中国生物制药现状及前景展望

1、中国生物制药现状及前景展望刘 欢（华东师范大学生命科学学院，上海200062）摘 要：我国生物医药产业虽然发展较快，但也存在着严重的问题，突出的问题表现在研制开发力量薄弱，技术水平落后;项目重复建设现象严重;企业规模小，设备落后等几个方面。但只要国家相关政策制定者、金融投资者、产业内部技术和管理人员以及产品营销和市场整体运作水平等方面逐渐成熟，若干年后生物技术产业将有可能成为最先赶上甚至超过发达国家的一个经济领域。关键词：生物制药；中国；现状基因工程、细胞工程、酶工程、发酵工程代表了近年来全球现代生物技术的应用与发展，其中的生物技术成果集中应用于医药工业，用以开发特色新药或对传统医药进行改良，

2、由此引起了医药工业的重大变革，也日益影响和改变着人们的生产和生活方式。作为生物工程研究开发和应用领域中十分活跃、进展迅速的生物制药行业由此也成为与电子信息、新型材料、航天航空等并驾齐驱的热门产业。被誉为 “朝阳工业”的生物医药产业，已成为众多投资者与企业家特别关注的热门领域之一。有识之士竞相投资兴办药厂，通过采取购买具有知识产权的高附加值产品、参与生物医药产品的前期科学研究等举措，以求获取企业的持续快速发展。我国生物技术药物的研究和开发起步较晚，直到70年代初才开始将DNA重组技术应用到医学上，但在国家产业政策(特别是国家“863”高技术计划)的大力支持下，使这一领域发展迅速，逐步缩短了与先进

3、国家的差距，产品从无到有，基本上做至了国外有的我国也有，目前己有15种基因工程药物和若干种疫苗批准上市，另有十几种基因工程药物正在进行临床验证，还在研究中的药物数十种。国产基因工程药物的不断开发生产和上市，打破了国外生物制品长期垄断中国临床用药的局面。目前，国产干扰素的销售市场占有率已经超过了进口产品。我国首创的一种新型重组人干扰素并已具备向国外转让技术和承包工程的能力，新一代干扰素正在研制之中。我国目前登记在册的生物技术企业共有223家，但其业务真正涉及到基因工程的企业只有97家，其中已向上级部门申报基因药物、并登记立项的企业只有76家左右，而已经取得生产生物基因工程药物试产或生产批文的制药

4、企业仅为52家。目前，国内市场上国产生物药品主要是基因乙肝疫苗、干扰素、白细胞介素-2、G-CSF(增白细胞)、重组链激酶、重组表皮生长因子等15种基因工程药物。T-PA(组织溶纤原激活剂)、白介素-3、重组人胰岛素、尿激酶等十几种多肽药品还进行临床I、期试验，单克隆抗体研制已由实验进入临床，B型血友病基因治疗已初步获得临床疗效，遗传病的基因诊断技术达到国际先进水平。重组凝乳酶等40多种基因工程新药正在进行开发研究。根据有关部门预测，未来我国生物技术药物年均增长率不低于25%，到2006年总产值可达83-92亿元人民币，利润可达38-46亿元人民币。我国生物医药产业虽然发展较快，但也存在着严重

5、的问题，突出的问题表现在研制开发力量薄弱，技术水平落后;项目重复建设现象严重;企业规模小，设备落后等几个方面。目前国内基因工程药物大多数是仿制而来，国外研制一个新药需要58年的时间，平均花费3亿美元，而我国仿制一个新药只需几百万元人民币，5年左右时间;再加上生物药品的附加值相当高，如PCR诊断试剂成本仅十几元，但市场上却卖到一百多元，因此许多企业(包括非制药类企业)纷纷上马生物医药项目，造成了同一种产品多家生产的重复现象。我国生物技术制药公司虽然已有200多家，但真正取得基因工程药物生产文号的不足30家。全国生产基因工程药物的公司总销售额不及美国或日本一家中等公司的年产值。企业规模过小，无法形

