盐酸阿考替胺

1、盐酸阿考替胺及制剂一、化合物基本信息英文名Acotiamide Hydrochloride HydrateAcotiamide hydrochlorideAcotiamide产品名称阿考替胺盐酸盐三水合物阿考替胺盐酸盐阿考替胺分子结构分子式C21H30N4O5S.HCl.3H2OC21H30N4O5S.HClC21H30N4O5S分子量541.06487.01450.55CAS 登录号773092-05-0185104-11-4185106-16-5二、产品信息【药品名称】盐酸阿考替胺【英文名称】acotiamide hydrochloride hydrate【商品名】Acofide【中文化学

2、名】： N-2-(二异丙基氨基)乙基-2-(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基-1,3-噻唑-4-羧酸胺盐酸盐三水合物【英文化学名】：N-2-Bis(1-methylethyl)aminoethyl-2-(2-hydroxy-4,5-dimethoxybenzoyl)aminothiazole-4-carboxamide monohydrochloride trihydrate【化学结构】： 【分子式】：C21H30N4O5S.HCl.3H2O【分子量】：541.06【CAS】：773092-05-0【性状】白色或类白色结晶性粉末【熔点】154-156【溶解度】本品在DMF中溶解，甲醇中略

3、溶，乙醇和水中微溶，丙酮中极微溶， 乙酸乙酯中不溶。【pka】5.63药理作用及特点 阿考替胺最早由日本Zeria新药工业株式会社研发，后由Astellas 制药与Zeria药业在日本共同推出。阿考替胺口服片剂在消化道主要是通过抑制乙酰胆碱酯的机制起作用，可促进胃动力、改善胃容纳障碍、增强胃底扩张。 最新数据显示，西方国家普通人群消化不良症状已接近40%，并显著降低了生活质量。其中小部分人群由胃溃疡引起，可通过根治幽门螺杆菌进行治疗，约20%的有症状人群属于胃食道逆流疾病，可通过质子泵抑制剂有效治疗，但大多数消化不良人群属于FD，对于FD的治疗目前仍具有挑战性。【注册分类】化药3+3类【剂型规

4、格】100mg【制剂】片剂【适应症】用于治疗功能性消化不良（FD） 【用法用量】一天三次，一次100mg，饭前服用。三、上市及国内注册、申报情况2013年6月6日，在日本泽里新药株式会社率先上市，用于治疗功能性消化不良，目前尚未在国内上市，仅有江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司申报，目前处于在审评阶段。四法规与知识产权分析1.注册法规分析阿考替胺是日本安斯特莱斯制药公司与泽里新药株式会社联合开发的功能性消化不良（FD）治疗用药，于2013年6月6日率先在日本上市。国内尚未上市。依据药品注册管理办法相关规定，该品种应申报3.1类新药。2.国内外专利情况 化合物专利：申请号CN961

5、94002.6，申请日：1996-05-16，氨基噻唑衍生物、含有它们的药物及制备该化合物的中间体，已授权。合成专利：原申请号：CN200580028537（US20130253222），申请号：98806579.7，申请日：1998-06-22，用于制备2-羟基苯甲酰胺衍生物的方法，已授权。申请号：CN201010571046 ，申请日：2005-08-23，氨基噻唑衍生物的制备方法及制备中间体，已授权。上海医工院合成专利：CN103387552A，实审阶段。 申请号申请日期发明名称专利权人法律状态原研合成方法专利200580028537.82005.08.23氨基噻唑衍生物的制备

6、方法及制备中间体泽里新药工业株式会社已授权01815304.62001.05.10含有氨基噻唑衍生物、用于治疗结肠运动功能障碍的药用组合物（新适应症，与目前所批适应症无关）泽里新药工业株式会社已授权原研化合物专利96194002.61996.05.16氨基噻唑衍生物、含有它们的药物及制备该化合物的中间体泽里新药工业株式会社已授权03807975.52003.4.8胃食物容纳障碍治疗剂泽里新药工业株式会社被驳回，目前在申诉 化合物专利于2016.05.16年过保护期，合成方法专利于2025.08.23过保护期，可避开，不影响申报。五市场分析1.功能性消化不良的流行病学FD的病因和发病机制至今尚不

