美国胆固醇指南

1、NCEP报告：最近几项临床试验对NCEP ATPIII指南的启示NCEP 协调委员会（SM Grundy、James I Cleemar、NoelBairy Merz C 等 10 人执笔）美国心脏学院、美国心脏学会、美国心肺血研究所批准Circulation 2004;110:227全国胆固醇宣教规划（NECP）的成人高胆固醇血症查出、评估和治 疗专家委员会的第三个报告（Adult Treatment Panel III，简称ATPIII）的执行 总结发表于2001年5月。报告全文发表于2002年12月。ATPIII根据科学证据， 提出了高胆固醇血症及有关诸种异常的处理建议。建议的提出，主要

2、的根据是大规模的、随机化、设对照的临床试验（RCTs）的结果。10年来，一项接一项大 型RCTs的大量结果，为这些建议提供了大量资料。其它的论据，如多项前瞻性 流行病学研究以及规模较小的一些临床试验等亦为这些建议的精心拟制提供了 依据。历次的ATP报告均确认降胆固醇治疗的主要箭靶是低密度脂蛋白胆固 醇（LDL-C）。许多前瞻性研究均己表明，高 LDL-C血浆浓度是冠心病（CHD） 的一个主要危险因子。还有大量的 RCT证明，降低了 LDL水平，主要冠心事件 的危险就降低。ATPII中，降LDL裨益的证据主要是一些RCTs的荟萃分析。这 些RCTs观察的是他汀以外药物的降脂治疗的效果。ATPII

3、I温习了 5项大规模他汀的RCTs的新资料，还分析了几项规模较小的他汀和其它药物的RCTs。ATP III根据日益增多的流行病学研究和 RCTs科学论据，提出了一个降LDL治疗的规 则系统。ATPIII发表以来，陆续发表了 5项大的、设临床终点的他汀治疗临床试验：HPSvHeart Protection Study、PROSPER（ Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk），ALLHAT-LLT （ Antihypertensive and Lipid-lowering Treatment to Preve nt Hear

4、t Attack Trial-Lipid Loweri ng Trial ）、 ASCOT-LLA（Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm）和 PROVE IT-TIMI 22 （ Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22）临床试验。它们涉及以前的他汀临床试验未曾充分论及 的问题。这些结果对脂质异常的处理，尤其是高危病人，似有重要启示，需要我 们重审ATPIII所建议的

5、治疗阈。此外，其他几项较小的临床试验或大临床试验 的亚组分析的结果亦相继发表。本文旨在验阅这些研究结果，连系ATPIII报告，评论给予我们的启示。，我们首先总结ATPIII中的治疗规则和晚近几项临床试验 的主要发现。根据ATPIII，人分属于三类危险：（1）有明确的CHD和CHD等危者，（2） 有多种（2+）危险因子，（3）有0-1 种危险因子。CHD等危者包括冠脉以外 的临床动脉粥样硬化症、糖尿病和多种（2+） CHD危险因子，CHD的10年危 险20%者。凡CHD患者或CHD等危者均属“高危”。高危者降LDL治疗的目 标是LDL100mg/dl。据ATPIII，病人基线时或经治疗，LDL已

6、100mg/dl者， 未建议进一步降LDL治疗。高危病人，凡LDL 100mg/dl者应开始降LDL膳 食治疗。若基线LDL-C 130mg/dl，应在膳食治疗的同时开始降LDL的药物治 疗。但LDL-C水平在100-129mg/dl之间者，ATPIII建议有多种治疗选择：应强 化膳食治疗，至于是否加服或强化降 LDL药物？由医、患按自己的意愿选择， 不作硬性建议。若病人甘油三酯水平高或 HDL水平低，应针对这些异常增加一 种药物。与ATP II比较，ATP III强化了对有多种（2+） CHD危险因子病人的治疗 增。按以前的两版指南，这类病人的 LDL-C治疗目标水平为130mg/dl。AT

7、PIII 沿用了此目标。但危险的评估已不仅是计算危险因子的数目。要求危险因子2+的人进行Framingham危险计分，据此将其10年重大CHD事件（心肌梗死加 CHD死亡）危险分为3个水平：20%、10%-20%和10%。10-年危险20%的人， 归入高危类，他们的降LDL目标为100mg/dl。其他具有2+危险因子和10年危 险w 20的人，LDL-C的治疗目标为130mg/dl。凡LDL-C水平在目标水平之上 的病人，均建议采用降LDL-C膳食治疗。10年危险在10-20%之间者，采用了 一段时间的膳食治疗之后，LDL仍在目标水平之上（130mg/dl），应考虑药物 治疗。10年危险10%

8、，膳食治疗已达最高程度，LDL-C水平166mg/dl者，应考虑服一种降LDL-C药物。最后，危险因子仅0-1种，10年危险10%的人， 若LDL-C水平160mg/dl，建议临床处理及膳食治疗。目标是降低LDL-C浓度至160mg/dl。但若充分采用膳食治疗后，LDLD-C仍190mg/dl，应考虑加服 一种降胆固醇药。血浆 LDL-C水平在160-189mg/dl之间，在适宜情况下（例如 病人有-严重的危险因子时），根据患者的意见，可以考虑选用一种降胆固醇药物。 ATPIII列出了指导临床处理这类病人时应予考虑的几个因子。对有心血管病危险者的临床处理，ATPIII将主要重点放在生活方式治疗

