年酮康唑工艺再验证方案

1、2009年酮康唑工艺验证 编号：STP-YZ-Y002-02 2009年 酮 康 唑 工 艺 验 证 方 案南 京 白 敬 宇 制 药 有 限 责 任 公 司方案起草起草人签名日期原料事业部 曹宝龙方案审核审核人签名日期原料事业部技术 朱军国际注册经理 邢亚菲方案批准批准人签名批准日期原料事业部生产 仇爱友质量总监 白坚目 录1. 目的2. 范围3. 验证的产品4. 验证地点5. 责任分工6. 设备7. 验证8. 取样计划及可接受标准 9.验证结果10.附加研究11. 最终评价与结论12. 再验证条件及周期13附原始检测数据(包括仪器校验、使用记录，试剂配制以及称量记录)2009年酮康唑工艺验

2、证1. 目的酮康唑原料药成品工艺原设计能力每月最大产量10吨，由于工艺技术人员的努力，这几年该产品质量越来越好，市场份额也随之不断扩大，为了满足市场需求，同时也为了降低制造成本，决定对设备进行调整，酮康唑增加一台缩合釜2000L、增加一台乙酸乙酯回收釜2000L、增加二台结晶釜1500L，将水析釜由原来2000L换成3000L,将原来的SS-800离心机换成SS-1000,SD-800 换成SB-1200吊袋式离心机，将常压烘箱换成FG200沸腾干燥机，这样就能使月产量由原来的10吨扩产到20吨。另外考虑到成本因素以及发展循环经济，使溶剂越用越少，成本不断降低为原则。在不降低酮康唑成品质量的前

3、提下套用本步回收二甲基亚砜50%，这样既能降低成本，又解决了生产中产生的废溶剂问题。另外，为了提高收率，决定取消预精制，用水析料直接精制。此次验证主要对设备扩大后的生产过程中及对套用本步回收二甲基亚砜50%和用水析料直接精制可能影响产品质量的各种生产工艺变化的因素，确认生产工艺、工艺质量控制点、确认验证质量标准。2.范围本次验证的工序: 酮康唑缩合、 水析、精制、结晶、离心过滤、干燥、混合、过筛、粉碎、包装。以及乙酸乙酯回收工序。3.验证的产品原料药酮康唑4.验证地点 酮康唑生产合成区、洁净区5.责任分工5.1验证人员职责分工姓 名部 门职 务职责分工杨倬英质量管理部总 监组织验证，批准验证方

4、案和验证报告李晔质量管理部QC经理对本品涉及的标准、方法进行确认，组织人员按方案取样检验邢亚飞质量管理部国际注册经理对验证方案和验证报告进行形式审核朱世琴质量管理部QA对验证活动进行监控、指导朱军原料事业部技术总监对验证活动进行指导，审核验证方案和验证报告谢后奇原料事业部设备总监组织人员对涉及的厂房、设备、公用设施进行确认和跟踪监控仇爱友原料事业部生产总监组织人员按验证方案进行生产吕重阳原料事业部生产经理按照验证方案安排生产曹宝龙原料事业部工艺经理起草验证方案和报告，谢卫忠原料事业部生产工序组长验证的现场实施，并对参加验证操作人员进行培训，验证数据和报告的整理汇总5. 2验证小组职责制定验证方

5、案，参与验证全过程，并对主要工艺、和质量控制点把关，做好数据收集，保证数据完整，验证文档管理。把好检验关，对验证产品留样，做好稳定性实验和加速留样考察。6.验证所用设备： 设备名称设备编号设备数量设备型号缩合釜 22000L水析釜1 3000 L粗品离心机1 SS-1000热风循环烘箱1CT-C-型精制釜11500L压滤器10.3m2吊袋式离心机1SB-1200精制结晶釜41500L沸腾干燥机1FG200振荡筛1ZS350料斗混合机1HZD-1000B气流粉碎机1QYN-200电子台秤1JPC75kg7.验证：7.1验证前确认：本验证必须在空气净化系统、纯化水制备系统、设备系统、设备清洗验证完

6、成确认合格后进行。7.1.1酮康唑工艺验证 STP-YZ-119-01酮康唑岗位标准操作规程 SOP-SC-A-KE(001-009)-03 酮康唑生产线设备清洗验证。所用原辅料符合内控标准。检查确认人： 确认日期:7.1.2检验仪器的确认仪器名称仪器编号最近校正日期结论有效期至熔点仪快速水份测定仪卡氏滴定装置分析天平气相色谱仪检查确认人： 确认日期:生产日期 验证粗品批号验证精品批号验证成品批号7.2验证批号:7.3验证批号使用的原料:7.3.1原料质量标准原料名称物料代码检查项目质量规格氢氧化钾(STP-ZL-Y017-03)301003601外观白色片状结晶含量90乙醇95(STP-ZL