6、成规模经济参与国际竞争。比如，我国基因工程制药企业的国内专利申请量与国外大制药企业在我国的专利申请量相比非常低。以近年来在基因工程领域较为活跃的国外制药企业类申请人在遗传工程领域（专利分类号：C12N15）的申请作为对照：截止到2004年7月1日，美国伊莱利利公司25项，德国赫彻斯特公司35项，日本武田药品45项；仅这3家公司的申请量就足以超过我国全部65家基因工程药品生产企业的申请量；当然，与基因工程制药相关的专利并不局限于C12N15这个专利子项，而且这个子项下的专利申请也不一定都和制药直接相关；但是从这组数字仍能看出国内外制药企业在遗传工程领域研发实力的巨大差异。而且，我国65家企业中，

7、没有任何一家企业的发明专利申请总量能达到上述3家国外大制药企业在这一个专利子项下的发明申请量。“以疫苗等为代表的生物技术现在处于大爆发前的沉默酝酿时期，前景很光明。”北京生物制品研究所科研处的刘建源处长接受本报记者采访时对产业的发展前景表示乐观，同时他也指出：我国生物技术药物的研究和开发起步较晚，直到上世纪70年代初才开始将DNA重组技术应用到医学上，虽然在国家产业政策特别是国家863高技术计划的大力支持下，这一领域发展很迅速，逐步缩短了与先进国家的差距，然而我国生物医药产业的发展仍存在严重的短板。日前，绝大部分生物技术创新和专利源于发达国家。正在研发的生物技术药物品种63%在北美，25%在欧

8、洲，7%在日本；生物技术专利的59%来自美国，19%来自欧洲，17%来自日本；我国除极少数生物技术药品原创外，其他大多为仿制或跟踪外国。分析其原因有三：第一，我国长期缺乏创新激励机制。第二，长期以来，国内很少有像国外大公司那样的从基础研究到药品生产全能型企业，一个药物的研究很难统一、协调、连续地顺利完成。第三，我国缺乏对中小研究机构完善的风险投资机制和技术转让市场，研究成果转化率低于0.5%，资金投入不足，融资结构不合理，尤其是企业研发投入太少。我国企业研发投入一般只占销售额的2%-5%，而国外这一比例一般达到12%-15%。产业规模小是我国生物医药产业发展中的另一突出问题。造成我国生物医药产

9、业化水平低的原因主要有两方面：其一，是支持我国生物技术产业化的设备、技术落后。目前我国生物技术产业化所用的发酵罐、细胞培养器、各种纯化设备和介质、分析仪器主要依靠进口，这就影响了我国生物技术产业化的进程。其二，是生物技术的产研脱节。一个生物药品的成功开发，必须经过实验室研究、开发及小批量试制的上游开发和生产车间大规模生产及市场推广的下游工程，并且就生物技术的产业化来讲，下游工程比上游开发更重要。据权威人士估计，我国在医药生物技术产品研究开发领域中上游开发仅比国际水平落后3-5年，而下游工程却至少相差15年以上。生物技术是一项可操作性极强的技能，需要严格的知识产权保护措施，而我国生物医药的知识产

10、权保护情况却不尽如人意。 首先，我国生物医药知识产权保护的品种少、质量差。我国医药行业多年的快速发展很大程度上得益于大量仿制国外药品，由于科研水平较低，研究与开发投入严重不足，致使新药开发能力弱。其次，知识产权保护意识淡薄。具体表现在对无偿使用别人的成果习以为常，对自己的成果被别人仿冒、抄袭不以为然。再次，人员流失导致知识产权流失严重。近年来，由于科研人员流动数量日益增多，导致高校、科研院所以及企业所拥有的知识产权流失状况日益严重，这不仅挫伤了科研人员的积极性，侵犯了科研院所以及企业的权益，而且直接影响了科技成果转化的顺利进行。最后，管理不严导致知识产权无法保护。科技成果转化部分采用技术转让方

11、式。在这种合作中，由于合同签订不规范，或由于责权利不清，或由于人与人之间的关系等，导致有意或无意中造成资产流失，同时不少管理者对这种现象并不介意，采取一种听其自然的默认态度，造成知识产权无法保护的局面。体制、机制限制了我国生物医药企业创新能力的发挥。目前，我国的医药企业仍以国有和国有控股企业为主体，而如何建立国有控股企业经营者的考核机制和分配机制是这些企业能否成为创新主体的关键。首先，在考核机制上，人们往往用当年的效益指标来考核企业的经营者，而新药的研发往往是投入大、周期长，这就难免形成“前人栽树，后人乘凉”的客观效应。如果企业投资开发原始创新药，就会减少当年的利润，并有可能影响经营者的业绩和