9、性改变（TLC ）上，视为必 不可少的措施。ATPIII的TLC是通过降低LDL-C和处理代谢综合征两者来降低 CHD危险。因此，考虑晚近的几项降 LDL-C药物临床试验结果的启示时，须再 次强调，这些结果无论如何都不能削减生活方式改变在CVD危险降低中的重要性。晚近几项设主要心血管终点临床试验的分析心脏保护研究（Heart Protection Study）这项临床试验共观察英国（年龄 40-80岁）的20536名发生CVD事件的高 危成人。选入标准为冠心病、其他闭塞性动脉病或糖尿病。病人随机分入40mg/天舒降之或安慰剂组。第一终点为总死亡率（总分析）和致命及不致命的血管 事件（亚组分析）

10、，同时探明癌和其他主要病发生率。测基线血脂用的是非空腹标本。用直接法测LDL-C水平。基线的脂质平均 值为：总胆固醇228mg/dl，甘油三酯186mg/dl （非空腹血），HDL-C 41mg/dl， 非HDL-C 187mg/dl，直接测LDL-C 131mg/dL。其他大多降胆固醇临床试验用空 腹标本测血脂，按Friewald公式计算LDL-C值LDL-C=总胆固醇-HDLc-VLDL-C （甘油三酯/5） ，VLDL是指极低密度脂蛋白。这种计算包括LDL组分内的中 间密度脂蛋白。如果此公式应用于HPS上述的几种血脂测定值，计算出的平均LDL-C约150mg/dL （228-41- （1

11、86/5）。但因基线检查的是非空腹样本，甘油 三酯水平就可能比空腹至少高出 20-30mg/dl;结果，将Friedewald公式应用于基 线水平，LDL-C就低估4-6mg/dl （20-30mg/dl）/5，因为这些胆固醇误归 VLDL。 若按Friedewald公式计算，基线的空腹 LDL-C水平可能在150-155mg/dl,或者 比直接计算的基线LDL高15%。如果直接和计算出的LDL-C之间相差见于低 LDL-C，直接方法的LDL-C水平为100mg/dl，约相当于计算出的LDL-C115mg/dl。 虽然这种差别对治疗的决策可能有其意义，讨论中不予强调，以免混淆。随机分入舒降之的

12、病人，各种原因的死亡率显著降低13%（P=0.0003）,重大血管事件减少24%，冠心病死亡率降低18%，非致命性心肌梗死加冠心死亡 减少27% ;非致命性或致命性脑卒中减少 25%，心血管血运重建减少 24%。各 亚组事件率降低相近似，包括无冠心病诊断而患无脑血管病或外周动脉病、糖尿 病者。病人无论男、女，无论选入时年龄是否超过70岁，服舒降之者事件率的降低均相近似。未见报告舒降之治疗有明显不良副作用。肌病、癌发病率或因其 他非血管病住院均无明显增多。个问题：第一，若 LDL系按Friedewald计算得 出（这是ATPIII临床常规采用的方法），这些亚组分组的切点就可能较高；第二， 低LD

13、L亚组的特征，即哪部分有高甘油三酯血症？哪部分有高-非HDL-C或糖尿病？哪部分无CVD ?未予说明。将HPS的结果推而广之，普遍应用于所有基 线时LDL-C低水平的高危病人时，应记住这些合理的问题。HPS亚组分析提示，无论基因LDL-C水平高、低：无论开始时（或基线） LDL-C水平135mg/dl，116mg/dl,或100mg/dl，舒降之治疗降低相对危险均 相近似。但关于HPS中低LDL-C （或极低）LDL-C水平的亚组分析报告，至少 应指出2个问题：第一，若LDL系按Friedewald计算得出（这是ATPIII临床常 规采用的方法），这些亚组分组的切点就可能较高；第二，低LDL亚

14、组的特征，即哪部分有高甘油三酯血症？哪部分有高-非HDL-C或糖尿病？哪部分无CVD ?未予说明。将HPS的结果推而广之，普遍应用于所有基线时LDL-C低水 平的高危病人时，应记住这些合理的问题。HPS的研究者们对糖尿病人的结果进行了更细致的检查。该项研究共有5963名糖尿病人（年龄40-80岁），其中服舒降之40mg/天者首次主要冠心事件、脑 卒中和血运重建发生率降低近1/4。非糖尿病人的事件率降低相近似。选入时2912 例糖尿病人无冠心病或其他闭塞性动脉病的诊断，舒降之治疗降低危险约1/3。其中2426名糖尿病人治疗前LDL为116mg/dl，服舒降之者事件率降低 27%。 基线时无血管病

15、，LDL-C水平116mg/dl的糖尿病患者，危险降低30%，属边缘 性显著。未报告舒降之用于LDL-C100mg/dl亚组的疗效。HPS研究者的结论为： 总的看，糖尿病人 用他汀类降胆固醇有效，包括无 CHD表现及LDL水平相对 地低的病人。危 险 老 人 服 普 拉 固 的 前 瞻 研 究（Prospective Study of Pravastatin in the elderly at Risk PROSPER）这项研究观察普拉固治疗对患 CVD和脑卒中或发生两者高危的较老年男、 女的效果。观察对象（共5804人，男性2804人，女性3000人），年龄70-82岁， 有血管病史或CVD