7、-Y09-03)301004301外观无色透明易发挥液体含量v/v95.0收集7780馏份水份0.2水份0.2比重g/mld0.8600.870二甲基亚砜(STP-ZL-Y020-03)301006301外观无色、无臭、强吸湿性液体或晶体含量99.0水份0.2比重d1.0991.105活性酯(STP-ZL-Y013-03)301004001外观浅黄或类白色结晶性粉末熔点122 熔距4水份0.3%含量98.0%侧链(STP-ZL-Y014-03)301004101外观浅粉或类白色结晶性粉末熔点180 熔距3水份0.3%含量98.0%丙酮(STP-ZL-Y05-03)301006401外观无色、易

8、挥发、易燃液体，有微香气味比重0.7893水份0.5含量95%酸度0.25ml回收丙酮(STP-ZL-Y015-03)301006402外观无色或淡黄、易挥发、易燃液体，有微香气味比重0.7893水份0.5含量90%酸度0.25ml不溶物0.5回收二甲基亚砜(STP-ZL-Y023-03)301020001外观无色、无臭、强吸湿性液体或晶体含量99.0水份0.3比重d1.0991.105不溶物0.5醋酸乙酯(STP-ZL-Y024-03)301001701外观无色透明易发挥液体比重d0.8970.902水份0.2回收醋酸乙酯(STP-ZL-Y030-03)301001701外观无色透明易发挥液

9、体比重d0.8970.902水份1767药用炭(STP-ZL-Y033-03)301002801性状黑色粉末；无臭，无味，无砂型重金属0.003%炽灼残渣3.0%性状黑色粉末；无臭，无味，无砂型7.3.2原料质量验证水析批号原料名称原料批号原料熔点()原料含量() 7.4 验证内容 酮康唑增加一台缩合釜2000L、增加一台乙酸乙酯回收釜2000L、增加二台结晶釜1500L，将水析釜由原来2000L换成3000L,将原来的SS-800离心机换成SS-1000,SD-800 换成SB-1200吊袋式离心机，将常压烘箱换成FG200沸腾干燥机，这样就能使月产量由原来的10吨扩产到20吨。本次验证须增

10、加检测项目，具体如下:7.4.1本次验证须增加检测项目，具体如下7.4.1.1小试研究(缩合反应温度范围加大)7.4.1.2缩合反应终点判断(转化率)、杂质分布(三批附图并注明检测方式)7.4.1.3水析料结晶温度以及冲洗PH控制 7.4.1.4离心机要进行效率验证7.4.1.5干燥时间验证，分段取样检测7.4.1.6混合均一性验证(粒度、晶形分布图表)7.4.2 工艺简图二甲基亚砜、活性酯侧链、氢氧化钾缩合反应加水水析 丙酮冲洗离心甩滤干燥乙酸乙酯精制压滤结晶甩滤干燥混合过筛粉碎化验洁净区30万级包装物料衡算1.酮康唑反应：制备：±顺1乙酰基4对（2，4 二氯苯基）2（咪唑基1甲基

11、）1，3二恶戊烷基4）甲氧基哌嗪 分子量：酰化物M=220.27 活性酯M=483.366 酮康唑M=531.44投料量：400理论量：440实际产量：387参考收率：88.0%0.9103×酮康唑酮康唑收率= ×100% 活性酯7.4.3关键工艺参数工艺步骤编号关键工艺参数描述关键参数限度目标控制值控制原因1缩合反应投料配比±0活性酯：侧链：亚砜：KOH= 1：0.475：3.6：0.1625 产品外观2缩合反应温度29-3429-34产品熔点3水析离心温度15±115±1产品收率4水析冲洗PH7±0.57±0.5精制5水

12、析料乙酯冲洗量10±1L10±1L产品杂质6水析料丙酮冲洗量每机60L每机60L产品杂质7水析料干烘温度,时间80-90、20小时80-90、20小时产品水份8精制配比±0水析料:乙酸乙酯=1:17产品外观9精品离心温度0±20±2产品收率7.4.4验证操作7.4.4.1本次验证工艺配方酮康唑缩合反应原料名称物料代码化学名投料量重量比活性酯301004001顺一2一(2,4一二氯苯基)一2一(1H一咪唑基一1一甲基)一1,3一噁戊烷基一4一甲基对甲基苯磺酸酯400kg1侧链3010041011一乙酰基一4一(4一羟苯基)哌嗪190kg0.475

13、二甲基亚砜50%+回收二甲基亚砜50%3010063011440kg3.6氢氧化钾30100360165kg0.16257.4.4.2工艺操作过程7.4.4.2.1打开酮康唑缩合反应釜真空阀,按投料比抽入经计量后的二甲基亚砜，抽毕,关真空阀，开放空阀，开搅拌,开冷冻阀降温至40，打开锅盖，开真空阀约1/3，负压下分别投入秤量好的氢氧化钾、侧链、活性酯。投料毕，30分钟后，开冷冻或汽阀，调节反应釜温度至30，并在2934保温反应20小时，反应毕,打开水析釜真空阀及搅拌，打开缩合反应釜底阀，将缩合反应釜料全部抽入水析结晶釜，抽毕，关缩合釜底阀，关真空阀，打开锅盖, 水析釜再补加饮用水至锅口(以不溢

