预防房颤患者的脑卒中：进展和争议

1、预防房颤患者的脑卒中：进展和争议鲞重堕兰!竺蔓丝堂蔓苎塑旦叁望JOURNALVo1.22No.3Febr岫ry2011预防房颤患者的脑卒中:进展和争议吴明(海南省人民医院,海南海口570311)?述评?【摘要】房颤的首要治疗目标是预防卒中以及改善症状,临床上有采用恢复窦性节律或者控制心室率两种不同的治疗策略.由于患者特点以及对于心律失常的耐受性存在较大的差异,对房颤的治疗往往存在较大的挑战性.许多新的非常有希望替代华法林的药物如阿哌沙班,利伐沙班,达比加群酯,Tecarfarin等安全性,有效性,性价比的研究正在进行中.而安全性是左心耳封堵治疗在临床推广的最大障碍.心房颤动消融技术发展很快,但

2、应用受到技术和费用的限制,尤其是术后患者的房颤负荷的评价以及对于远期疗效影响尚待观察.【关键词】心房纤颤;缺血f生脑卒中;预防;严重出血【中图分类号】R541.7+5【文献标识码】A【文章编号】1003-6350(2011)0300206房颤的发生率在一般人群中为0.4%2.0%.研究表明,房颤是发生脑卒中的独立危险因素,房颤患者年卒中发生率在1%7%之间,45%左右的脑栓塞是房颤引起的.非瓣膜病慢性房颤患者中脑栓塞发病率是正常人的5倍,而在瓣膜病慢性房颤患者中脑栓塞发病率达到正常人的l7倍.大多数研究结果显示房颤是死亡的独立危险因素.美国明尼苏达的研究显示在19802000年间,经过年龄标化

3、后房颤的发生率明显增加,到2050年美国房颤患者将达到1200万左右.据估计新增加的房颤患者中35%是由于房颤的发病率上升,43%由于人群平均寿命延长,22%通过筛查发现.近年来我国也越来越趋向于老龄化社会,以房颤作为主要诊断的住院患者同样明显增加,年龄每增加l0岁,房颤的发病率增加1.4倍,80岁以上合并房颤脑卒中的患者达到25%,即每1000人每年发生4O次脑卒中1.房颤是导致心血管病患者住院的常见原因之一.在英国19952000年间因房颤住院的患者增加了123%,仅在1995年房颤的住院费用就占到了整个国家卫生服务预算的0.62%.因此不论从临床或者是卫生经济学角度来看,制定合理的房颤预

4、防以及治疗措施显得尤为重要.房颤的首要治疗目标是预防卒中以及改善症状,临床上采用恢复窦性节律或者控制心室率两种不同的治疗策略.由于患者特点不同以及对于心律失常的耐受存在较大的差异,在临床上尽管治疗目标明确,对房颤的治疗往往存在较大的差异以及挑战性.从患者的角度来看,房颤最不幸的并发症是并发脑栓塞.房颤时由于心房丧失了节律性机械收缩,使舒张期左房血流速度明显下降,血流淤滞,左房扩大,左室功能障碍;心房内膜损伤,凝血和纤溶.2?.系统失衡,血小板活化等因素均在在左房血栓的形成过程中发挥了重要的作用.卒中的危险因素有很多,如既往血栓栓塞病史,高血压病,高龄,糖尿病,充血性心力衰竭以及瓣膜病史等.CH

5、ADS2(Conges.tiveheart,failure,hypertension,age,diabetes,stroke)积分评估房颤患者发生卒中危险性在临床中非常有用.部分应用抗凝治疗获益最大的患者也许发生出血的几率也是最大的,因而评估发生出血以及并发症的风险同样极为重要.1药物预防房颤脑卒中目前心房颤动患者预防心房颤动血栓形成的药物使用率远低于理想值,且患者的长期服用依从性差,其原因可能与临床工作中对心房颤动脑卒中危险评估不准确,抗凝治疗预防血栓和出血风险不易把握有关.但更重要的原因可能要归结于目前市场上尚无理想的预防心房颤动血栓形成的安全,便捷的抗凝血药物.理想的预防心房颤动血栓形成