16、危险因子。随机分入普拉固40mg/天或安慰剂组。第一终点 为冠心病死亡、非致命性心肌梗死、致命及不致命性脑卒中的复合终点。基线总胆固醇高、低不一，低者150mg/dl，高达350mg/dl。随访平均3.2年。普拉固组 降低LDL-C水平34%，降低复合终点15% （P=0.014）。治疗组重大冠心事件（指 非致命性心肌梗死和 CHD死亡）降低19% （P=0.006），CHD死亡降低24% （P=0.043）。治疗组脑卒中未见减少，但 TIA减少25% （P=0.051）。该项临床试 验的脑卒中率较低，只为预测之半。应从此角度看他汀治疗的影响。 他汀组新癌 症的发生率意外地增多25% （P=0

17、.020）。这一发现与所有普拉固和所有他汀临床 试验的荟萃分析不同，后者反映癌的总发病率未见增加。普拉固未能改善认知功 能，亦未能阻止残废的进展。作者们称， PROSPER的结果说明他汀治疗可以应 用于年龄较老者。抗高血压及降脂治疗预防心肌梗死试验 降脂部分（Antihypertensiveand Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack TrialLipidLowering Trial，ALLHAT LLT）ALLHAT的主要目的是评估现有的高血压治疗。其中的降脂部分，是该项临床 试验的一个分题，目的在评估普拉固（与通常的治疗比较），能

18、否降低中度高胆固醇血症、高血压，还另有至少一种心血管危险因子、年龄 较老患者的总死亡率。它组织北美的 513个基层临床单位进行研究。共选入 10355人，年龄>55岁，LDL-C 水平120-189mg/dl，甘油三酯 <350mg/dl。LDL > 120mg/dl （已知患 CHD 者 100-129mg/dl,），甘油三酯<350mg/dl者随机非盲地分入普拉固（n=5170）或通常治疗组（n=5185）， 基线平均总胆固醇 224mg/dl; LDL-C 146mg/dl ; HDL-C48mg/dL;甘油三酯152mg/dl。平均年龄66岁，49%为妇女，黑人

19、占38%，23% 为西班牙人种，14%有 CHD病史，35%患2型糖尿病。第一终点为总死亡率，第二终点为非致命性心肌梗死或致命性CHD （CHD事件）的合并死亡率、不同原因死亡率和癌。平均随访时间4.8年。由通常治疗组转入降脂治疗组的病人比例高（通常治疗组中患CHD者32%，无CHD者29%）。病人脂质随访的资料不 完整。检查一个非随机亚组，4年时，服普拉固者总胆固醇降低17%，通常治疗 组降低8%。ALLHAT-LLT的这两组的总死亡率相近似，6年死亡 率普拉固组14.9%，通常治疗组15.3%，两组CHD事件无大差异。普拉固组 6 年CHD事件发生率9.3%，通常治疗组10.4%。但非洲美

20、国人亚组见 到普拉固组（与通常治疗组比较）CHD事件明显降低。作者推测服普拉固的高 血压病人，危险未见减低，可能是由于普拉固组和通常治疗组 的总胆固醇差别不大（9.6%）。还可能是由于研究系非盲设计，未设安慰剂组；通 常治疗组中有大量的高危病人转入降脂治疗组之故Anglo-Scandinavian 心脏预后试验降脂组（ Anglo-Scandinavian CardiacOutcomes TrialLipid Lowering Arm，ASCOT-LLA ）ASCOT-LLA试验与上述ALLHAT降脂部分的结果不同，它的高血压病人的 结果明显不同。它选入19342例高血压病人，年龄40-79岁

21、，至少 还有3种其他的危险因子。病人随机分入 2种抗高血压方案中之一。其中10305 人又随机分入Atorvastatin 10mg或安慰剂组。病人的选择是根据非空腹总胆固醇w 251mg/dl （6.5mmol/L ）。LDL-C平均水平132mg/dl。研究结 束时Atorvastatin治疗组平均降低 42mg/dl （29%）。第一终点为非致命性心肌梗死和致命性。CHD。研究原计划随访5 年,但随访3.3年仲 值）后结束，此时Atorvastatin组出现100第一终点事件，安慰剂组出现154事件（危险比例0.64, P=0.0005）。Atorvastatin组，致命和非致命性脑卒中

22、减少27% （P=0.024），总心血管事件降低21%（ P=0.0005），总冠心事件降低 29%（ P=0.0005）。Atorvastatin 组有总死亡率 降低趋向，但未达到统计学的显著性（13%; P=0.16）。由于Atorvastatin治疗的 这些明显阳性的结果，所以研究提前结束，作者提示，有多种危险因子的病人，用 Atorvastatin治疗降LDL，进行一级预防，降低CVD危险具有相当潜力。普拉固或 Atorvastin评估和心肌梗死的感染溶栓 22（ Pravastatin orAtorvaststin Evaluation and InfectionThrombolys

23、isin Myocardial Infarction 22， PROVE-IT ）这项名为PROVEIT的研究，旨在探明高危病人用他汀积极降LDL能否减少重大冠心事件，包括死亡率，优于“标准”的他汀降LDL治疗。比较不同剂量的二种他汀：80mg Atorvastatin和40mg普拉固。以前的一些研究曾反 映，40mg的普拉固的LDL降低大约等于10mg Atorvastatin。先前的几项临床试验还曾反映已确认为CHD的病人，服普拉固40mg, LDL-C降低至近100mg/dl,重大冠心事件的危险降低约 27%。PROVE-IT选 入4162例10日内因急性冠脉综合征住院的病人，随机分入此