14、出为准)，开冷冻阀降温至15，关冷冻阀，1小时后可离心甩滤。7.4.4.2.2打开水析釜底阀放料，放料时要将料液缓慢、分次加入离心机，全部料液分7机滤完，每机过滤量为潮重70-80kg,亚砜母液灌桶，每机过滤后的亚砜母液可加5L回收高沸点乙酸乙酯作消泡剂以便灌桶,每机离心过滤料要用水冲洗三次,前二次都要水冲60秒并甩干,冲水时要将4分水管阀开到最大。第三次先用15L(不锈钢小拎桶1满桶) 回收高沸点乙酸乙酯冲洗并甩干,最后一次用水冲洗至PH7,用广泛PH试纸测，再用60%丙酮冲洗，每机冲洗量为60L。冲水完毕后甩40分钟，按离心机停机按扭停机。离心机自然停止运行后出料得酮康水析料，进烘，在80

15、-90烘20小时，出烘，填写请验单,通知化验室取样，用混合样化验。7.4.4.2.3酮康唑精制（乙酸乙酯密度d20=0.9）原料名称规格投料量重量比酮康唑粗品自制105kg1醋酸乙酯自制1500L13活性炭工业6kg0.057 (按水析料：醋酸乙酯=1：13加醋酸乙酯) 计算精制所需醋酸乙酯量。7.4.42.4定量称取粗品酮康唑105kg，醋酸乙酯1500L，投入酮康唑精制锅，加活性炭6kg，升温回流30分钟后压滤。7.4.42.5压入结晶锅内，用冰盐水降温至5以下,保温6小时后离心甩滤，滤干，进烘，出烘。7.4.42.6过筛、打粉、混合化验合格后,包装、入库。7.4.4.3乙酸乙酯回收7.4

16、.4.3.1将乙酸乙酯滤液分次泵入乙酸乙酯回收釜，缓慢升温至有液体从玻璃管流出并充满分水器形成回流，回流时塔顶温度在77，釜内温在73，回流过程会不断有水珠沉到分水器下部，形成明显水层，该水层20分钟放一次，放入下面不锈钢桶内。回流分水毕，开始减压回收乙酸乙酯。刚开始转减压时易冲料要观察减压釜，可用放空阀调节负压大小使之平稳回收，待液面稳定后关放空阀，进行减压回收，此时负压应逐步控制在0.08Mpa以上，减压过程大约1.5小时，减压毕，关闭汽阀停止升温并关真空泵。8.取样计划及可接受标准8.1取样计划:除常规取样外增加加速试验、高温试验的取样，按药典规定留样数量取样外,验证批号所涉及的原辅料、

17、中间体、包材不能按常规取样,需按批每桶或每袋取样并详细记录以保证验证成功.取样计划表格日期名称取样批号取样量取样人岗位检测项目8.1.2取样规定:按成品批号每桶取样，水析料烘干后每袋取样混合后检测，回收乙酸乙酯每批取三次样检测，回收二甲基亚砜套用需每桶取样。8.2内控标准8.2.1酮康唑水析质量标准检验项目内控标准性 状浅黄或类白色粉状结晶熔 点146水 份0.3%8.2.2酮康唑精品质量标准检验项目内控标准性 状类白色粉状结晶精制熔点148水 份0.4%8.2.3酮康唑成品检验标准:中国药典20059.验证结果9.1小试研究(缩合反应温度范围加大)序号投料量(克)温度范围得量熔点旋光含量12

1834320034-38结论 检验人： 日期： 复核人： 日期： 9.2 缩合反应终点判断(转化率) 9.2.1转化率验证批号转化率9.2.2杂质分布(三批附图并注明检测方式)附录结论 检验人： 日期： 复核人： 日期： 9.3水析料结晶温度以及冲洗PH控制 批号温度PH含量有机物无机物9.4离心机要进行效率验证批号离心机次残留溶剂有机物无机物水份结论 检验人： 日期： 复核人： 日期： 9.5干燥时间分段取样检测批号温度时间水份%655101565915136581517结论 检验人： 日期： 复核人： 日期： 9.6混合均一性验证批号装量时间转速熔点含量外观溶解比

19、色结论 检验人： 日期： 复核人： 日期： 9.7过筛后晶形、粒度分布9.7.1粒度分布（1）、本公司盐酸左旋咪唑产品有普粉，一次微粉，二次微粉三种。现将粒度分布情况介绍如下： 普粉粒度分布：在841m420m约占20% 在420m150m约占50% 在150m58m约占30%（2）、本公司生产的盐酸左旋咪唑连续三批产品粒度分布表及粒度分布图筛号目数筛孔内径m通过百分比（%）批号批号批号1208412305903404204503555603006801807100150812012591401001016085111808012200751325058注：检测方法为筛分法，检测仪器为中国药典标准筛。补充分布图，附录一次微粉（批号）加工后粒度分布图补充分布图附录二次微粉（批号）加工后粒度分布补充分布图附录9.6.2晶形分布(电子显微扫描附图三批) 附录结论 检验人： 日期： 复核人： 日期： 9.7 酮康唑水析检验结果序号水析批号检验项目(内控标准)性 状熔点（）水 份（）123结论 检验人： 日期： 复核人： 日期： 9.8酮康唑水