胰岛素及口服降血糖药

1、 胰岛素及口服降血糖药汤慧芳糖尿病糖尿病 由于胰岛素分泌绝对不足和由于胰岛素分泌绝对不足和(或或)胰岛素胰岛素生物学效应降低引起的以碳水化合物、蛋生物学效应降低引起的以碳水化合物、蛋白质、脂肪代谢紊乱为特征的综合征，其白质、脂肪代谢紊乱为特征的综合征，其临床的典型症状为慢性高血糖。临床的典型症状为慢性高血糖。 糖尿病的类型糖尿病的类型 v 1型：型： 胰岛素依赖性糖尿病胰岛素依赖性糖尿病(insulin- dependent diabetes mellitus, IDDM) v 2型：型：非胰岛素依赖性糖尿病非胰岛素依赖性糖尿病(non- insulin-dependent diabetes

2、mellitus, NIDDM)胰岛胰岛B B细胞破坏细胞破坏 胰岛素绝对缺乏胰岛素绝对缺乏胰岛素抵抗：胰岛素抵抗： 外周组织对胰岛素的外周组织对胰岛素的反应降低反应降低 胰岛素胰岛素 葡萄糖利用葡萄糖利用 ，肝糖原分解，肝糖原分解 血糖血糖 蛋白质、脂肪合成蛋白质、脂肪合成 渗透性利尿渗透性利尿三多一少三多一少对心血管系统的影响对心血管系统的影响( (一一) ) 糖尿病血管病变糖尿病血管病变( (二二) ) 糖尿病性心脏病糖尿病性心脏病( (三三) ) 糖尿病性肢端坏疽糖尿病性肢端坏疽微血管病微血管病: 糖尿病视网糖尿病视网膜病，糖尿病肾病膜病，糖尿病肾病大血管病变大血管病变: 动脉粥样动脉

3、粥样硬化硬化冠状动脉疾病冠状动脉疾病: : 心肌缺血，心心肌缺血，心肌梗死肌梗死 心脏自主神经病心脏自主神经病: : 心动过速心动过速心肌病心肌病: : 充血性心力衰竭充血性心力衰竭 一、胰岛素一、胰岛素按照起效快慢、活性达峰时间及作用持续时按照起效快慢、活性达峰时间及作用持续时间分类间分类按照制剂来源、给药途径分类：按照制剂来源、给药途径分类： 注射用普通胰岛素注射用普通胰岛素 基因重组人胰岛素基因重组人胰岛素 口服胰岛素口服胰岛素第一节第一节 胰岛素及胰岛素类似物胰岛素及胰岛素类似物制剂特点及其选择应用制剂特点及其选择应用 分分类类 药药 物物注注射射途途径径作用时间（小时作用时间（小时）

4、 给药时间给药时间开开始始高高峰峰维维持持短短效效正规胰岛素正规胰岛素静静脉脉立立即即0.52急救急救皮皮下下0.512368餐前餐前0.5小时，小时，34次次/日日中中效效低精蛋白锌胰低精蛋白锌胰岛素岛素皮皮下下248121824早餐或晚餐前早餐或晚餐前1小小时，一日时，一日12次。次。珠蛋白锌胰岛珠蛋白锌胰岛素素皮皮下下246101218长长效效精蛋白锌胰岛精蛋白锌胰岛素素皮皮下下3616182436早餐或晚餐前早餐或晚餐前1小小时，一日一次。时，一日一次。（1 1）速效胰岛素：如）速效胰岛素：如正规胰岛素正规胰岛素等；其共同特点是：溶解度等；其共同特点是：溶解度高；可静脉注射，适用于重症

5、糖尿病初治及有酮症酸中毒等严高；可静脉注射，适用于重症糖尿病初治及有酮症酸中毒等严重并发症者；皮下注射起效迅速，作用时间短。重并发症者；皮下注射起效迅速，作用时间短。（2 2）中效胰岛素）中效胰岛素（3 3）长效胰岛素：如）长效胰岛素：如精蛋白锌胰岛素精蛋白锌胰岛素由超量鱼精蛋白锌吸附短由超量鱼精蛋白锌吸附短效胰岛素形成的缓释剂，近乎中性，注射后逐渐释出胰岛素，效胰岛素形成的缓释剂，近乎中性，注射后逐渐释出胰岛素，4 46h6h起效，高峰浓度在起效，高峰浓度在4 420h20h，作用持续，作用持续242436h36h。但不能静脉。但不能静脉给药，因精蛋白有抗原性，且可在注射局部生成不溶物。给药