24、2治疗组。第一终点为各种原因死亡、MI、需要再住院的确诊不稳定性心绞痛、血运重建（介入或手术治疗须在随机分组至少30天后）和脑卒中的复合终点。平均随访24个月。治疗2年结束时，与普拉固组比较，Atorvastatin组的复合终点降低 16%， （P<0.005）。Atorvastatin治疗对总死亡率（P<0.07）和心肌梗死死亡率（P=0.06）有降低趋势，未达到统计学的显著性。病人耐受大剂量Atorvastatin良好。2个治疗组均未见严重肌病（横纹肌溶解）。Atorvastatin组见到3.3% （普拉固 组1.1%）病人丙氨酸氨基转换酶增高>3倍，（PV0.003）。

25、40mg普拉固组 LDL-C 水平降低达 95mg/dl， 80mg Atorvastatin组降低达 62mg/dl，两者 LDL-C 相差 33mg/dl（ 35%）。PROVE IT 的结果提示,2年时间内，ACS病人较积极的降LDL-C治疗减少重大心血管事件多于降 LDL 治疗强度较低病人。但需指出，72%病人的LDL-C水平<125mg/dl。在此大亚组中，Atorvastatin仅有优于普拉固的中等趋势，未达到统计学的显 著性治疗的脂质靶标LDL-C是降脂治疗的主要靶标确认LDL-C是降脂治疗的主要靶标，是基于大量的基础研究、动物研究、流行 病学研究、高胆固醇血症的遗传形式和

26、设对照的临床试验资料。而晚近的几项临床试验为 NCEP以高LDL-C为优先治疗箭靶的决定提供了进 一步依据。4项新临床试验表明，有效地降低 LDL-C，在相当程度 上降低CHD危险，一项则反映治疗组和对照组之间的LDL-C水平差别不够大，危险的降低不明显其他脂质靶标应指出，ATPIII提出了高甘油三酯血症病人（200mg/dl）的一个新的第二治疗 靶标：非HDL-C。非HDL即VLDL+LDL-C （计算时还包括中间密度脂蛋白）。其降低目标是高于LDL-C30mg/dl。增添非HDL-C作为治疗的第二 靶标，是考虑到高甘油三酯病人残余脂蛋白致动脉粥样硬化的可能性。因为他汀降低LDL-C的与非-

27、HDL-C相近，最近的几项临床试验在降 低危险的相对裨益方面对此2脂质测定不予区分。虽然升高HDL的治疗受到人们的一定关注，目前，通过一些设对照临床试 验证明了危险的降低，但还不足以提出一个升HDL-C的具体目标。最近的几项降脂临床试验未提供这方面的证据。升高HDL-C水平有效的新药正在研发中，将来可能还要验证它们减少临床事件的效果。贝特类是一类稍升高HDL-C的药物。几项贝特类临床试验提示它们减少高甘油三酯和低HDL-C病人的CHD事件的危险，尤其是糖尿病或具代谢综合症特征的病人。虽然支持 贝特类治疗的证据不如支持他汀治疗的证据有力，贝特类可能在高甘油三酯/低HDL病人治疗中起辅助作用，尤其

28、是与他汀合用。最近报告。贝特类中之一 fen ofibrate，不干扰他汀的分解代谢，病人若服中等剂量他汀可能不致明显增加 临床肌病的危险。因而在一定程度上减轻了两者合用发生肌病的顾虑。另一种升高HDL-C的药是烟酸。有几项临床试验为烟酸单服或与他汀合 服降低CHD危险提供了证据。他汀与烟酸合用，明显降低LDL-C，明显增高HDL-C。根据这些研究结果，批准了一种他汀/烟酸合剂。虽然大部分病人能 耐受烟酸治疗，但有相当一小部分病人因其种种副作用而无法耐受。血清LDL-C浓度与CHD危险的关系流行病学调查表明，在相当宽的范围内总胆固醇水平与 CHD危险呈连续性相关。 世界各地的许多人群都观察到这

29、种关系。由于人群中血浆LDL-C水平与总胆固醇高度相关，LDL-C浓度与CHD危险也一定存在着同样关 系。虽然LDL-C与CHD危险的关联是连续的，但并非线性关系；随LDL-C浓度升高，危险增加更陡。形成了一种曲线或对数线性关系（图） 。即 LDL-C与CHD危险在对数等级，呈线性关系。这样无论LDL-C水平高、低，LDL-C每改变1 mg/dl，相对危险的改变与LDL-C处于其他水平时相同。 这种关系有2个重要意义。一是低LDL-C者的绝对危险与高LDL-C者相同（由于其他危险因子）时，LDL-C降低某一 mg/dl，绝对裨益相同； 二是低LDL-C的人绝对危险低于较高LDL-C的人时，LD

30、L-C水平 降低一定的mg/dL,低LDL-C者获绝对裨益较少。降胆固醇治疗的临床试验一 般都已证实此种对数线性关系。事实上，流行病学研究和临床试验的结果一致都反映了基本上完全相同的关联形式。但最近，发现高危病人的降 胆固醇临床试验未能很有说服力重复出流行病学研究中见到的较低LDL-C （125mg/dl）者的这种关系。LDL-C已低者，进一步降低，能 进一步受益，尚乏过硬证据，ATPIII无法 明确建议低血清LDL-C者降低LDL。HPS研究结果有助于说明流行病学和临床试验在低LDL-C水平方面的一致。它提供了有力的新证据支持LDL-C水平与CHD危险之间的对数线 性关系。事实上，HPS的结