6、的抗凝血药物应具有如下特点:可供口服,高效,生物利用度高,安全性高,起效,代谢快速,不良反应少,血药浓度稳定,固定剂量无需定期验血监测,与其他药物及食物交互作用少,费用低.预防房颤卒中药物的作用靶点可以在静脉血栓形成的始动,增殖以及凝血酶激活等环节,抑制凝血始动药物的主要作用在VIta因子/组织因子复合物,抑制血栓增殖环节的药物主要作用在a因子以及Xa因子或非活化的Va因子和Villa因子.但是这些药物都是通过静脉或者皮下给药,不能长期给药预防脑卒中的发生.1.1Xa因子直接抑制剂许多Xa因子直接抑制剂可以通过口服给药,如辉瑞制药研发的阿哌沙Vo1.22No.3February2011HAIN

7、ANMEDICALJOU础查宣垦兰生篁丝堂篁塑班(Apixaban),拜耳制药研发的利伐沙班(Rivaroxaban1.凝血酶原抑制剂可以防止纤维蛋白的形成并阻断凝血酶原介导的其他凝血因子的激活.阿哌沙班和利伐沙班已经获准在接受整形外科手术的患者中应用.ROCKETAF研究以华法林钠为对照,计划人选14000例房颤患者,旨在比较利伐沙班(20mgqd)与华法林用于非瓣膜性房颤患者脑卒中预防和非中枢神经系统栓塞预防的疗效和安全性.ARISTOTLE研究计划入选18000例房颤患者,也以华法林为对照,观察艾吡沙班预防脑卒中和全身栓塞的疗效和安全性.这2项研究均有望于2010年完成.1.2口服直接凝

8、血酶抑制剂阿斯利康制药研发的口服直接凝血酶抑制剂希美加曲(Ximelagatran)在体内通过其活化产物Melagatran起抗凝作用,但是因肝毒性最终未能进入临床使用.勃林格殷格翰公司(Boehringerngelheim)研发的口服直接凝血酶抑制剂达比加群酯(Dabigatran)l床研究未发现有肝毒性证据,2008年已在欧洲被批准应用于选择性全髋或全膝关节置换术后静脉血栓栓塞事件的预防.达比加群酯长期抗凝治疗的随机评价(RELY研究)'共人选18113例患者,结果显示达比加群酯大剂量组(15omgbid)较华法林组减少31%卒中相对风险fP<0.001),且不会增加

9、大出血事件的发生风险;小剂量组达比加群酯(110mgbid)预防卒中的疗效和华法林相似,但能将大出血事件发生率显着下降达21%fP=0.002).同时达比加群酯150mgbid和110mgbid分别能够显着降低出血性卒中风险达74%(尸<0.001)和69%(尸l<0.OO1).达比加群酯150mgbid能够降低全因死亡率达12%=0.047).在各治疗组中肝酶水平增高的发生率相似.1_3华法林与抗血小板药华法林的应用有50多年历史,较安慰剂减少67%卒中相对危险,每治疗13例1年即可避免1例严重血管事件;而阿司匹林较安慰剂仅能减少21%卒中相对危险,需治疗40例1

10、年才可避免1例严重血管事件,华法令是目前预防房颤脑卒中的标准用药.ACTIVE研究由3项独立交互试验组成.将适合且愿意接受华法林抗凝治疗的患者纳入ACTIVEW研究,比较氯吡格雷加阿司匹林与华法林的疗效.将不适合或不愿意接受华法林治疗的患者纳入ACTIVE.A研究,比较阿司匹林加安慰剂与阿司匹林加氯吡格雷的疗效.ACTIVE.W研究显示华法林治疗的效果优于氯吡格雷加阿司匹林,且出血发生率相似;ACTIVE.A研究显示阿司匹林与氯毗格雷联用优于单用阿司匹林.这2项试验基线卒中的风险相似,平均CHADS2评分均为2分,平均年龄分别为7O岁和7l岁,阿司匹林加氯吡格雷组每年脑卒中的发生率也相同,均为

11、2.4%,而华法林组每年脑卒中的发生率为1.4%,阿司匹林组每年脑卒中的发生率为3.3%.每治疗i00例患者i年,在阿司匹林与氯吡格雷联用比阿司匹林多避免约1例脑卒中的基础上,华法林比阿司匹林加氯毗格雷可再多避免1例卒中.ACTIVEI患者来自ACTIVEW和ACTIVE.A试验,随机接受厄贝沙坦或安慰剂治疗,结果证实血管紧张素受体拮抗剂(ARB)在现有治疗基础上能进一步显着减少卒中,短暂性脑缺血发作(TIA)和非中枢神经系统栓塞复合终点风险13%.房颤患者中的脑卒中预防研究II(SPAF.II)E"的结果显示,在1044例高风险组房颤患者中,阿司匹林(325mg/d)J1低剂量华法

