年骨髓增生异常综合征患者的临床特点和预后分析

1、年骨髓增生异常综合征患者的临床特点和预后分析    【摘要】     目的 探讨老年骨髓增生异常综合征（Myelodysplastic syndrome，MDS）患者的临床特点、临床转归及影响其预后的相关因素，评估国际预后积分系统（IPSS）在老年MDS预后中应用的意义。方法 选取2000年1月2006年12月老年MDS患者（60岁）病例31例，因病采用不同治疗方案并追踪其临床病情变化情况。同期选取50例非老年性MDS患者（60岁）作为对照。所有生存率采用寿命表法，所有生存率函数曲线均采用KaplanMe

2、ier法分析。结果 31例老年MDS患者中位发病年龄为65岁。初诊时48.39%的患者有全血细胞减少，35.48的患者合并感染。按WHO分型难治性白细胞减少伴多系增生异常(RCMD)和伴原始细胞增多的难治性蛋白型(RAEB)比例最高，共占84.62%。按1976年法、美、英三国制定的白血病分类法（FAB分型）RAEB患者比例最高，占61.29。骨髓细胞形态学提示各系均有不同程度病态造血，以二系病态造血最多见（54.84）。19例骨髓活检患者中57.89出现病态造血，47.37出现幼稚前体细胞异常定位(ALIP)现象。13例患者进行细胞遗传学检查，染色体异常率为38.46%。截止随访结束，死亡2

3、6例（83.87），中位生存期12.448个月，61.54%患者死于感染。老年组总存活期（overall survival，OS）显著低于非老年组患者（P0.000 1）。IPSS不同危险组别的老年组（P0.004 5）和非老年组（P0.000 1）的总存活期均有显著差异。对各项临床指标的单因素分析结果表明，IPSS染色体分组（P0.002 4）和血小板计数（P0.041）是影响老年MDS预后的重要因素。不同治疗方法对老年MDS患者总存活期未见有明显区别（P0.912）。结论 老年MDS患者以预后相对较差亚型常见，感染是其初诊及死亡的常见原因。相比非老年性患者，老年性MDS患者有显著较差的预后

4、,IPSS及其染色体分组仍是判断老年MDS预后的重要指标。     【关键词】  骨髓增生异常综合征；预后；老年；IPSS    骨髓增生异常综合征（MDS）是一组恶性克隆性干/祖细胞性疾病，其主要特征为无效造血所致的难治性血细胞减少，极易发展为急性白血病。本病在老年发病率较高，平均发病年龄6075岁，总体发病率约4/10万，在70岁以上老年人群中发病率可高达30/10万以上1。许多预后因素影响着老年MDS的生存期，本研究通过对60岁以上的MDS患者的回顾性研究，来探讨其临床特点、影响其预后的因素及国际预

5、后评分系统（IPSS）在其预后中的应用，以便更好地了解MDS预后及采取适宜的治疗措施。1 对象与方法1.1 对象 选取2000年1月2006年12月本院住院的MDS老年患者31例（年龄60岁）,并收集同时期50例非老年性MDS患者作为对照（年龄60岁），均为连续样本。全部患者的诊断符合标准2。WHO分型根据2001年WHO提出的诊断标准3。FAB分型根据FAB协作组提出的诊断标准4。1.2 方法1.2.1 细胞遗传学检查 抽取肝素抗凝的新鲜骨髓液2 ml,计数后按(12)×106ml-1进行直接法或24 h短期培养法制备染色体标本,染色体标本带或带进行核型分析,染

6、色体异常确定按人类细胞遗传学国际命名体制()进行核型分析。复杂核型为染色体有三种或三种以上的异常。1.2.2 IPSS评分标准5 根据IPSS评分标准,将MDS患者分为4组;低危组为0分，中危I组为0.51.0分,中危II组为1.52.0分,高危组2.5分。核型：好：正常核型，del(5q)，del(20q)，Y；差：复杂异常或累及7号染色体异常；中：其他异常，除外t(8;21)、inv(16)及t(15;17)。血细胞减少定义：血红蛋白100 g/L，中性粒细胞计数1.8×109/L，血小板计数100×109/L。见表1。表1  国际预后积分系统（IP