6、，因精蛋白有抗原性，且可在注射局部生成不溶物。（4 4）单组分胰岛素：由结晶胰岛素经层析，再经离子交换树脂）单组分胰岛素：由结晶胰岛素经层析，再经离子交换树脂处理而得，纯度大于处理而得，纯度大于99%99%。单组分牛胰岛素仍有一定抗原性。用。单组分牛胰岛素仍有一定抗原性。用过普通胰岛素的病人改用过普通胰岛素的病人改用McIMcI后体内胰岛素抗体可逐渐减少，胰后体内胰岛素抗体可逐渐减少，胰岛素的需要量也同时降低。岛素的需要量也同时降低。注射用普通胰岛素（注射用普通胰岛素（insulininsulin，InsIns）【药理作用与机制】【药理作用与机制】 3.3.增加核酸、蛋白质合成，抑制蛋白质的分

7、解增加核酸、蛋白质合成，抑制蛋白质的分解 与生长激素有协同作用与生长激素有协同作用+ +内流，增高细胞内内流，增高细胞内K K+ +浓度浓度【临床应用】【临床应用】 IDDMIDDMNIDDMNIDDM经饮食控制或用口服降血糖药未能控制者经饮食控制或用口服降血糖药未能控制者糖尿病发生各种急性或严重并发症者糖尿病发生各种急性或严重并发症者合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术等的各型糖尿病以及手术等的各型糖尿病细胞内缺钾者，胰岛素与葡萄糖、氯化钾合用可细胞内缺钾者，胰岛素与葡萄糖、氯化钾合用可促使钾内流促使钾内流【不良反应与注意事项】【不良反

8、应与注意事项】 低血糖症：为最常见的不良反应 反应性高血糖 变态反应 胰岛素抵抗 脂肪萎缩 如何处理？ 胰岛素抵抗胰岛素抵抗(insulin resistance)是指正常量的循是指正常量的循环胰岛素产生低于环胰岛素产生低于正常正常的生物学的生物学反应。反应。v发生：胰岛素剂量过大、未按时进餐、肝肾功能不发生：胰岛素剂量过大、未按时进餐、肝肾功能不全、升血糖反应有缺陷者。全、升血糖反应有缺陷者。v早期症状表现早期症状表现 短效制剂短效制剂饥饿感、心跳加快、出汗、焦虑、饥饿感、心跳加快、出汗、焦虑、震颤等，严重者引起昏迷、惊厥及休克，甚至脑损震颤等，严重者引起昏迷、惊厥及休克，甚至脑损伤及死亡；

9、伤及死亡； 长效胰岛素长效胰岛素以头痛和精神、运动障碍为主要以头痛和精神、运动障碍为主要表现。表现。v预防及缓解措施：预防及缓解措施：应教会病人熟知反应症状，以便应教会病人熟知反应症状，以便及早发现和进餐，或饮用糖水等。及早发现和进餐，或饮用糖水等。v抢救：严重者应立即静脉注射抢救：严重者应立即静脉注射50%葡萄糖。葡萄糖。二、人胰岛素类似物人胰岛素类似物（一）速效胰岛素类似物优点：便于灵活应用便于灵活应用快速起效并快速恢复快速起效并快速恢复药物吸收较稳定药物吸收较稳定门冬胰岛素门冬胰岛素（insulin aspart）【药理作用】【药理作用】 本药是将人胰岛素氨基酸链本药是将人胰岛素氨基酸链

10、B28位的脯氨酸由天门冬位的脯氨酸由天门冬氨酸替代而成，通过电荷排斥效应阻止胰岛素单体或二聚氨酸替代而成，通过电荷排斥效应阻止胰岛素单体或二聚体的自我聚合过程，从而达到比药用胰岛素起效快的目的。体的自我聚合过程，从而达到比药用胰岛素起效快的目的。通过与脂肪和肌肉细胞上的胰岛素受体结合，促进葡通过与脂肪和肌肉细胞上的胰岛素受体结合，促进葡萄糖的摄取，抑制葡萄糖从肝脏的释放，进而起到降低血萄糖的摄取，抑制葡萄糖从肝脏的释放，进而起到降低血糖的作用。糖的作用。【临床应用】【临床应用】 用于糖尿病患者的皮下持续性泵入治疗。用于糖尿病患者的皮下持续性泵入治疗。（二）超长效胰岛素类似物v 作用时间更长，主

11、要用于作用时间更长，主要用于24h长期控制血糖长期控制血糖v 与速效胰岛素类似物联合应用，能很好的模拟正常人的生理与速效胰岛素类似物联合应用，能很好的模拟正常人的生理性胰岛素分泌，使糖尿病患者的血糖水平得到性胰岛素分泌，使糖尿病患者的血糖水平得到24h理想控制理想控制甘精胰岛素甘精胰岛素 （insulin glargine） 甘精胰岛素在甘精胰岛素在pH4的环境下呈澄清溶液状态，注的环境下呈澄清溶液状态，注射到皮下（射到皮下（pH为为7.4）后形成细小的胰岛素微沉淀）后形成细小的胰岛素微沉淀 这些微沉淀在较长的时间里持续稳定地释放胰岛素单这些微沉淀在较长的时间里持续稳定地释放胰岛素单体体 皮下