31、果提示，高危病人，无论基线血清LDL-C水平高、低，降低LDL-C，危险进一步降低。HPS反映，LDL-C低者重大血 管事件绝对危险的降低较小，因为没有LDL-C较高本身带来的危险。虽然如此， 低LDL水平时，LDL-C水平和CHD危险之间的关联仍然保持着对 数线性关系。最近的几项临床试验未能确认出一个阈值，在此值以下危险不进一步降低。LDL-C与CHD危险的对数线性关系对 ATPIII高危病人治疗分类目标的启示 建议采用低LDL-C目标(vl00mg/dl)的根据ATPIII建议，高危病人应降LDL-C至100mg/dl。此目标与流行病学资料反映的 LDL-C与CHD危险间存在对数线性关系相

32、一致。 ATPIII公布时， 它是临床试验资料所能支持的最低的目标，也是当时多项临床试验反映相当大的一部分高危病人服标准剂量的药物所能达到的降LDL-C目标。这后面的一点很重要。大部分二级预防的临床试验所用的他汀剂量都能使一半 以上的高危病人的LDL-C水平达到100mg/dl。要使其余病人 亦达到此水平，要增加他汀剂量，或加服另一种降脂药。因此，我们认为ATPIII提出的降LDL目标为100mg/dl，不但已有的临床试验资料所 支持的疗效范围，亦是实际工作中大多数高危病人采用多数临床试验所报告的标 准治疗所能达到的限度。建议可以根据病人意愿，决定是否选用很低的LDL-D目标(70mg/dl)

33、的根据HPS和PROVE-IT提出了一个问题：降 LDL-C达100mg/dl对基线时LDL-C已 低的高危病人是否够低？ HPS研究中，基线时LDL-C116mg/dl者，甚 至LDL-C100mg/dl的亚组服他汀，危险仍明显降低。PROVE-IT反映，用大剂 量他汀(atorvastatin)积极降LDL-C仅2年，与标准剂量的(40mg)普拉固比较，重大心血管事件减少。服普拉固 40mg/dL者LDL-C中值 从106mg/dI降低至95mg/dl,达到了 ATPIII所提出100mg/dl的目 标。服 Atorvastatin 80mg者LDL-C 中值降至 62mg/dl。这样，根

34、据 HPS及 PROVE-IT，在 100mg/dl以下，继续降脂并非不能进一步 获益。100mg/dL似非阈值。ATPIII曾考虑过，将LDL水平100mg/dl视为要求高危病 人治疗达到的最低目标。这一点很重要。不应视之为降LDL-治疗可获最大裨益的水平。ATPIII还清楚地提出了一个低于100mg/dl的目标，提示 100mg仅是治疗的最低目标。HPS和PROVE-IT确提示，将LDL-C 水平降至100mg/dl以下的一定程度。还可能进一步获益。有学者报告，积极降 LDL-C至100mg/dl以下颇多，与降至约110mg/dl比，可望减少 冠脉粥样硬化进展，亦支持上述的建议。如果从字面

35、意义看HPS，从100mg/dl起再降低LDL-C 30%，那么CHD的相对危险又将降低20%-30%。PROVE-IT反映Atorvastatin 80mg与普拉固40mg比，重大心血管事件仅减少 16%，可能与试验时间较短有关。据此，从绝对危险看，以LDL-C70mg/dl为高危病人的降脂目标，优于 100mg/dl。但目前，HPS和PROVE-IT降 脂至100mg/dl的裨益还未足以定论。还有几项观察将LDL-C降至很低水平的临床试验（参阅 Waters etal的综述）正在进行中。要在这些临床试验结束以前，高危病人降脂以70mg/dl为目标，只能视为根据临床试验科学论据的一种选择，而

36、大力建议的仍是100mg/dl。宜于选用70mg/dl为降LDL-C目标的因素也就是将病人置于 十分高危类的 因素。计有：病人有明确的CHD力卩：（1）多种重要危险因子（尤其是糖尿病）；（2）这些危险因子的程度严重，控制不良（尤其是继续吸烟）；（3）有多种代谢综合症的危险因子（尤其是高甘油三酯（ 200mg/dl加非-HDL 130mg/dl，低 HDL-C （40mg/dl）; （4）根据PROVE-IT，用于ACS病人。为避免对胆固醇一般处理的误会，须强调，非高 危病人不宜选用70mg/dl作为降脂目标很低LDL-C可能出现的副作用过去人们对胆固醇降至极低水平可能有危险而心存顾虑。有几项流

37、行病学研究提 示血清胆固醇极低者总死亡率增加。 尤其是报告过脑出血增加。但这些研究中并 未肯定低胆固醇水平与死亡率及罹患率的因果关系。有些研究者认为这是由于同时有混杂因子所致。最近几项他汀治疗的临床试验反映，未明确降LDL本身有明显副作用。因此，极高危病人决定降 LDL治疗达到很低LDL水平时，应基于 对病人有益的证据，同时认为降 LDL本身似无大副作用。降LDL治疗效果的限度虽然越来越多的证据说明十分高危病人受益于LDL降低至70mg/dl，但这些病人中许多服现有药物无法达到如此低的水平。尤其是基线LDL-C相对较高者。例如即使服大剂量他汀或合服其它降 LDL药，一般LDL-C无法降 低50