7、SS）评分标准（略）1.2.3 治疗 依据病情采用个体化治疗方案，具体分为：对症支持治疗（best support care，BSC）、BSC基础上小剂量化疗和强烈化疗。BSC包括成分输血、刺激因子或免疫抑制剂等应用；小剂量化疗包括小剂量阿糖胞苷或诱导分化药物等；强烈化疗方案与急性白血病化疗方案及剂量一致。对IPSS低危患者，有合并感染及其他并发症患者或年龄超过75岁患者无论其WHO分型均采取BSC；对年龄小于75岁，WHO分型为RCMD患者或IPSS中危组或IPSS中危组无其他并发症患者采取小剂量化疗；对年龄小于75岁且没有其他并发症，WHO分型为RAEB或RAEB或IPSS高危组

8、或转化为白血病的患者采取强烈化疗方案。1.2.4 随访 通过入户调查和电话联系的方式进行随访，随访截止日期为2007年3月31号。生存期是自确诊之日起到死亡之日止或随访截止日止（2007年3月31号）。1.3 统计学分析 应用SPSS13.0软件包进行数据处理。所有生存率采用寿命表法，对各组生存率之间比较采用Logrank检验，所有生存率函数曲线均采用KaplanMeier法。2 结 果2.1 老年MDS患者的临床特点  31例老年患者男性26例（83.87），女性5例（16.13），男女为5.21。发病年龄6081(中位65)岁。21例(67.74%) 患者以头

9、晕乏力等贫血症状起病。3例（9.68%）表现为皮肤出血点、淤斑等不同程度的出血症状。淋巴结大1例(3.23)，肝大3例（9.68），脾大5例（16.13），均为轻至中度肿大。初诊时合并感染11例(35.48)，合并心功能不全2例(6.45)，合并Evans综合征1例(3.23)。初诊时48.39%患者有全血细胞减少，45.16%患者有两系减少，表现为单纯性贫血和特发性血小板减少性紫癜患者各有1例。本组MDS患者中位中性粒细胞计数为1.7×109（90分布范围0.22×10922.9×109）L-1，中位血红蛋白含量为61（90分布范围45114） g/L，中位血小

10、板计数为56×109（90分布范围6×109246×109）L-1。骨髓细胞学中有核细胞增生极度活跃0例（0%），明显活跃活跃27例（87.10%），减低重度减低 4例（12.90%）。粒系病态造血占96.77，红系病态造血占90.32，巨核系病态造血占41.94。其中一系病态造血占6.45，二系病态造血占54.84，三系病态造血占38.71。 巨核细胞数量减少6例（19.35），增加7例（22.58），巨核细胞成熟障碍1例（3.23）。19例骨髓活检患者中，增生极度活跃0例（0），明显活跃活跃16例（84.21），减低重度减低3例（15.79）。11例患者（57

11、.89）出现病态造血，出现ALIP的9例，占47.37。按WHO分型，31例患者中1例RA（3.23），0例伴有环形铁粒幼细胞的难治性贫血(RAS)（0），11例RCMD（42.31），11例RAEB（42.31），8例RAEB（25.81），0例5q综合征（0）。按FAB分型，12例RA（38.71），0例RAS（0），19例RAEB（61.29）。2.2 MDS患者IPSS积分分布及染色体特点 13例老年患者行细胞遗传学检查，有5例患者存在染色体异常（38.46%），其中1例累计7号染色体，2例8号染色体，1例18号染色体，1例其他异常：46，XY，min (微小体10%)。 将

12、13例患者和同时期对照的50例非老年患者分别进行IPSS分组，结果显示老年组和非老年组总存活期(OS)与IPSS危度分组存在明显相关。IPSS危度越高，OS越短。见表2。表2  MDS老年组与非老年组IPSS分组的OS比较（略）2.3 老年与非老年MDS患者生存曲线对比 截止随访终止31例患者死亡26例（83.87），存活5例（16.13）。2例（6.45%）转化为AML：1例AMLM2a，1例AMLM5b。死亡原因包括：感染（包括化疗后骨髓抑制）占61.54%，重度贫血或其他原因导致呼吸循环系统衰竭占26.92%，化疗不能耐受占7.69%，颅内出血占3.85%。中位随访期

13、12个月。31例老年MDS病人中位生存时间（MST）为12.448月。1、3和5年生存率分别为54.10、20.52和14.66。50例非老年患者截止随访结束死亡22例（44.0），死于感染者占22.73%。老年患者的平均OS和中位OS均显著低于非老年患者(表3)，两组生存曲线对比见图1。表3  老年组和非老年组患者OS比较（略）表4  各种观察指标对MDS OS的单因素分析（略）2.4 老年MDS患者预后的单因素分析 对老年MDS患者的各项指标进行单因素分析，发现血小板计数和IPSS染色体分组是影响老年MDS OS的2个重要因素，其他指标（如骨髓原始细胞数、血清