12、注射后皮下注射后12h起效，作用可维持起效，作用可维持24h以上以上 用于治疗用于治疗NIDDM患者和患者和6岁以上儿童及成人岁以上儿童及成人IDDM患者的高血糖症。每天只需给药患者的高血糖症。每天只需给药1次，保持在次，保持在24h内内持续释放而无峰值变化。持续释放而无峰值变化。一、促胰岛素分泌药 （一）磺酰脲类 （二）非磺酰脲类二、胰岛素增敏药 （一）噻唑烷二酮类化合物 （二）双胍类 （三）其他三、-葡萄糖苷酶抑制剂四、胰淀粉样多肽类似物五、醛糖还原酶抑制剂 第二节第二节 口服降糖药口服降糖药一、促胰岛素分泌药 磺酰脲类：v 最早口服降糖药v 甲苯磺丁脲：第一代v 格列本脲（优降糖)：第二

13、代v 格列吡嗪：第二代v 格列齐特：第三代一、促胰岛素分泌药 一、磺酰脲类一、磺酰脲类【药理作用与机制】【药理作用与机制】 v机制： 刺激胰岛素释放刺激胰岛素释放：药物与磺酰脲类受体结合：药物与磺酰脲类受体结合阻滞阻滞ATPATP敏感的钾通道敏感的钾通道阻止钾外流阻止钾外流细胞膜去极化细胞膜去极化电压依赖性电压依赖性钙通道开放钙通道开放胞外钙内流胞外钙内流触发胞吐作用触发胞吐作用胰岛素释放胰岛素释放 降低胰岛素的代谢降低胰岛素的代谢 增强靶细胞对胰岛素的敏感性增强靶细胞对胰岛素的敏感性 增加胰岛素与其受体的结合与及受体的结合能力增加胰岛素与其受体的结合与及受体的结合能力对胰岛功能尚存的病人有效

14、一、促胰岛素分泌药 2.对水排泄的影响 氯磺丙脲抗利尿作用 治疗尿崩症3.对凝血功能的影响 为第三代磺酰脲类的特点 一、促胰岛素分泌药 临床应用临床应用* l l 糖尿病糖尿病 用于胰岛功能尚存的轻中度糖尿病用于胰岛功能尚存的轻中度糖尿病患者；对胰岛素产生耐受者可以刺激患者；对胰岛素产生耐受者可以刺激胰岛功能恢复。胰岛功能恢复。 l l 尿崩症尿崩症 只能选用只能选用氯磺丙脲氯磺丙脲。 一、促胰岛素分泌药 l l 常见为胃肠不适、常见为胃肠不适、恶心、腹痛、恶心、腹痛、腹泻。腹泻。l l 氯磺丙脲可引起粒细胞减少、黄疸及肝损害，氯磺丙脲可引起粒细胞减少、黄疸及肝损害，因此需定期检查肝功能和血象

15、因此需定期检查肝功能和血象。 l l 较严重的不良反应较严重的不良反应为为持久性低血糖症持久性低血糖症。老人。老人及肝肾功能不良者较易发生，须反复注射葡萄糖及肝肾功能不良者较易发生，须反复注射葡萄糖抢救。抢救。药物相互作用药物相互作用： 血浆蛋白结合率高血浆蛋白结合率高水杨酸类、保泰松、吲哚美辛、香豆素类、磺胺类、青霉素水杨酸类、保泰松、吲哚美辛、香豆素类、磺胺类、青霉素一、促胰岛素分泌药 瑞格列奈瑞格列奈(repaglinide) v作用机制：与磺酰作用机制：与磺酰类相似，但不类相似，但不同同v最大的优点：最大的优点：模仿胰岛素的生理分泌，有效降低餐模仿胰岛素的生理分泌，有效降低餐后血糖后血

16、糖。餐时血糖调节剂餐时血糖调节剂，进餐前服用，进餐前服用 。v主要适用于主要适用于2型糖尿病患者，老年糖尿病患者也可服型糖尿病患者，老年糖尿病患者也可服用，且适用于糖尿病肾病者用，且适用于糖尿病肾病者非磺酰脲类非磺酰脲类促胰岛素分泌药促胰岛素分泌药一、促胰岛素分泌药 （一一）双胍类）双胍类甲福明甲福明（二甲双胍）（二甲双胍）苯乙福明（苯乙双胍）苯乙福明（苯乙双胍） 作用机制：作用机制： 促进脂肪组织摄取葡萄糖促进脂肪组织摄取葡萄糖 增加肌肉组织中糖的无氧酵解增加肌肉组织中糖的无氧酵解 降低葡萄糖等在肠道吸收降低葡萄糖等在肠道吸收 减少肝内糖原异生，减少葡萄糖的生成减少肝内糖原异生，减少葡萄糖的