38、%，若十分高危病人基线LDL-C150mg/dl，基本上无法降至70mg/dlLDL降低的%与CHD危险的关系：对治疗的启示ATPIII的治疗建议强调，应予优先的是LDL-C降低达标，而不是LDL-C降低了 多少。ATPIII指南还明确列出具有哪些特征的病人应考虑服降胆固醇药，但指南并未说明药物治疗达标以外还应争取降低多少。最近的几项临床试验已记实性地揭示了某一程度的LDL-C降低，能降低多少重大冠心事件的相对危险。它们提示LDL-C水平每降低1%，重大事件的相对危险降低1%。HPS的资料提示LDL-C水平即使在100mg/dl以下此关系仍然存在（图）。现有的他汀按目前用于这些临床试验的剂量服

39、用，降低LDL-C水平30%-40%。5年间CHD危险亦降低30-40%。能带来这一幅度降低的他汀剂量本文称之为标准剂量。表1列出现有诸他汀的标准剂量。较 小剂量的他汀与其他药物或产物（例如胆酸分隔剂、烟酸、ezetimibe、植物Stanols/固醇）合用亦能使LDL-C降低30%-40%。因为已有多种 相对安全的降LDL药物可供选用，ATPIII提示应考虑药物治疗时，宜服足够剂量，使重大冠心事件的危险能降低30%-40%。用最小剂量的药物治疗，使LDL稍有降低，仅仅达到LDL-C的降压目标，这不是采用降脂药的明智方法。不要将 NCEP的建议理解为治疗目标是 LDL-C降低 30%-40%。

40、应认识到：药物治疗既是某例病人胆固醇处理的一个组成部分，精明的用药之道采用的剂量至少要足以使危险有中度降低。由于他汀临床试验的成功，有些研究者提议是：指南应简化，只建议高危病 人照临床试验用过的剂量采用他汀治疗。NCEP认为这一提议 把事情看得过于简化，这就会使许多病人治疗不足。这些研究者们没有很好利用一些支持 LDL水平与CHD危险间的上述对数 线性关系，颇具权威性的数据库。如 HPS所反映，一例高危病人， 若基线时LDL浓度相对地低，标准剂量的他汀可能足以使其LDL-C达到最小LDL-C目标100mg/dl或甚至达到更严格的非强制性目标 70mg/dl 。基线LDL水平较高的人，采用标准剂

41、量的他汀，LDL-C水平的降低可能达不 到100mg/dl，因而无法充分获取降LDL的潜在裨益。随着可供选 择的降LDL的办法日多，已可能做到开始时就给予较积极的治疗。NCEP建议采用这些治疗，应在安全、可耐受的允许范围之内，选择能够将LDL-C水平至少降至100mg/dl的治疗。HPS和PROVE-IT对高危病人高LDL-C临床处理的启示总的看，HPS支持ATPIII高危病人的处理指南。ATPIII提出了 CHD等危症的概 念，将高危的定义拓展到除了明确的 CHD以外，还包括其他类型的高危病人。因为所有这些不同类别病人的LDL-C治疗目标都是100mg/dl这一 水平，大多数高危病人需予积极

42、的降 LDL治疗。可能是由于巧合，或是有意设计，HPS包括了不同类型的高危病人，据 ATPIII的定义属CHD 等危者。HPS充分反映了降低LDL治疗对这些高危病人的益处。很重要的一点是，它为多数高危病人应积极降LDL-C这一主张提供了依据。这样来考虑HSP结果对高危病人的不同水平LDL处理给予我们的启示。基线LDL-C 水平130mg/dl者ATPIII建议，LDL 130mg/dl的高危者应在膳食治疗的同时，开始降 LDL药物 治疗。HPS结果为这建议提供依据。它的病人中，LDL-C水平越高者服他汀，绝对危险降低越大。但如几项临床试验（包括HPS）所示，LDL-C水平高于130mg/dl很

43、多（如160mg/dl）时，标准剂量的他汀可能不足以使病人的水平降到100mg/dl。果若如此，应加大他汀剂量或增添另一 药物（如ezetimibe、胆汗分隔剂或烟酸），另一种做法是，病人力求做到顶级的膳食治疗（包括摄用植物Stanols/固醇），同时服标准剂量他 汀，有些病人可望达到 ATPIII所设目标。最近的一项研究报告提示，最积极的膳食治疗可以使LDL-C降低达25%-30%。病人同时服他汀， LDL-C水平可降低达40%。这样，病人常能达到 ATPIII所建议的治疗靶标。基线 LDL-C 水平在 100-129mg/dlTPIII将目标设为100mg/dl,有利于LDL-C处于这一范

44、围内的病人的降LDL治 疗。但若病人的脂蛋白异常主要在于低 HDL水平，可以用贝特或烟酸取代他汀类。晚近的几项贝特类的临床试验的结果与此相一致。另一方面， ATPIII倾向于采用降LDL药物治疗，HPS的结果，强化了它的这一选择。HPS的结果反映，服标准剂量的他汀，在相当程度上获益。这意味着，基线LDL-C在100mg/dl左、右者，治疗应有足够的强度，使LDL-C降低30-40%,他汀的剂量不仅是使LDL-C水平降至100mg/dl 0 LDL-C 小幅度降低至仅仅达标，对进一步降低危险无大帮助。标准剂量的他汀，足以取得危险的降低。若 LDL-C水平在这一范围内的病人选用烟酸或 贝特，最好勿

