients with Lamivudine-Resistant Chronic Hepatitis B. Gastroenterology,2014,146(4):980-988.TDF（n=141）FTC/TDF（n=139）总数（n=280）平均年龄（SD）（岁）47.1（13.6）46.3（13.6）46.7（13.6）男性，n（%）104（74）107（77）211（75）亚裔，n（%）52（37）42（30）94（34）HBV 基因型，n（%）A26（19）34（25）60（22）B26（19

13、）11（8）37（14）C25（18）27（20）52（19）D59（43）63（46）122（45）基线HBV DNA， 均值（SD）（log10 拷贝/ml）5.64（1.83）5.77（1.97）5.70（1.90）ALT，均值（SD）（U/L）71（91）87（148）79（122）HBeAg阳性，n（%）65（46）68（49）133（48）LAM耐药患者，换用韦瑞德治疗96周病毒学应答率达89.4%1.Fung S, Kwan P, Fabri M, et al. Randomized Comparison of Tenofovir Disoproxil Fumarate vs E

14、mtricitabine and Tenofovir Disoproxil Fumarate in Patients with Lamivudine-Resistant Chronic Hepatitis B. Gastroenterology,2014,146(4):980-988.韦瑞德或FTC/TDF治疗LAM耐药患者96周病毒学应答率*数据来自ITT人群*病毒学应答：HBV DNA60 IU/ml）的患者，分三组进行挽救治疗ETV+ADV（n=5）TDF（n=6）ETV+TDF（n=31）1.Yip B, Chaung K, Wong CR, et al. Tenofovir mono

15、therapy and tenofovir plus entecavir combination as rescue therapy for entecavir partial responders. Dig Dis Sci,2012,57(11): 3011-3016. n=42男性（%）57中位年龄（岁）36（22-64）HBeAg阳性（%）95平均HBV DNA （log10 IU/ml）SD7.970.88基因型B63%C37%中位ETV经治时间（月）25（12-47）中位挽救治疗时间（月）14（3-30）ADV：阿德福韦酯ETV应答不佳患者，换用韦瑞德单药疗效优于ETV+ADV，且与

16、韦瑞德 +ETV疗效相当1.Yip B, Chaung K, Wong CR, et al. Tenofovir monotherapy and tenofovir plus entecavir combination as rescue therapy for entecavir partial responders. Dig Dis Sci,2012,57(11): 3011-3016. *完全病毒学应答指HBV DNA60 IU/ml 6个月时，三组比较，p=0.00112个月时，三组比较，p=0.01ETV应答不佳后分别联合ADV，韦瑞德或换用韦瑞德单药的累积完全病毒学应答率*完全病毒

17、学应答率ETV+ADV（%）TDF（%）ETV+TDF（%）6 个月20838312个月2010097出现应答不佳的患者，更换治疗方案时应考虑耐药率的问题韦瑞德具有高耐药基因屏障1.Corrigendum to: “EASL clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection” J Hepatol 2012;57:167185. J Hepatol, 2013, 58:201.S：敏感；I：中度敏感/敏感性降低；R：耐药*在临床实践中，单一M204V突变通常检测不到，其交叉耐药特征主要在

18、体外试验中研究最常见的HBV变异株交叉耐药位点HBV 变异株敏感性拉米夫定替比夫定恩替卡韦阿德福韦替诺福韦野生株SSSSSM204V*RSISSM204IRRISSL180M+M204VRRISSA181T/VRRSRIN236TSSSRIA181T/V+N236TRRSRI/RL180M + M204V/I I169T V173LM250VRRRSSL180M + M204V/I T184G S202I/GRRRSS迄今为止，众多循证医学证据显示韦瑞德在各类慢性乙肝患者长期治疗耐药率为01.Patrick Marcellin, Edward J. Gane, Naoky Tsai,et al