17、生成 改善胰岛素与其受体的结合和受体后机制，增强胰岛素的作用改善胰岛素与其受体的结合和受体后机制，增强胰岛素的作用 抑制胰高血糖素释放抑制胰高血糖素释放 v对正常人血糖无影响对正常人血糖无影响。降血糖降血脂降体重二、胰岛素增敏药 临床应用及不良反应v主要用于主要用于轻症轻症糖尿病患者，尤适用于肥糖尿病患者，尤适用于肥胖者，单用饮食控制无效者。胖者，单用饮食控制无效者。v 不良反应不良反应为食欲下降、恶心、腹部不适为食欲下降、恶心、腹部不适、腹泻等。、腹泻等。危及生命的不良反应为危及生命的不良反应为乳酸乳酸血症血症尤以尤以苯乙福明苯乙福明发生率高。发生率高。二、胰岛素增敏药 （二）（二）噻唑烷酮

18、类化合物噻唑烷酮类化合物 罗格列酮（罗格列酮（rosiglitazonerosiglitazone）吡格列酮（吡格列酮（pioglitazonepioglitazone）曲格列酮（曲格列酮（troglitazonetroglitazone）二、胰岛素增敏药 药理作用v 增加肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感增加肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性而发挥降低血糖功能。性而发挥降低血糖功能。改善胰岛素抵抗、降低血糖改善胰岛素抵抗、降低血糖改善脂肪代谢紊乱，降低血脂改善脂肪代谢紊乱，降低血脂对对NIDDMNIDDM血管并发症的防治作用血管并发症的防治作用改善胰岛改善胰岛 细胞功能细胞功能二、胰岛素增敏药 【作用

19、机制】【作用机制】 罗格列酮与罗格列酮与过氧化物酶增殖物激活受体过氧化物酶增殖物激活受体结合，结合，增强一系列改善胰岛素敏感性的蛋白和基因的表达增强一系列改善胰岛素敏感性的蛋白和基因的表达 1. 1.促进骨骼肌葡萄糖的摄取、糖原合成和葡萄糖氧化促进骨骼肌葡萄糖的摄取、糖原合成和葡萄糖氧化 2. 2.增加脂代谢合成相关基因和酶的表达，调节脂肪细胞增加脂代谢合成相关基因和酶的表达，调节脂肪细胞信号分子的贮存和释放信号分子的贮存和释放 3. 3.增加外周组织的胰岛素的敏感性，改善胰岛增加外周组织的胰岛素的敏感性，改善胰岛细胞功细胞功能能 二、胰岛素增敏药 主要用于胰岛功能尚存的胰岛素抵抗的主要用于胰

20、岛功能尚存的胰岛素抵抗的糖尿病病人和其他降糖药疗效不佳的糖尿病病人和其他降糖药疗效不佳的2 2型糖型糖尿病者。尿病者。【临床应用临床应用】二、胰岛素增敏药 【不良反应】【不良反应】 副作用主要有嗜睡、水肿、血液稀释、肌肉和骨骼痛、副作用主要有嗜睡、水肿、血液稀释、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状头痛、消化道症状(腹泻、恶心、呕吐腹泻、恶心、呕吐) 等。等。该类药物应用过该类药物应用过程中须密切注意肝功能。程中须密切注意肝功能。 胰高血糖素样肽胰高血糖素样肽-1激动剂激动剂 依克那肽依克那肽长效长效GLP-1受体激动剂受体激动剂。通过长效激动。通过长效激动GLP-1受受体，在不引起低血糖和体重增加

21、的基础上治疗体，在不引起低血糖和体重增加的基础上治疗2型糖尿病。型糖尿病。 其适应证：单用二甲双胍、磺酰脲类制剂或其适应证：单用二甲双胍、磺酰脲类制剂或两种药物联合治疗达不到目标血糖水平的糖尿病两种药物联合治疗达不到目标血糖水平的糖尿病患者。患者。二、胰岛素增敏药 脂肪酸代谢干扰剂脂肪酸代谢干扰剂 依托莫司依托莫司通过抑制通过抑制肉碱脂酰转移酶肉碱脂酰转移酶而明显减少而明显减少NIDDM患者的脂患者的脂肪酸氧化，增加葡萄糖的利用、降低血糖，还可降低血脂肪酸氧化，增加葡萄糖的利用、降低血糖，还可降低血脂和对抗酮血症。和对抗酮血症。对对1、2型糖尿病均有效。型糖尿病均有效。二、胰岛素增敏药 阿卡波糖阿卡波糖(acarbose(acarbose） 机制: 在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物的-葡萄糖苷酶