45、单独用，与一种降 LDL药合用较妥。基线 LDL-C 水平<100mg/dlATPIII未建议，LDL-C水平100mg/dl的高危者要制定降LDL治疗方案。但HPS 发现这些病人服标准剂量的他汀，CVD事件的危险明显降低。有些权威学者根据HPS的结果，建议LDL-C100mg/dl的高危病人，实际上均宜 于服他汀。基线时属高危的病人，通过降LDL，危险进一步减低，这一认识与LDL-C水平和CHD危险之间存在着对数线性关系相一致。但鉴于上 述的局限性，不能仅根据 HPS结果而提出LDL-C100mg/dl的高危 者应降低LDL-C的建议。目前正在进行中的几项临床试验或可能会赞同这方面的建

46、议。与此同时，基线 LDL-C100mg/dl的病人若根据临床判断，日后发生 CVD事件的绝对危险 仍然很高，开始给予降LDL治疗，使LDL降至70mg/dl，是合理的治疗决策。 HSP和PROVE-IT结果的为这一治疗方针提供了根据。LDL-C100mg/dl病人，若甘油三酯高/或 HDL低，可用其他降脂药（贝特类，烟酸）。 如 Vetera ns Affairs High-De nsity Lipo proteinCholesterol Intervention Trial （VA-HTT）反映，可代替他汀，亦可与他汀合用。治疗之中 LDL-C<100mg/dlATP未建议这组病人进

47、一步采用降低 LDL治疗。LDL-C水平和CHD危险之间 存在着一种对数线性关系，这意味着进一步降LDL仍然可以进一步降低危险。HPS的结果与此可能性相一致。PROVE-IT结果亦如此。但这些结果尚 未能定论。目前有几项比较用标准剂量和大剂量他汀治疗的临床试验正在进行中（参阅 Water etal ）。此外，为了使LDL-C降低达标100mg/dl， 许多病人已接受标准剂量他汀或合并药物治疗，这些病人要达到较低的降LDL目标（70mg/dl）可能不是切实可行的选择。服标准剂 量他汀，LDL降低达100mg/dl的病人，医生可以考虑予以强化的降LDL-C治疗，但仅十分高危的病人才用强化治疗。PR

48、OVE-IT报告了 ACS病人强化降脂治疗2年的益处。还需要经过目前正在进行中、同样设计的其他临床试验（参阅Water eta）的证实才能提出在治疗下LDL100mg/dl 的高危病人的全面、完整的治疗建议。ACS病人这些病人近期再次发生冠心事件的危险十分高。MIRACLE （Myocardial IschemiaReducti on with Aggressive Cholesterol loweri ng） 曾提示强化降LDL治疗减少 ACS后头18个月复发性心血管事件的危险。 PROVE-IT大大地强化了 ACS后2年内强化降LDL有益的证据。据此，所有因 ACS住院的病人均应考虑给予强

49、化的治疗。PROVE-IT反映，选择70mg/dl作降LDL-C治疗的目标。PROVE-IT提供了选用70mg/dl作LDL-C降低 目标的有力根据。入院24小时内的LDL-C测定结果可以部分地指导药物和剂量 的选择。随访时可以改动，使 LDL降达理想水平。若住院时基线LDL-C相对地低，用标准剂量的他汀亦能使 LDL-C水平降至70mg/dl，若基线 LDL-C水平较高，可能需要较大剂量的他汀或标准剂量他汀合用ezetimibe、胆汗分隔剂，烟酸等其他药物。选择药物时，应考虑治疗方案对各例 具体病人的安全性和疗效。HSP结果对糖尿病人治疗的启示HPS中兼患糖尿病和CVD的病人，发生冠心事件十

50、分高危。在减少绝对危险方 面，此类病人接受他汀治疗，受益最大。因此，兼患糖尿病及CVD的病人应予强化的降脂治疗。据 HPS的经验，兼患此两病的患者，无论其 基线LDL-C水平高低，应开始他汀治疗。患糖尿病加 CVD的病人，理应使LDL降至很低（70mg/dl）无CVD的糖尿病患者ATPIII提示，即使无肯定的CHD，大多糖尿病人均属高危。多数高血糖病人患 2型糖尿病，年龄较老，常有多种危险因子。流行病学研究及临床试验均表明：高危人群中，这些病人的 CVD事件危险大约与有明确 CVD的 非糖尿病患者相等。HPS的结果反映，此组病人属高危；受益于降LDL治疗，赞同以100mg/dl为降LDL治疗的

51、目标。但无CVD的糖尿病人，基 线LDL-C116mg/dl者，他汀治疗降低发生首次冠心事件的危险。裨 益仅具边缘显著性。据此，该类病人若 LDL-C100mg/dl，应否开始给予降LDL 药物，须由临床判断。如ATPIII指出，并非所有的临床糖尿病人的10年危险均20%。他们中的许多人不应属于高危。只因为，如上所述，一旦出现CHD，预后不佳，故仍将之列入高危。另一方面一部分糖尿病人因年青又无其他危险因子， 故仅属中等高危。HPS未观察这类病人。对这部分中高危者（10年危险10%-20%），若LDL 130mg/dl，ATPIII倾向于在膳食治疗的基 础上给予降LDL药物。据此，糖尿病人若认为