7、完全清楚，可能与多种因素有关。目前认为，上胃肠道动力障碍是主要的病理生理学基础，精神因素和应激因素也一直被认为与其发病有密切关系，FD患者存在个性异常，焦虑、抑郁积分显著高于正常人群和十二指肠溃疡组。FD是临床上最常见的一种功能性胃肠病。欧美的流行病学调查表明，普通人群中有消化不良症状者占19%41%，我国发病率为20%30%。目前FD尚无特效药，主要是经验性对症治疗，临床主要用多巴胺受体阻滞药（如吗丁啉）和5-HT-受体抑制剂（如西沙比利等），而临床已经证实上述两类药均能引起心律失常。功能性消化不良又称非溃疡性消化不良和X-线阴性、非器质性、诊断不明、特发性消化不良，也可称为原发性消化不良、

8、胀气性消化不良、上腹不适综合征等。因对功能性消化不良的定义存在很大差异，导致流行性病学上难以统计分析，因此国内缺乏准确而统一的报道。国内有报道：人群中发病率为20-30%，占消化门诊的50%左右；国外报道，人群发病率为19-78%。每个人都曾经有过轻重不同、持续时间不等的功能性消化不良症状，由于对日常生活营销程度不同、精神状态不同，导致人们对就诊的态度有很大差异。调查显示，有消化不良症状者中，相当数量的患者内经检查为正常，这其中绝大多数属于功能性消化不良。对着人们对生活质量要求和对功能性消化不良认识的提高，该病的就诊人数在逐年增加，成为消化内科最常见的症候群之一。2. 产品药理特性及与同类产品

9、的比较优势阿考替胺是全球第一个FD治疗用药，是一种新型的选择性乙酰胆碱酯酶（AChE ）抑制剂，临床试验中已被证明能有效的显著治疗功能性消化不良（FD），阿考替胺能选择性的阻止毒蕈碱M1和M2自受体促进乙酰胆碱从乙酰胆碱能神经末梢释放而起效。动物实验表明，口服acotiamide刺激餐后胃十二指肠和结肠运动的活动，在体内外实验中，acotiamide均能显著抑制AChE活性，但未表现出5-羟色胺受体激动剂的不良反应。临床试验比较了acotiamide和伊托必利及莫沙必利的治疗效果。结果表明：1）acotiamide能显著改善可乐定引起的胃窦运动不足和胃排空延迟，而伊托必利及莫沙必利则对其无效；

10、2）acotiamide能对抗阿托品和六烃季铵，改善胃体收缩，而伊托必利及莫沙必利则对其无效。3）acotiamide对胃运动功能障碍的功能性消化不良患者有效。综上所述，临床试验表明，acotiamide比伊托必利及莫沙必利类5-羟色胺受体激动剂的治疗效果更好，选择性高，不良反应少。3.市场容量分析本品仅在日本上市销售，目前查不到销售数据。我们仅以同类药物作为参考。FD治疗药是消化道用药的重要组成部分，2011年，促胃动力药占据了整个消化道用药11%的市场份额，并呈现出快速增长的趋势。市售多巴胺受体阻滞药吗丁啉被西安杨森垄断，为医保甲类产品，2011年更是占据了6%的市场份额，增长率达383.