12、林0NR为1.21.5)组脑卒中和全身栓塞事件的年发病率为7.9%,标准华法林治疗(rNR为2.03.0)组则为1.9%.因此,单纯给予标准华法林抗凝治疗可能是目前绝大部分房颤患者的最佳治疗方案.心房颤动调查者研究(AtrialFibrilla.tionInvestigators)共纳人12项临床试验,包括8932例房颤患者和17685个观察年.分析表明,随着房颤患者年龄的增长,口服抗凝药与安慰剂或抗血小板药相比的相对益处均没有发生改变,但抗血小板药预防缺血性卒中的相对疗效似乎有所下降.华法林以及相关的口服抗凝药预防卒中的安全性和有效性一直存在争议,如华林以及其他的维生素K拮抗剂预防卒中和发生

13、出血的治疗窗口较窄;遗传因素以及外源性因素(食物和药物的相互作用)常导致治疗剂量难以预测;国际标准化比值监测不方便.研发能够弥补以上不足之处替代华法林的药物具有很大的价值.1.4TeearfarinARYx公司研制的Teearfarin(ATI-5923)通过抑制维生素K环氧化物还原酶的活性而产生抗凝血作用,与华法林作用机理相同,但是Tecarfarin通过羧酸酯酶代谢,不经细胞色素p450酶代谢,避免了与通过p450代谢药物,食物的相互作用.p4502C9基因的变异与华法林代谢相关,对于华法林应用剂量约有10%的影响.排除这10%变异,应用Tecarfarin后达到并维持国际标准化患者的比例

14、显着增加.大多数华法林引起的出血在治疗初期不稳定阶段,最初3个月发生大出血的几率较其后增加约?3?堕垦兰!皇墨丝.堂星兰塑坠垒DICALJOURNALVoi.22No.3February20113倍.Tecarfarin可能会减少治疗初期由于过量或剂量不足导致的副作用,这对于老年患者显得尤为重要.Ellis等的研究显示95%的患者用药两周后INR达到治疗目标,但是Ellis等的研究是开放型设计,人选病例较少,持续时间仅612周,没有华法林对照组,入选患者仅为轻到中度卒中危险患者,价值有限.研究中出现皮肤瘀斑,大便潜血阳性,鼻出血等预计的副作用以及一些与Tecarfarin无关的不良事件,但是由

15、于入选病例较少,需要更大的样本以及华法林对照研究确定.EmbraceAC的2/3期临床试验结果,试验中得到的有效性方面数据与此前进行的2期试验一致,患者对Tecarfarin耐受性良好,但是试验没有达到证明其效果优于华法林的主要试验终点.1.5研究争议与不足之处毫无疑问对于卒中危险较高的房颤患者需要抗凝治疗,从医学伦理学的角度,这些新药研究的对照组均为华法林.但目前随机研究的设计往往存在一些不足之处,对于不适用华法林的患者给予优势设计安慰剂对照研究较为合适;对于大多数需要与华法林相比较的药物,能够出现显着差异需要较大样本,较长观察时间,建立非劣势设计并确定可信限非常有价值.合适的终点选择对于新

16、的抗凝药物临床研究至关重要,许多研究将卒中和血栓栓塞作为主要终点,老年房颤患者常见大出血,心肌梗死,死亡等终点事件在不同的抗凝方案中结果并不相同.另外许多临床相关的软终点如服药的方便性,频率,INR监测以及药物的相互作用等,除盲法外设计开放性研究,可以如人选相当比例的单纯华法林患者(早期研究显示华法林治疗的可靠性较高),评估药物与华法林的性价比,患者相关的方便及不适指数.不过这些软终点不能替代脑卒中和血栓栓塞等主要终点.2经皮左心耳封堵术预防房颤栓塞通过TEE,外科手术,尸体解剖等多方面的研究发现90%100%的非风湿性心脏病房颤患者血栓来源于左心耳12-13.左心耳中血栓形成使脑卒中发生率增

17、加3倍.即使恢复窦律后,左心耳收缩顿抑,仍有可能再形成血栓.因此人们设想封闭左心耳可以预防房颤患者栓塞并发症的发生.外科手术封闭左心耳创伤性较大,而通过介入方法封闭左心耳对于封堵器有着严格的要求:不能有排斥反应;自身不能有血栓形成;释放后不能发生移位;不能侵蚀邻近的组织如左心耳,回旋支;不影响二尖瓣以及肺静脉的血流以及左心房的功能.2.1PLAATO系统PLAATO系统(Appriva?4?Medica1)由一个封堵器和输送导管组成,封堵器的骨架由可以自膨胀的镍钛记忆合金制成,骨架的左心房面覆盖有一层多聚四氟乙烯(ePTFE)薄膜,在骨架上有多个小的锚钩将ePTFE薄膜固定在骨架上.Nakai