12、收入，待五六年，甚至七八年研发成功的时候，当时的经营者可能早已不在原有的岗位上了。正是这种因果关系严重地制约了经营者投资创新药的积极性。同时开发原始创新药不仅投入大、周期长，而且充满风险，倘若万一失败的话，经营者还要承担相当大的责任，因此，许多人往往都会选择投入少产出快的仿制药来进行研发生产。 仿制必然导致低水平重复，以致竞相压价或通过一些不正当的手段来获得利润。由于低水平重复严重，企业的利润空间越来越小，许多企业甚至连正常的生产都难以维持，更不用谈斥巨资来投入创新药的研发。而没有创新药的研发使企业越来越失去竞争能力，最终导致企业的恶性循环，这是当今中国许多医药企业的共性问题。 另外，长期以来

13、在新药源头创新方面，我国的资金投入严重不足，严重制约着我国创新药的研究与开发。新药研发资金投入总量微薄，全国新药研发投入不及制药巨头辉瑞一家的年投入。美国医药行业的研发费用是销售额的，而所有美国工业中研发费用占销售额的比例是。美国医药行业的研发经费占销售额的比例远远超过了包括电子、航天、计算机和汽车等高科技公司。目前，全球绝大多数药品创新来自美国、英国、瑞士等发达国家。欧美对研发的重视使大量创新药物得以问世，同时也给这些超级医药大国和公司带来了滚滚财源。研发投入多少关系到医药企业未来的命运，得专利者得天下，目前，欧美拥有几乎全部的重磅畅销产品。 上海医药工业研究院院长朱宝全认为，建立以企业为中

14、心的新药研发和产业化基地对于企业的可持续发展来说十分重要。经过年代末生物公司投资热潮后，我国形成了几百家规模小、竞争力不足的企业，目前生物产业已进入重组整合阶段，因此要积极推进大企业尽快成为技术创新主体，使企业形成技术、专利、市场的进入壁垒，加大企业集中研发力度。企业要根据国内外市场、科技发展方向和生产发展的需求决定自己的产品结构，能否开发出市场需要的产品是企业的生存所在，也是企业的自身职责，企业应尽早介入新药开发，加强技术改造，充分发挥价值规律和市场机制，使资金、人才、设备都更为集中地发挥作用，加速新产品的产业化。 数据显示，目前新药研发费用高得惊人，在亿亿美元之间，但是巨额的医药产品研发投

15、入无疑将带来丰厚的回报。世纪年代后期，随着最大的药品市场从欧洲转移到美国，创新药物的研发中心也从欧洲转移到美国。美国安万特公司首席科学官 介绍说，美国作为全球最大的医药市场，年全球领先的个医药品种中，一半以上在美国研制成功；年全球十大畅销药排行榜中，美国就占了个席位。欧洲尽管落后于美国，但仍是世界上医药产业技术水平领先的地区。瑞士诺华被公认为世界十大制药企业中成长最快的公司，年其在专利药研究领域投入资金达亿美元，拥有新药开发项目个，其中个处于开发后期和注册阶段，预计未来年内将上市个市场需求量极大的重量级产品。 由于历史原因，目前国家用于新药基础研究部分的经费严重不足， 年，我国支持生命科学基础

16、研究的经费仅约为亿元人民币，相当于亿美元，而这一年美国政府投入生命科学基础研究的经费大约为亿美元。 美国药典委员会主任 认为，世界制药巨头纷纷斥巨资投入医药开发，可谓强手如云，不失时机地和连续不断地投入到新药的研发将是医药企业永恒的主题。由于目前支撑中国医药事业的仍以国有及国有控股企业为主的前提下，如何使国有控股企业成为创新主体是一个亟待解决的问题。现代企业制度的建立在一定程度上促进了企业的进步和发展，然而由于现在对国有资产代表者的责任未落到实处，导致一些企业董事会的成员责任心不强，因此一定要营造一个促使董事会在做出重大决策时充分考虑企业可持续发展的机制，只有这样，创新药的研制才有可能列入企业