19、.Seven Years of Treatment with Tenofovir DF for Chronic Hepatitis B Virus Infection is Safe and Well Tolerated and Associated with Sustained Virological, Biochemical and Serological Responses with no Detectable Resistance. Hepatology, 2013, 58(4 suppl):649A.2.JL Hou, ZL Gao, Q Xie, et al. Continued

20、Use of Tenofovir Disoproxil Fumarate Monotherapy or Switching from Adefovir Dipivoxil Results in Potent Viral Suppression and a Favorable Safety Profile in Chinese Patients with Chronic Hepatitis B. Hepatol Int (2014) 8：S147.3.Fung S, Kwan P, Fabri M, et al. Randomized Comparison of Tenofovir Disopr

21、oxil Fumarate vs Emtricitabine and Tenofovir Disoproxil Fumarate in Patients with Lamivudine-Resistant Chronic Hepatitis B. Gastroenterology,2014,146(4):980-988.4.Berg T, Zoulim F, Moeller B, et al. Long-term efficacy and safety of emtricitabine plus tenofovir DF vs tenofovir DF monotherapy in adefo

22、vir-experienced chronic hepatitis B patients. J Hepatol,2014,60(4):715-22.初治慢性乙肝患者HBeAg 阴性患者HBeAg 阳性患者Gilead 102研究(ClinicalT No. NCT00117676)（n=375）1Gilead 103研究(ClinicalT No. NCT00116805)（n=266）1中国III期临床研究（n=299）2中国III期临床研究（n=198）2经治慢性乙肝患者LAM经治患者ADV经治患者Gilead 121研究(ClinicalTrials.

23、gov No. NCT00737568)（n=280）3Gilead 106研究(ClinicalT No. NCT00307489)（n=105）4韦瑞德 长期治疗的耐受性如何？韦瑞德长期治疗慢性乙肝患者耐受性良好患者类型患者人数治疗时间不良事件LAM经治患者Gilead 121研究(ClinicalT No. NCT00737568)28096周u3例（1.1%）患者因不良事件停药(1粒中性粒细胞减少，1例乏力、嗜睡、骨痛，1例恶性肺癌）1u无一例患者出现血肌酐较基线升高0.5mg/dl，9例患者出现肌酐清除率50ml/min（该9例患者治疗前肌酐清除率

24、为49-61ml/min），2例(0.7%)患者出现一过性血磷2 mg/dl1u无临床相关的骨质流失和非创伤性骨折发生1ADV经治患者Gilead 106研究(ClinicalT No. NCT00307489)105168周u无一例患者出现肾脏不良事件*2初治患者Gilead 102和103研究，(ClinicalT No. NCT00117676和NCT00116805）6417年u641名慢性乙肝受试者的对照临床试验（研究102和103）显示，富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗组48周双盲治疗期间出现恶心的受试者较多：富马酸替诺福韦二吡呋酯组9%，阿德福韦酯组

25、3%。富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗组5%以上受试者报告的其他治疗期间出现的不良事件包括：腹痛、腹泻、头痛、头晕、乏力、鼻咽炎和背痛3u治疗7年：因不良事件而停止用药的患者2.5%；肾脏不良事件发生率1.7%；从第4年开始，每年均通过DXA#扫描对骨密度（BMD）进行评估，结果显示，平均BMD（T评分）持续保持稳定4*肾脏不良事件：肌酐清除率50ml/min或血磷2mg/dl或血清肌酐较基线升高0.5mg/dl # DXA：双能X线吸收法 1.Fung S, Kwan P, Fabri M, et al. Randomized Comparison of Tenofovir Disoproxil

26、Fumarate vs Emtricitabine and Tenofovir Disoproxil Fumarate in Patients with Lamivudine-Resistant Chronic Hepatitis B. Gastroenterology,2014,146(4):980-988.2.Berg T, Zoulim F, Moeller B, et al. Long-term efficacy and safety of emtricitabine plus tenofovir DF vs tenofovir DF monotherapy in adefovir-experienced chronic