18、等通过动物研究表明,应用PLAATO系统可以安全,有效地封闭左心耳,冠状动脉造影显示对回旋支血流无影响.1个月后表面面积的90%被内皮覆盖,3个月后左房面完全由与左心房相连光滑的新生内皮细胞所覆盖,表面无血栓形成.1年后封堵器的位置良好,左心耳封闭完全,表面无血栓形成,对左心耳无侵蚀,对二尖瓣以及肺静脉的血流无影响,对左心房功能无影响.2002年Sievert等率先报道了应用PLAATO系统封闭左心耳预防房颤患者栓塞并发症的发生,目前已经完成了100例左右.2003年Meier等"报道了应用Amplatzer房间隔缺损封堵器封闭左心耳并获得了成功.2005年Bayard等报道了关于P

19、LAATO封堵器的最大规模的前瞻性临床研究结果.该研究在北美和欧洲同时进行,人选了111例有缺血性卒中高风险的不适合华法林治疗的非风心病房颤患者,根据CHADS2评分估算入选人群在服用阿司匹林的情况下年卒中发生率为6.3%.108例(97.3%)成功进行了封堵器置人,手术后6个月TEE检查未发现活动f生血栓,肺静脉阻塞,二尖瓣受损,未发现封堵器的移位和脱位.据2005年报道,全球已有210例患者行PLAATO置人术,205例置人成功(成功率:97.6%),平均随访14.7个月,5例患者发生卒中,每年卒中风险下降61%,其中9例患者死于与装置无关的其他疾病.2.2WATCHMAN封堵器WATCH

20、MAN封堵器是另一种可膨胀镍钛装置.2007年对WATCH.MAN左心耳封堵器临床应用的可行性,安全性研究,入选的66例房颤患者均适合华法林抗凝治疗,入选患者平均CHADS2评分为(1.8+1.1)分,58例左心耳封堵治疗后随访45d,其中54例TEE验证的左心耳封堵良好并且无不良心血管事件作为一级终点.未能成功置人封堵器的主要原因是左心耳的解剖不符合封堵器释放标准.在随访过程中如封堵器稳定且没有血栓形成,则停止服用华法林,结果97.1%的患者在6个月内停用了华法林.随访2年时共有2例患者发生TIA,无一例脑卒中.1例患者在9个月内死于主动脉夹层,尸体解剖证实封堵器表面内皮化良好.这项研究初步

21、证明了使用WATCHMAN封堵器封堵左心耳的技术是安全可行的.Vo1.22No.3February2011HAINANMEDICALJOURNAL查堕垦兰!生篁丝堂笪塑2005年2月由Mayo临床医学中心牵头并联合美国和欧洲59个医学中心进行了PR0TEcAF研究,对比使用WATCHMAN封堵器行左心耳封堵和华法林抗凝治疗在非瓣膜性房颤患者中的有效性和安全性.CHADS2评分为1分和2分的患者约占总入选人群的2/3,属中度卒中危险,所有人选患者都有华法林适应证,阵发性房颤占42.3%.主要有效终点事件包括缺血或出血性卒中,心血管性死亡,体循环栓塞,主要安全j生终点事件包括器械导致的栓塞,需治疗

22、的心包积液,颅内或消化道出血或任何需要输血的出血.WATCHMAN组共人选463例,华法林组共入选244例.WATCHMAN组中14例因各种原因未能进行手术,41例因术中的并发症和左心耳的解剖不符合封堵器释放标准未能进行手术.408例成功置人封堵器的患者常规服用华法林45d.WATCHMAN组患者45d时87%,1年时93.2%停用华法林.随访18个月时主要安全终点事件发生率在WATCHMAN组是7.1/100患者年,在华法林组是4.4/100患者年;RR值为1.69(1.013.19),差异有统计学意义.WATCHMAN组需治疗的心包积液的发生率是4.8%,这是两组出现差异的主要原因.主要有