11、33%。莫沙必利也保持了连续两年的双数增长率，阿考替胺的疗效和临床评价均高于上述两药，因此，本品上市后销售额不容小觑，有巨大的市场前景。六、国内批准注册情况企业名称药品名称受理号码药品类型申请类型注册分类承办日期济南益新医药技术有限公司盐酸阿考替胺片CXHL1401066鲁化药新药3.12014-10-10盐酸阿考替胺CXHL1401065鲁化药新药3.12014-10-10烟台东诚药业集团股份有限公司盐酸阿考替胺片CXHL1400748鲁化药新药3.12014-09-19盐酸阿考替胺CXHL1400747鲁化药新药3.12014-09-18北京深蓝海生物医药科技有限公司盐酸阿考替胺CXHL1

12、400821京化药新药3.12014-08-21盐酸阿考替胺片CXHL1400822京化药新药3.12014-08-21山东罗欣药业股份有限公司 盐酸阿考替胺片CXHL1400890鲁化药新药3.12014-08-14盐酸阿考替胺CXHL1400889鲁化药新药3.12014-08-14合肥拓锐生物科技有限公司 盐酸阿考替胺CXHL1400872皖化药新药3.12014-07-30盐酸阿考替胺片CXHL1400873皖化药新药3.12014-07-30南京海纳医药科技有限公司 盐酸阿考替胺片CXHL1400816苏化药新药3.12014-07-24盐酸阿考替胺CXHL1400815苏化药新药3

13、.12014-07-24石家庄四药有限公司盐酸阿考替胺片CXHL1400699冀化药新药3.12014-07-17河北国龙制药有限公司盐酸阿考替胺CXHL1400698冀化药新药3.12014-07-16南京艾德凯腾生物医药有限责任公司盐酸阿考替胺片CXHL1400586苏化药新药3.12014-06-16盐酸阿考替胺CXHL1400585苏化药新药3.12014-06-16山东诚创医药技术开发有限公司 盐酸阿考替胺CXHL1400230鲁化药新药3.12014-05-06盐酸阿考替胺片CXHL1400231鲁化药新药3.12014-05-06四川迪康科技药业股份有限公司成都迪康制药公司盐酸阿

14、考替胺片CXHL1301433川化药新药3.12014-04-21盐酸阿考替胺CXHL1301434川化药新药3.12014-04-21江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司盐酸阿考替胺CXHL1300675苏化药新药3.12013-08-23江苏豪森药业股份有限公司盐酸阿考替胺片CXHL1300676苏化药新药3.12013-08-23七、原料药的生产工艺 1、以2,4,5-三甲氧基苯甲酸为起始原料，经过脱甲基、苯基化、两步胺解以及上结晶水等5步反应制备目标化合物，反应路线如下：2、原料药杂质谱分析 盐酸阿考替胺包括起始物料和中间体，供研究了16个杂质，所有杂质都经1H-NMR，MS确证。编

15、号结构来源AKTA-IP1原料引入QISHI原料引入后，工艺产生AKTA-IP3原料引入后，工艺产生AKTA-IP4原料引入后，工艺产生AKTA-IP5降解杂质AKTA-IP6工艺杂质AKTA-IP7工艺杂质AKTA-IP8工艺杂质，降解物AKTA-IP9原料异构体引入后，工艺产生AKTA-IP10工艺杂质3、 三废处理 生产工艺中所用到的溶剂有：乙酸乙酯、甲醇、甲苯、异丙醇、二氯甲烷。使用完毕后，大部分溶剂可回收利用，少量不可回收利用的溶剂可交给费试剂处理公司进行合法处理，可最大程度上避免有机溶剂对环境的污染。 该工艺在第一步的生产工艺中会有氟化氢的生成，因此需要尾气吸收装置吸收氟化氢。可避免氟化氢直接排到空气中。4、成本核算按照原研工艺，中试规模生产10万片盐酸阿考替胺片剂需要10kg原料药，其主要物料成本粗预算见下表。生产10kg盐酸阿考替胺所用到的原料试剂及成本预算序号物料试剂名称结构式需要量（kg）单价总价12,4,5-三甲氧基苯甲酸6.4500/kg320022-氨基噻唑-4-甲酸甲酯5.32500/kg132503N,N-二异丙基乙二胺3.9996/100ml388444三氟化硼乙醚BF3.Et2O12.8396/500ml101375溴化钠NaBr4.725/500g2356亚磷酸三苯酯P(OPh)38.34282/500