52、危险较低，LDL-C水平130mg/dl，可以不用降LDL药物，肯定应给予最积极认真的 TLC。至于何 时开始降LDL药物治疗，取决于临床判断。HPS、PROSPER、ASCOT结果对年龄较老者胆固醇处理的启示ATPIII曾讨论，单根据年龄一项不能否认年龄较老的人也与其他年龄组一样受益 于降LDL治疗。虽然多项流行病学研究反映高胆固醇水平带给年龄较老者的相对危险小于较年青者；但高胆固醇水平引致的绝对危险仍高。 此外，先前多项他汀治疗的临床试验有力地提示，降 LDL治疗明显降低老人的CHD危险 HPS和PROVE-IT的结果亦为年龄较老的人受益于降 LDL治疗提供进一 步依据。下面简述这两组较年

53、老者的经验给我们的启示：有明确CVD的较老龄人HPS详述他汀治疗较老龄者（65-80岁）的危险降低。该组的绝对危险降低与其 他高危组相似。较老龄者耐受他汀类良好。虽然PROSPER研究中老龄人患明确CVD者较少。治疗时间短于HPS,亦见到CHD减少的强趋向 HPS和PROSPER的结果，与其他他汀临床试验的结果均提供有力根 据，反映有明确CVD较老龄者应给予强化的降LDL治疗无明确CVD的高危较老龄者 由于冠脉粥样硬化进行性积累，绝对危险随年龄升高。妇女危险较低，但若有多 种危险因子，亦相对地高危。患糖尿病的较老龄者肯定属高危。遗憾的是较老龄者的危险评估不十分可靠。其他的测试用于无临床CVD的

54、较老龄者有助于提高危险评估水平，但量化危险评估中迄今未纳入新的测试或检查。因此，较老龄人除了用弗明汉危险计分外，无CVD的较老龄人，要决定何时开始强化的降 LDL治疗，需要临床判断。对这一组病人，问题的关键并非仅单独疗效一项， 应衡量这一年龄组的疗效、安全 性、耐受性、病人对治疗的选择。 PROSPER和ASCOT两项临床试验均说明年龄较老、无明显 CVD的高危者受益于他汀治疗。ASCOT-LLA、ALLHAT-LLT试验对中度高危病人处理的启示ATPIII识别出一个特异的危险组别：有 2种以上危险因子、10年危险在10-20% 之间，称之为中等度的高危。属于这一组别的人，若TLC后，血浆LD

55、L-C > 130mg/dl者应给予降LDL治疗。治疗目标<130mg/dl。要求降LDL 药物的效果能达到ATPIII的建议，药物的剂量应足以降低 LDL-C水平30%-40%。 ATPIII未建议血清LDL-C<130mg/dl的中等度高危病人给予降低LDL治疗。但ASCOT研究中有一部分病人按ATPIII标准属中等度高危，LDL-C<130mg/dl，服标准剂量的他汀，CVD危险明显降低。据此，ASCOT 结果赞同10年危险在10-20%之间，基线或生活方式改变时LDL-C水平在100-129之间，可以根据病人绝对危险的和降LDL药物可能取得的裨益，进行临床判断，

56、定夺是否给予降LDL治疗，使其LDL-C水平降至<100mg/dl。同时建议开始TLC。倾向于给病人服降LDL药的因子计有： 年龄较老，有2种以上的危险因子、危险因子的程度严重（如继续吸烟，早发性动脉粥样硬化性 CVD的强家族史），高甘油三酯 （200mg/dl） 加非-HDL-C 高（160mg/dl）、低 HDL-C （40mg/dl）、代谢综合症、和/或晚近提出的危险因子（hsCRP3mg/dl）或冠脉钙化在病人年龄、 性别的75-th百分位等因子。ALLHAT选入了一组不均一的观察对象，平均地看似属中等度高危组。结果 通常治疗组与他汀治疗组的胆固醇水平相差小，它的结果使人失 望。

57、但应指出，接受普拉固治疗的非洲美国人的主要心血管事件危险明显降低。 ATPIII建议，无需因不同人种而改变降 LDL治疗的目标。ALLHAT的上述结果为该建议提供了依据。晚近几项临床试验的结果未改变危险较低一类（2+种危险因子和10年危险 10%或0-1个危险因子）的治疗目标和切点。晚近几项临床试验结果对ATPIII治疗规则的启示：总结由于先前的多项他汀临床试验的证据，ATPIII委员会得以拓展高危者降LDL治疗的范围和强度，超过了 ATPII的建议。美国宜采用降LDL药物 的人数因ATPIII而明显增加。晚近的几项他汀临床试验报导了新的情况：有关 药物降LDL治疗方面，ATPIII未能提出明确建议的的一些情况，新的临床试验结果反映降LDL-C治疗对这些病人有益。综观之，这些新临床 试验大大强化了 ATPIII的建议。尤其是它们为 ATPIII关于糖尿 病人、较老龄者降LDL治疗有益的建议提供了进一步依据。此外，它们提供了 有关LDL-C水平相对低的高危者危险降低效果的新信息。虽然LDL-C水平低或很低的高危者接受降 LDL-C治疗的裨益全貌还在研究中，但最 近的研究结果打开了降胆固醇药物用于这些绝对危险极高的人的大门，而这些病人十分可能受益于这种