23、效终点事件发生率在WATCHMAN组是3.0/100患者年;在华法林组是4.9/100患者年,WATCHMAN组比华法林组降低了38%,RR值为0.68(0.371.41),WATCH.MAN组不劣于华法林组.其中缺血性脑卒中发生率在WATCHMAN组略高f2.2/100患者年VS1.6/100患者年),RR值1.34(0.6O4.29);出血性卒中的发生率WATCHMAN"组低(0.1/100患者年VS1.6/100患者年),RR值0.09(0.000.45),差异有统计学意义.两组问的全因死亡率无统计学差异,但心血管死亡和不能解释的死亡发生率在WATCttMAN组低(O.7/10

24、0患者年vs2.7/100患者年).在WATCHMAN组置人封堵器并停用华法林与能够坚持服用华法林比较显示WATCHMAN"组的主要有效终点事件发生率f1.9/100患者年VS4.6/100患者年)和主要安全终点事件发生率(1.5/100患者年VS4.4/100患者年)均低于华法林组,差异有统计学意义.2.3争议PLAATO研究入选患者大部分是不能服用华法林的卒中高危患者,且未设对照组,而临床上大部分的房颤患者并无华法林应用禁忌证,卒中风险为中低危,PROTECT-AF研究正好弥补了这些不足.PROTECK-AF研究显示,在安全性和有效性方面,左心耳封堵与华法林同样有效.左心耳封堵治

25、疗的严重不良事件主要存在于围手术期间,随着观察时间的增加,左心耳封堵治疗已经呈现出优于华法林的趋势,长期华法林治疗组的不良事件危险持续存在于整个随访期间.该研究还需要进行更长期的随访,以明确封堵治疗的远期安全性和疗效.从美国FDA公布的PROTECT-AF研究的900名患者的详细资料来看,即使是在大的医学中心,由有经验的介入治疗医生进行手术,手术相关的严重并发症发生率仍高达12.3%,其中的一些并发症并未包括在研究设定的主要安全终点或有效终点内.需治疗的心包积液发生率为5%,一部分需要开胸治疗;1.1%的患者术中或术后短期内出现了急性的气体或血栓栓塞;2.2%的患者出现了需要开胸手术处理的并发

26、症.PROTECT-AF研究的不足之处在于非劣效检验设计,高出血风险的患者被排除在外,而理论上这类患者更能从左心耳封堵治疗中获益.900名患者年随访数据表明,华法林组在3948次的凝血酶原时间检测结果中有1179次(占29.6%)INR<2.0,608次(占15.4%)INR>3.0,INR介于2.0到3.0之间的有2170次(占550).如此低的达标率肯定会增加脑卒中的发生率,从而影响到实验结果;但另一方面,作为真实世界的第一手临床资料,这也如实的反映了华法林治疗的窘境.内分泌功能以及封堵器可能会对邻近的肺静脉和回旋支动脉造成压迫,但PROTECT-AF研究并没有

27、对这些情况进行常规观察.目前经皮左心耳封堵术仍有许多问题有待于进一步研究解决:(1)需要更大的样本来证实此项技术的可靠性及安全性;(2)左心耳并非房颤血栓的唯一来源,需要更长时间的观察封堵左心耳后能否长期预防房颤患者栓塞并发症的出现;(3)对心脏功能以及内分泌的影响尚不明确.由于左心耳分泌的心房利钠肽占总量的l/3,切除左心耳使心房顺应性下降,心房利钠肽分泌减少.在发生低血容量时是否降低口渴程度,压力负荷或容量负荷增加时,是否影响了心输出量的调节,增加心力衰竭的发生尚不明确;f4)需要研制能够更有效,更易操作的左心耳封堵器;(5)技术相对复杂,需要穿刺房间隔,操作者需要进行严格培训并通过学习曲

28、线.3射频消融预防脑卒中许多临床研究证实房颤尤其是在高龄合并卒中危险因素患者中,恢复窦性节律策略或者控制心室率策略结果相似.值得注意的是,这些研究的入选条件之一是患者可以耐受房颤带来的不适且允许随机分?5?!查宣堕兰!圭墨丝堂蔓塑坠ANMEDICALJOURNALVo1.22No.3February2011组.而症状较重以及左室顺应性下降(如左室肥厚,舒张性心衰,肥厚型心肌病等)患者并未人选.多个研究的亚组分析显示,维持窦性心律对于部分患者有益,但其中是否存在因果关系以及程度有多大尚不明确.恢复窦性节律策略最大的问题在于目前的抗心律失常药物往往对房颤的疗效欠佳而射频消融治疗等非药物治疗缺乏长期