14、LDH等）对OS没有显著影响。2.5 治疗对老年MDS患者预后的影响评估 31例患者中18例患者（58.06）仅接受BSC，8例患者（25.81）在BSC基础上接受小剂量化疗，5例患者（16.31）在BSC基础上接受强烈化疗。在BSC基础上的小剂量化疗和强烈化疗的平均OS分别为15.383、13.5和14.7月；三种治疗方法的中位OS分别为12、8和14月。三者生存期相比较未见显著差异（P0.912）。但样本数量较少，有待扩大病例再作统计。3 讨 论    西方国家大多数MDS患者年龄在50岁以上，中位发病年龄在60岁左右；本组病例老年患者占同期全年龄组

15、的25.41全年龄组中位发病年龄，较国外报道低1。男女之比为5.21，高于全年龄组1.391的比例。在本组老年MDS中，预后相对较差的RCMD、RAEB和RAEB三种亚型最常见，占全部的96.77；预后较好的RA及5q则较少见，仅占3.23。提示分型恶性程度高可能是老年患者死亡率相对较高的原因之一。本组MDS患者在初诊时就有超过1/3的人合并感染，并在最后因感染而导致死亡的占到61.54%，远远高于非老年组患者，提示感染是导致老年患者死亡的最重要原因。    影响和评价MDS预后的指标有很多。细胞遗传学、骨髓原始细胞比例、血清LDH水平和发病年龄均被报道是影响MD

16、S预后的重要指标之一6。本组老年MDS中位生存期12.448个月，远低于非老年组患者。1、3和5年生存率均低于全年龄组MDS病人。而对老年组和非老年组OS的比较表明年龄是决定本组MDS预后的一个重要因素。再对老年组划分为6070岁及70岁以上两组却并未见总存活率有显著差异，表明年龄在老年患者中不再是决定预后的主要因素。而IPSS、IPSS染色体分组和血小板计数是影响老年MDS预后的重要因素，表明染色体在决定老年患者的预后中仍有巨大作用。不单纯是染色体核型异常可以影响患者预后，研究证实染色体异常核型数量也是影响MDS患者病情进展和预后的重要指标7。FAB及WHO分型虽能在一定程度上预测生存期3，

17、4，但包含细胞遗传学的IPSS能更好地预测MDS病人转归5，8。并发现，IPSS对老年MD的预后仍是一个重要的指标。越来越多研究表明，WHO分型和IPSS的联合应用，可以提高对MDS预后的判断9。    对于老年MDS的治疗，目前并没有共识。在给一个确诊的MDS患者作治疗决策时，主要考虑以下三点：患者的IPSS危度分组，患者的年龄，患者的体能状况1。 高危MDS（IPSS中危II组和高危组）自然病程发展倾向与急性髓性细胞白血病相似，故治疗方案也接近急性髓性细胞白血病的治疗；低危MDS（低危组和IPSS中危I组）自然病程发展相对缓慢，故以对症支持治疗及提高患者生活治

18、疗为首要目标10。本组MDS接受化疗的患者并不比未接受化疗的患者生存期长，似乎表明化疗在老年MDS中延长生存期作用的削弱，但样本数量偏少，有待扩大病例。由于化疗对老年患者的毒性反应较大，老年患者对治疗的耐受差，由此也影响了治疗方案的选择及患者预后。本文中虽然绝大部分患者都是预后相对较差的亚型，但由于本身并发感染或者其他疾病的原因，在治疗方法上不得不采用更温和的手段。总之，对每个MDS患者必须采取个体化治疗，应综合考虑患者的WHO分型，IPSS分级，患者的年龄和机体的状况等，选择适合患者的治疗方案，以缓解病情，减少治疗的并发症，降低死亡率，提高患者生存质量。   &

19、#160;【参考文献】  1 英国MDS指南编写组.成人骨髓增生异常综合征诊断和治疗指南J.国外医学·输血及血液学分册，2004；27（3）：1939.2 张之南.血液病诊断及疗效标准M.第2版.北京:科学出版社,1999：25867.3 Jaffe ES，Harris NL，Stein H,et al.World Health Organization Classification of tumorsM.Pathology and genetics of tumors of haematopoietic and lymphoid tissues.Lyon：IARC Pre

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