17、的科研计划中；同时还要建立有利于原始创新药研发的企业经营者的激励机制，鉴于原始创新药投入大、周期长且风险大，对企业的经营者应着重解决一个考核机制和分配机制的问题，让栽树者同样能乘凉。近年来高新技术的迅猛发展与应用，给生物制药医药研究与生产领域带来了一系列近乎革命的变化，传统的研究思想与技术已远远难以满足企业的需求，高新技术已成为日常科研、生产的常规手段。 一是与计算机技术的融合。在药物分子设计、分子结构优化等方面，应用计算机分子模拟技术和理论化学计算方法研究药物的作用机理，进而采用计算机辅助药物设计方法设计新的高效、低毒药物分子，极大地提高了科研速度与成功率。在有效化学成分的发现过程中，应用计

18、算机辅助筛选新技术、已知结构模拟技术、立体结构对接技术、分子量能量计算、分子相互作用力预测等手段，寻找能与特定药物作用靶点有效结合的分子结构作为研究对象，使科研工作的针对性大大提高。 二是与生物芯片技术的融合。随着人类基因组的研究进展，生物芯片技术在各领域中的应用逐渐成为可能。已有的生物芯片包括基因芯片、蛋白芯片、细胞芯片、组织芯片以及其他多种由生物材料制成的信息芯片。目前生物芯片主要应用于疾病的分析与基础研究，随着这项技术的不断成熟，在基因药物的研究、疾病预防与治疗等方面必定具有广泛的应用前景。三是与组合化学合成技术的融合。组合化学是采用适当的化学方法，在特定的分子母核上加入不同的基团，在同

19、样条件下产生大量的新化合物。组合化学技术的发展为药物的发现提供了大量的化合物，扩大了药物发现的范围，提高了成功的可能性。四是与纳米技术的融合。纳米技术在生物医药方面的应用可概括为：纳米药物载体、生物学分析、基因工程、矫正技术。其中纳米药物载体在医药研究中的应用最为广泛，有关技术和临床应用已比较成熟。利用纳米科技将兼备生物降解性和生物相容性的聚合物制成的药物载体和微型器械，为疾病治疗、诊断、组织修复、人造器官等方面带来了新的突破。采用纳米材料或纳米磁性技术作为载体的靶向药物制剂已经在癌症的治疗中成为现实。纳米技术在生物大分子物质装配中的应用使我们可以改变细胞表面层的蛋白晶格，在疾病诊断、免疫疫苗

20、、仿生学和分子生物学技术中有重大的应用价值。 五是与高通量筛选技术的融合。药物发现是药物研究的基础，药物筛选就是对有可能作为药物使用的物质进行药理学和生理学的价值评价，进而发现药物。增加筛选速度和规模是提高药物发现数量和质量的前提。高通量筛选技术结合了分子药理学、分子生物学、细胞生物学、人类基因组学和分子病理学的发展，应用分子水平和细胞水平的研究方法探讨药物的作用，增加了药物筛选的手段，使我们可以不完全依赖动物实验来评价药物。在样品用量和实验体系极大缩小的同时，大规模地进行药物筛选。 面对医药市场日益激烈的竞争，创新是我国医药产业的最终出路，而创新必须与知识产权保护相结合，才能巩固自身市场，保

21、障规模效益再创新的良性循环。技术壁垒、技术标准壁垒、知识产权保护将是加强产业竞争力的重要手段。知识产权不应该是权宜之计，而应是企业战略的重要组成部分，企业在与知识产权保护手段的融合中需要注意四点： 一是新医药产品的知识产权保护。在新产品的研究过程中，应当根据进展情况，选择适当时机提交专利申请。研制完成后，凡是具备专利申请条件的应及时提交申请，如化合物专利、用途专利等。对已有的化合物专利，应尽量取得相关的从属专利。二是已有药品的知识产权保护。创新不仅限于品种创新，已知产品的新用途、新质量指标、新的外观包装均可申请专利保护。仅从外观专利而言，就可以是药品本身的色彩、形状、图案或其组合，也可以是直接与药品接触的内包装的色彩、形状、图案或其组合，还可以是外内包装的色彩、形状、图案或其组合。此外，企业还可以对产品外形的构造依据专利法申请实用新型专利保护。三是充分利用多种手段保护知识产权。如对中药的知识产权保护以国家行政保护为主流措施，但这种保护不具有排他权。由于专利审批耗时长达数年，中药专利很容易在公开阶段被他人模仿并取得行政保护。最后是必须注意防止企业员工流动对知识产权造