29、的N-i,.D资料.随着房颤导管消融技术的进步,一部分房颤通过消融可以得到根治.Cappato等报告了第二次房颤导管消融全球调查结果,阵发性房颤成功率为83.2%,持续性房颤成功率为75.0%,永久性房颤成功率为72.3%;总的并发症为4.54%.从理论上来说,这部分患者是可以停用华法林的,但是往往仍然有相当大比例患者术后发作房颤.Tl1emoCool研究纳入167例阵发性房颤患者,随访5年,63%接受射频消融治疗和17%接受抗心律失常药物(AAD)治疗的患者未复发任何房性心律失常,射频消融治疗可显着降低房性心律失常复发23.APAF研究随访2年的结果显示,分别有84.8%和29.3%接受导管

30、消融和抗心律失常药物的患者未发生房颤,导管消融的长期预后优于抗心律失常药物.部分应用抗心律失常药物或者经过射频消融治疗恢复窦性心律的患者再发房颤使得临床决策更加困难.在AFFIRM(TheAtrialFibrillationFollow-UpInvestigationofRhythmManagement)研究】中,不论是采用恢复窦性节律策略组或者控制心室率策略组均有脑卒中发生,尤其是其中已经恢复窦性节律并假设可以维持而未能持续抗凝治疗的患者.在消融后不用抗心律失常药的情况下,只要无房颤发作就是理想的临床终点,但是症状改善是有价值的预后终点,无症状显然不等于无房颤,无症状对确定未来中风危险和抗凝

31、药的使用毫无指导意义.无房颤可理解为完全无房颤,房颤发作持续小于3S或30S,房颤发作无症状.如何监测房颤发作以及如何确定最少可接受的房颤发作负荷,对于抗凝药物的应用显得尤为重要.这些患者的房颤负荷(房颤发生的频率以及持续时间)对于血栓栓塞的危险性有多大,是否需要持续抗凝治疗目前知之甚少.这是目前的焦点之一,需要长期的研究.研究表明,单纯消融恢复窦性心律的长期预后显着优于消融加药物或电击恢复窦性心律的长期预后25-28.房颤的终止不是消融的独立终点,窦性心律恢复后,还应确保完成肺静脉电隔离,确保完整的左房线性消融.以房颤不被诱发做为操作终点在现.6?阶段还不可靠,虽然可提高房颤消融成功率,但若

32、遵循反复诱发反复消融的原则,则可能导致不必要的消融和左房损伤.而且运用不同的诱发程序,可导致不同的结果判定.在未被消融的心脏,以异丙肾上腺素诱发房颤的准确性有一定价值.在消融后立即,心房肌受到重创,心房的神经调节受到干扰,异丙肾上腺素的诱发价值受到影响.临床实践表明,房颤持续时间和左房容积是影响消融终点的独立预测因素,对房颤持续时间太长和左房容积太大的房颤患者进行消融,更要权衡利弊.消融相关性房速的发生率可高达20%30%,房速并发脑卒中的几率与房颤近似,所以对于房颤消融相关性房速在给予一次转律机会再发者,推荐二次消融,以提高恢复窦性心律的机会.4小结总之,房颤是临床上最常见的持续性心律失常,

33、其发病率以及卫生经济负担越来越重.华法林尽管存在种种不足之处,但是其经过了深人,详尽的研究,并且广泛而有效地应用于临床.许多新的非常有希望替代华法林的药物如阿哌沙班,利伐沙班,达比加群酯,Tecarfarin等必须经过严密设计的研究以验证其安全性,有效性,性价比,这仍然需要通过漫长而艰苦的研究.PROTECK-AF研究为非劣效检验设计,左心耳封堵治疗的远期疗效是否与抗凝治疗相当仍然需要验证.目前WATCHMAN封堵器只被美国FDA批准用于临床研究,并未进入美国的临床实践.而安全性是左心耳封堵治疗在临床推广的最大障碍.心房颤动消融技术发展很快,但应用受到技术和费用的限制,尤其是术后患者的房颤负荷

34、的评价以及对于远期疗效影响尚待观察.参考文献1】WolfPA,DawberTThomasHE豇eta1.Epidemiologicassess?mentofchronicatrialfibrillationandriskofstroke:theFraming-hamstudy【J_Neurology,1978,28(10):973977.2FurbergCD,PsatyBM,ManolioTA,eta1.Prevalenceofatrialfibrillationinelderlysubjects(theCardiovascularHealthStudy)J】.AmJCardiol,1994,

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